#качество #включения #FDA #проверка #Россия #ФГБУ

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) на днях выпустила проект указаний, призванных помочь производителям создать программы проверочных испытаний для обеспечения отсутствия видимых частиц (включений) в инъекционных продуктах.

Документ разработан в связи с обеспокоенностью FDA тем, что видимые частицы могут представлять угрозу безопасности пациентов. Согласно опыту FDA регулятором получены сообщения о серьезных нежелательных реакциях, связанных с загрязнением видимыми частицами. Такие нежелательные явления включали инфекции, венозные и артериальные эмболии, а также микроэмболии, абсцессы и гранулемы в висцеральных органах. В местах инъекций у пациентов наблюдались флебиты, гранулемы и локализованные инфекции.

Твердые видимые частицы — это подвижные нерастворенные частицы, кроме пузырьков газа, которые непреднамеренно присутствуют в инъекционном продукте.

Хотя твердые частицы могут состоять из различных веществ, таких как металл, стекло, пыль, волокна, резина, полимер/пластик, плесень или деградирующий осадок, все они относятся к одной из трех категорий. 1) собственные твердые частицы обусловлены самим продуктом; 2) внутренние твердые частицы поступают извне продукта, но их источник находится в пределах производственной системы, системы fill-finish или формуляции продукта; 3) внешние твердые частицы берут начала из производственной среды, не ограниченной процессом производства.

За рубежом по причине видимых частиц отмечались многочисленные отзывы лекарственных препаратов с рынка, в том числе ведущими производителями новых и воспроизведенных лекарственных препаратов, таких как Gilead, Mylan, Merck, Teva или Toyoba.

FDA предлагает проводить три вида визуальных проверок: «ручные», полуавтоматические и полностью автоматические проверки каждого флакона инъекционного продукта перед нанесением маркировки на флакон. После такой сплошной проверки требуется дополнительная выборочная проверка при помощи физико-химических методов. Отбор проб для таких выборочных проверок должен быть обоснован статистически и основан на подходах планирования экспериментов [этим подходам будет обучать Владимир Арнаутов в рамках одного из курсов магистратуры].

Важно, что FDA четко излагает требования к содержанию частиц (не должно быть, за исключением единичных случаев частиц, приближающихся к границе видимости) и условиям выпуска серий.

В России требования к видимым частицам нечеткие и гораздо более мягкие. Наличие видимых частиц даже необязательно приводит к отклонению (бракованию) серию (как тут не вспомнить жалобы медицинских работников на механические включения в лекарствах). Во многом это объясняется отсутствием в соответствующих рабочих группах специалистов с должным техническим образованием, с одной стороны, и пониманием медицинских рисков, с другой.

В Мета-Ф начали публиковать рекламу, однако это делается без согласия его владельца. Канал остается некоммерческим и спонсируется из собственных средств

#подкаст #обсуждение #фарма #обучение #лекарства #инженерия #Стэнфорд

На днях вышел новый выпуск на подкасте «Фармат», где я пообщался с его ведущими на тему регуляторики и разработки в фармацевтике.

Выпуск получился очень насыщенным, в т. ч. учитывая мою скорость речи.

Обсудили фармацевтическое образование, регуляторные вопросы, потенциал развития специалистов в фармацевтике. Поговорили о важности инженерных дисциплин и знании математических и технических предметов, включая матанализ, теорию вероятностей, теорию контроля и квантовую механику.

Затронули вопрос доминирования провизоров в отечественной фармацевтике и (не)оправданности этого с учетом зарубежного опыта. Обсудили ICH.

Кратко поговори, почему фармакопея является сборником непреложных для провизоров.

Также затронули вопрос освоения инженерных дисциплин и моего пути в Стэнфорд и учебы там.

Детально обсудили, где нужны фармацевтические компетенции в фармацевтике (а это фармаконадзор, клиническая фармакология в американском понимании и регуляторика).

Наконец, завершили все обсуждением преподавания биохимии в РУДН и запуска магистерской программы в области фармацевтических наук.

Не удалось обсудить много интересных вопросов, но это повод для будущих встреч :)

#учеба #Stanford #математика #диффуры #теорвер #статистика

10 декабря закончилась моя осенняя четверть в Стэнфорде. Несмотря на то что я думал, что четверть будет легче, чем остальные, таковой она отнюдь не была. В этой четверти взял два предмета.

Первый — теория вероятности. Стандартный академический курс: случайные процессы, распределения (в т. ч. бета, гамма, отрицательное биномиальное, гипергеометрическое), процессы Бернулли и Пуассона, объединенные распределения, условная вероятность, производящие функции. Знание матана до уровня функций нескольких переменных (для объединенных распределений). Курс уровня 200 (базовые магистерские курсы или продвинутые курсы бакалавриата). Программирования не было, и его немного даже не хватало, хотя и без того курс был очень насыщенным.

Второй — прикладная математика для химических и биологических наук. Курс уровня 300 (повышенная сложность). Планировал его брать в прошлом году, т. к. легкомысленно думал, что он, вероятно, не такой уж и сложный. Но так получилось, что все-таки в прошлом году взял статистическую механику / молекулярную термодинамику. В весеннюю четверть общался с сокурсницей по поводу CHEMENG 300 и выяснил, что это далеко не a walk in the park, что и оказалось на самом деле, если не сказать больше.

Темы включали: тензорный анализ, функции, генерирующие моменты, дифференциальные уравнения (обыкновенные и в частных производных), в т. ч. задача Штурма-Луивилля, преобразования Фурье и Лапласа, функции Грина, регулярная и сингулярная теории возмущений, комплексный анализ (включая интегрирование по замкнутому контуру, полюсы и теорема вычетов), стохастические процессы (кинетика и броуновское движение).

Многие задачи для домашних заданий так или иначе были взяты из личных работ преподавателя, за исключением, пожалуй, задачи по квантовой механике. Контрольных/экзаменов не было, т. к. и без них было очень тяжело. Вместе с тем был финальный проект, который в моем случае состоял в повторной разработке модели движения хромосомы (частица в вязкоупругой жидкости). Нужно было проанализировать ряд статей преподавателя, найти необходимы выражения и прийти к ним с помощью расчетов.

При решении задачи одно из выражений никак не удавалось получить ни с помощью методов, которые давали на курсе, ни с помощью численного интегрирования. В частности, не удавалось преобразовать функцию по Лапласу, поскольку она не была стандартной. При общении с преподавателем он, как бы невзначай, предложил воспользоваться аналитическим продолжением: «Посмотрите в интернете, как это делается». Конечно, с помощью этого метода получилось решить проблему, но для меня это оказалось очень нетривиально.

Весь курс был пронизан инженерным подходом к решению задач: пытаться делать разное, используя известные математические приемы, но без попытки строго математически доказать при этом с перепроверкой при помощи компьютерного моделирования.

Во время прохождения курса работал с двумя репетиторами-технарями, которые позволяли глубже прочувствовать тему, осознать материал/вопрос. Их прямо сейчас можно трудоустроить в отделы производства и разработок фармы, поскольку они на лету понимают проблемы (ведь в фарме они во многом технические) и предлагают различные адекватные пути их решений.

Завершив данный курс, я закрыл минимум по курсам категории 300 обязательный программы своей магистратуры. Поистенне это были тяжелые изнуряющие курсы, но дающие глубинное понимание закономерностей поведения материи, включая химических/биологических материалов и живых тканей.

#EMA #регуляторика #план #исполнение #а_что_у_нас?

Европейское агентство по лекарствам (EMA) сделало очередной шаг для претворения в жизнь плана по укреплению регуляторной науки, совершенствованию разработки лекарств и предоставлению пациентам доступа к инновационны лекарствам (см. пост от 30 декабря 2018 г.).

В середине декабря EMA опубликовало перечень тем в области регуляторной науки, которые нуждаются в дальнейших исследованиях для устранения пробелов и совершенствования разработки и экспертизы лекарств, чтобы обеспечить доступ пациентов к инновационным лекарствам. EMA определило около ста конкретных тем/топиков в списке потребностей в исследованиях в области регуляторной науки. Эти темы и сама инициатива возникли в результате консультаций с заинтересованными сторонами, которые легли в основу разработки Стратегии развития регуляторной науки до 2025 года. EMA провело интервью с председателями своих научных комитетов и рабочих групп, а также с внешними экспертами и лидерами мнений из основных групп заинтересованных сторон.

И для лекарств для медицинского применения, и для ветеринарных лекарств темы были разделены на четыре категории, а именно:

- интеграции науки и технологий в разработку лекарств

- стимулирование совместного получения доказательств для улучшения научного качества оценок

- совершенствование пациент-центрированного доступа к лекарствам в партнерстве с системами здравоохранения

- ответ на новые угрозы здоровью и доступность / терапевтические вызовы

Конкретные темы включают вопросы валидации суррогатных маркеров, совершенствование методов выявления кандидатов, непрерывное производство, производство передовых терапий (в ЕАЭС — высокотехнологичных лекарств) на нескольких площадках, а также изысканий в области передовых терапий, оптимизацию процедур раннего консультирования многообещающих разработок, совершенствование подходов к нанотехнологиям и другим новым материалам; дальнейшее укрепление и развития принципа 3R в доклинических исследованиях, проработку вопросов сложных клинических исследований, непрямое сравнение лекарств с учетом положений ICH E9(R1) (эстиманды), взаимодействие с органами по оценке технологий здравоохранения (HTA), RWE/RWD и многое другое (см. перечень здесь).

Публикуя этот список, EMA стремится дать стимул исследователям и финансирующим организациям для рассмотрения возможности включения этих тем в свои исследовательские программы и поделиться своими выводами и результатами с регуляторными органами. Участвуя в инициативе «Исследовательские потребности в области регуляторной науки», исследователи и финансирующие организации смогут увидеть, как их выводы находят применение в регуляторной практике, разработке лекарств и общественном здравоохранении в целом.

У нас же мышления такими категориями практически нет; на ОРВ ЕАЭС вывешен документ по внесению изменений в нормативный документ по качеству — регресс

#АСО #ASO #FDA #указания #NofOne #CMC

Администрация по продуктам и лекарствам США (FDA) подготовила два проекта указаний, нацеленных на разработчиков лекарств на основе антисмысловых олигонуклеотидов (РНК-технология, генная терапия) для лечения ультра-редких заболеваний. Такие индивидуализированные продукты также называют N-of-1-терапиями (однопациентскими терапиями), поскольку они предназначены для лечения очень небольшого числа или даже одного пациента. Изучение безопасности и эффективности, равно как и производство/контроль таких продуктов имеют свои особенности. В связи с успешным кейсом АСО-продукта Меласен FDA стала уделять внимание этой области фармацевтики.

Первый проект касается указаний для клинических исследователей. Он охватывает ряд клинических аспектов начиная с этических аспектов участия людей в исследованиях и заканчивая рекомендациями по проведению диагностических и генетических исследований и определению режима дозирования. В документе также изложены предлагаемые процедуры введения лекарств и даны рекомендации по оценке безопасности и клинического ответа на терапию АСО.

Помимо получения информированного согласия участников, спонсоры должны провести генетическое тестирование, которое гарантирует, что вариант или варианты гена, на которые направлено действие АСО, являются причиной патологии пациента, и что этот вариант уникален для данного пациента.

Подбор доз должен основываться на опыте применения аналогичных АСО; стартовая доза должна оказывать фармакологический эффект. Дозы могут рассчитываться на основе известных межвидовых различий; исследователи должны планировать стратегию повышения дозы и внимательно наблюдать за пациентами, осторожно повышая дозу. Необходимо предусмотреть снижение дозы в случае токсичности.

Введение АСО должно проводиться в условиях стационара с особыми мерами предосторожности при интратекальном введении дозы. В документе перечислены рутинные оценки безопасности, при этом особое внимание уделяется АСО с фосфоротиоатным или смешанным фосфоротиоатным остовом, поскольку эти продукты могут вызывать тромбоцитопению. Исследователям также необходимо уделять внимание потенциальным специфичным для АСО рискам, например внемишеневым генетическим эффектам, на основании опыта применения других АСО того же химического класса и на результатах биоинформатического анализа.

Второй документ касается производства и контроля (CMC — chemistry, manufacturing, and controls). Документ ориентирован на практики, необходимые для получения продукта, предназначенного для первого введения людям.

Хотя многие аспекты процесса производства исследуемого лекарственного средства ASO отличаются от традиционных фармацевтических продуктов, FDA все же ожидает, что спонсор предоставит достаточно информации о CMC в заявке на исследуемое новое лекарственное средство (IND) "для обеспечения надлежащей идентификации, качества, чистоты и силы исследуемого лекарственного средства". Проект руководства рекомендует провести встречу с FDA перед подачей заявки на IND, чтобы обсудить планы по CMC для продукта ASO.

Клиническая разработка индивидуализированных АСО обычно не следует 1–2–3-фазному подходу, поэтому FDA предлагает для первого исследования производить продукт в условиях GMP, достаточных для клинический исследований фазы 1, а остальные исследования уже должны проводиться с продуктом, производимым в соответствии с полноценной cGMP (в США требования GMP к КИ фазы 1 мягче, тогда как требования к GMP КИ фаз 2 и 3 не отличаются от GMP после одобрения). Кроме того, в КИ целесообразно изучать серию АСО, которая исследовалась в доклинических исследованиях безопасности, что упростит оценку вопросов качества.

В целом должны быть предоставлены стандартные данные, включая полное химическое описание структуры, в т. ч. данные секвенирования. Подлинность должна быть подтверждена комбинацией по меньшей мере двух методов.

В документе также уделяется внимание оценке стабильности и увеличению срока годности наработанных серий, что немаловажно из-за дороговизны производства серии.

Изданные документы не применимы в случае, если разработка будет проводиться для нужд «более чем нескольких пациентов».

Проект указаний по доклинической разработке был подготовлен ранее.

#FDA #GMP #инспекции #без_предупреждения #Китай #Индия

Официальный представитель Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) объявил, что агентство вскоре возобновит инспектирование без предупреждения производственных площадок в Индии и Китае. Кроме того, в феврале возобновятся приоритетные зарубежные инспекции.

[Следует отметить, что несмотря на политические разногласия, в сфере здравоохранения сотрудничество между США и Китаем/Индией сохраняется; возможность проведения инспекций без предупреждения — это большое достижение в области доверия и желании работать честно]

Элизабет Миллер, представитель регуляторного отдела FDA (Office of Regulatory Affairs, ORA) — отдела, занимающегося инспектированием, представила обновленную информацию об инспекционной деятельности агентства на виртуальной конференции по обеспечению исполнения законодательства (law enforcement), организованной FDLI. Предстоящие инспекции будут проводиться по гибридной схеме, сочетающей камеральные и выездные проверки.

Законопроект о бюджетных ассигнованиях предписывает FDA начать пилотный проект в Индии и распространить его на Китай в целях «коротких инспекций без предупреждения и краткосрочных инспекций». FDA работает над созданием надежного комплекса оценок для оценки затрат, преимуществ и проблем, связанных с проведением таких инспекций.

В отчете Комитета по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей Конгресса США, который сопровождал законопроект об ассигнованиях на 2021 финансовый год, FDA предписывается возобновить пилотный проект по проведению внеплановых краткосрочных инспекций в Индии и создать аналогичный пилотный проект в Китае. «Комитет обеспокоен тем, что программа FDA по инспекции лекарств продолжает отставать от уровня, необходимого для соответствия росту числа иностранных предприятий — производителей лекарств. Комитет признает, что в программе FDA по инспектированию производителей лекарств учтены изменения на мировом рынке и был внедрен риск-ориентированный подход, который определяет приоритетность ограниченных инспекционных ресурсов. Однако Комитет отмечает, что регулярная практика FDA по заблаговременному предупреждению о проведении инспекций иностранных фармацевтических производителей лекарств до начала инспекции вызывает серьезные вопросы о паритете с внутренними инспекциями, которые почти всегда проводятся без предупреждения» [интересно отметить, что в России любые проверки без предупреждения всегда рассматриваются сквозь призму коррупции, хотя давно можно было бы создать прозрачные инструменты того, когда и как подобные проверки должны назначаться и проводиться, поскольку на кону жизнь и здоровье людей].

«Хотя COVID-19 по понятным причинам привел к задержке многих плановых зарубежных инспекций, Комитет обеспокоен тем, что FDA может не уделять физическим инспекциям такое же приоритетное внимание, как другим методам регуляторного контроля», — отмечается в отчете, сопровождающем еще не принятый закон о федеральном бюджете на 2022 финансовый год. Пилотный проект в Индии был первоначально запущен в 2014 году, но в 2015 году был закрыт. [см. также сагу о некачественных индийский генериках: первый пост здесь]

На пилотный проект выделено 3,5 миллиона долларов, а дата начала эксперимента —начало 2022 года.

Правительственные чиновники обеспокоены тем, как пандемия отразится на программе FDA по инспекции за рубежом. В мартовском отчете Главный контрольный офис (General accounting office, GAO) предупредил подкомитет по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей, что агентству необходимо разработать план по устранению надвигающегося отставания в проведении инспекций и решить некоторые из своих давних проблем.

Агентство возобновляет приоритетные инспекции за рубежом
Также в феврале FDA планирует возобновить приоритетные зарубежные инспекции, которые обычно проводятся с предупреджением. Это заявление было сделано в пересмотренном плане агентства по обеспечению устойчивости.

FDA будет проводить больше гибридных проверок
Некоторые затяжные последствия пандемии будут по-прежнему влиять на регуляторные процессы. Поэтому FDA продолжит использовать камеральные проверки до начала инспекции с последующей выездной инспекцией. В будущем число подобных инспекций должно возрасти.

#клиника #локальная #Европа #ЕАЭС #регламент #регистрация

Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в ЕАЭС (Решение № 78) содержат пункт 36, предусматривающий при регистрации предоставление результатов по меньшей мере одного клинического исследования, проведенного полностью или частично в ЕАЭС («требование локального исследования»). Пункт содержит определенные исключения, однако в большинстве своем они (пока — пока не реализована возможность выездных GCP-инспекций) не применимы к основной массе регистрируемых лекарств.

В появлении требования локального исследования есть и мой вклад, который я внес в 2014 г., когда я работал в ФГБУ «НЦЭСМП». Ранее в этом году в Европейском союзе был принят Регламент (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях (который начнет применяться только в феврале 2022 г.). Этот регламент я перевел почти сразу после его опубликования. Он прекрасен по своему масштабу и изложению, упорядочивает многие процессы и дает четкое понимание, как должна регулироваться клиническая разработка лекарств. Регламент, в числе прочих, декларирует, что клинические исследования — благо (см., в частности, п. 8 декларативной части), поэтому-то Евросоюз и затеял масштабную реформу сектора клинических исследований лекарственных препаратов, чтобы стимулировать их проведение на своей территории, в том числе за счет оптимизации разрешительных процедур.

Я полностью разделял (и продолжаю разделять) эту точку зрения: клинические исследования укрепляют систему здравоохранения, привлекают новые разработки, повышают научный уровень страны, создают рабочие места и т. д. В то время такой взгляд разделялся не всеми. Поскольку я участвовал в подготовке Правил регистрации и экспертизы, я начал защищать позицию, что необходимо стимулировать проведение клинических исследований в ЕАЭС. В то же время в 2014 г. ЕАЭС не планировал гармонизацию правил назначения клинических исследований, поэтому стимулирующая модель Евросоюза не могла быть реализована. В итоге я стал поддерживать модель принуждения — создание требования локального исследования.

Какая аргументация в пользу модели принуждения использовалась:
1) проведение клинических исследований в ЕАЭС — это инвестиции в здравоохранение ЕАЭС и др. положительные стороны, описанные выше

2) требование локальности так или иначе есть в Японии, Корее, Китае, Индии

3) для разработчиков оригинальных продуктов Россия привлекательна в качестве места для проведения клинических исследований по различным соображениям, поэтому для большинства неорфанных лекарственных препаратов это требование будет учитываться автоматически

4) в случае орфанных лекарств действует исключение

5) засчитывается международное многоцентровое исследование с участием хотя бы одного клинического центра из ЕАЭС. Вместе с тем в случае большинства исследований биоэквивалентности это не допустимо, поэтому требуется повторение исследования (в данном конкретном случае это элемент защиты внутреннего рынка)

6) требование является проспективным (не является ретроспективным)

7) не оговаривается, какое именно это исследование (фаза, цель [ФК, ФД, подбор доз и т. д.], размер выборки [в т. ч. число субъектов в ЕАЭС в рамках международных многоцентровых исследований, включая число субъектов, полностью завершивших исследование], успешность исследования в подгруппе субъектов из ЕАЭС и др.)

8) требование локального исследования стало более мягким, чем действовавшее на тот момент в России

Тогда мне казалось, что требование локального исследования — это правильный шаг. Особенно хотелось верить, что требование локальности внесет свой вклад в улучшение качества разработки и производства воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков) в ЕАЭС.

Вместе с тем принуждение не всегда является оптимальным способом, и, конечно, стимулирующие меры были бы гораздо более мягким и при этом, возможно, действенным способом увеличения числа клинических исследований в ЕАЭС/России. В итоге неминуемо возникли проблемы

Продолжение следует

#клиника #локальная #Европа #ЕАЭС #регламент #регистрация

Проблемы возникли, в первую очередь, потому, что требование локального исследования стало использоваться исключительно в ограничительных целях для создания барьера для выхода на рынок ЕАЭС. При этом ничего не было сделано, чтобы такая мера способствовала развитию локального рынка клинических исследований.

В частности, несмотря на высокий спрос на клинические исследования в России, из-за необоснованного локального регулирования в стране сложно открывать новые клинические центры, хотя за рубежом (по опыту ЕС и США) жесткому регулированию подвергаются только клинические центры, проводящие исследования фазы 1 (безопасность/переносимость, dose-ranging и т. д.). Кроме того, локальная экспертиза заявлений на клинические исследования также непредсказуема и часто носит ограничивающий характер, даже если исследование уже одобрено и проводится за рубежом. Особенно (необоснованно) сложно получить разрешение на проведение клинических исследований на детях. Такая мера кажется на первой взгляд защитительной по отношению к детям, однако в итоге лишь осложняет получение этой уязвимой группой подходящих им лекарств.

Когда я осознал, что требование локального исследования является исключительно заградительным, оно потеряло мою поддержку, и я стал выступать против него.

Со временем негативные стороны локальности проявились во всей красе:

1. Требование локального клинического исследования должно было балансироваться возможностью выездных GCP-инспекций, однако такая возможность не создана до сих пор, т. е. существует лишь видимость сбалансированности.

2. Мера является грубой и является барьером даже тогда, когда система здравоохранения не может получить лекарства, в которых она остро нуждается, т. е. отсутствует возможность усмотрения, как обычно происходит за рубежом в подобных случаях.

3. Дублирование исследований приводит к необоснованным расходам, что, конечно, не может не сказываться на ценах на лекарства. Кроме того, дублирование является неэтичным как по отношению к участникам клинического исследования вследствие ненужного риска излишних вмешательств, так и по отношению к обычным пациентам, которые вынуждены ждать лекарства, которое они могли бы получить раньше. Вместе с тем дублирование необходимо отличать от воспроизведения, поскольку проведение клинических исследований новых лекарств в модифицированных условиях позволяет подтвердить устойчивость эффективности. Репликация исследований приветствуется как в США, так и Евросоюзе. Вместе с тем, если исходить из этих соображений, то локальные исследования можно было бы смело назначать в качестве пострегистрационного условия.

4. При аргументации обоснованности требования локального исследования российские уполномоченные органы нередко ссылаются на то, что Евросоюз и США не признают наши исследования. Вместе с тем за рубежом результаты исследований не признают в принципе, результаты исследований принимаются, если они проведены в соответствии с GCP, соответствуют научным стандартам и — с недавних пор — зарегистрированы в признаваемых ВОЗ реестрах клинических исследований. Кроме того, следует отметить, что эксперты все же признают результаты зарубежных клинических исследований, поскольку:

- требование локального исследования предусматривает проведение только одного исследования в ЕАЭС (в том числе частично), что, конечно, недостаточно, чтобы не полагаться на зарубежные исследования. Т. е. неявное признание есть и всегда было

- требование не оговаривает вид исследования, его результаты и т. п., т. е. по меньшей мере теоретически можно ограничиться небольшим исследованием на 5–6 субъектах (например, у лиц с печеночной недостаточностью исследования с такой выборкой являются стандартными) или даже исследованием с полным выбытием субъектов в клиническом центре, расположенном в ЕАЭС, т. к. юридически исследование все равно будет считаться проведенным в ЕАЭС

- экспертные организации не располагают кадровым потенциалом (ни по численности, ни по квалификации — с точки зрения исследований клинической фармакологии, моделирования подбора дозы, биостатистической экспертизы, практикующих клинических экспертов) для полноценной оценки всего объема клинических исследований, результаты которых включаются в регистрационное досье новых (оригинальных) лекарств.

5. Хотя требование не применяется к орфанным лекарствам, сама концепция орфанности проработана не до конца. И в частности, на сегодняшний день орфанность характеризуется не только как заболевание в целом, но с точки зрения его тяжести, резистентности к терапиям предыдущих линий и, что стало актуально с широким распространением генетического тестирования, с точки зрения генетического профиля заболевания/нарушения. При таком подходе большее число лекарств должно было бы подпадать под исключение.

Наконец, отсутствует официальная статистика / аналитика по поводу того, как повлияло требование локальности на доступность лекарств на рынке, а также на развитие сектора клинических исследований в России/ЕАЭС.

Таким образом, в текущих условиях сложно защищать сугубо заградительный барьер, применяемый неосмотрительно и на безальтернативной основе, от которого, в первую очередь, страдают жители ЕАЭС. Модернизация пункта 36 Правил регистрации и экспертизы (с учетом положений руководства ICH E5 «Этнические факторы, влияющие на приемлемость зарубежных клинических данных») вкупе с программой развития сектора клинических исследований могла бы существенно улучшить положение вещей как с доступностью новых лекарств, так и развитием сектора клинических исследований

#ATMP #ВТЛП #ЛППТ #EMA #гайд #качество #активность #PharmAdvisor

Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по качеству EMA в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываемы в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по качеству Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.

Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами, является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.

ЛППТ относятся к категории биологических лекарственных препаратов, что по определению делает их фармацевтическую разработку и производство (т. е. вопросы качества) комплексными; производство сложнее поддается стандартизации, а образуемый продукт является нестабильным и легко может утрачивать свои терапевтические свойства.

Гайд по качеству ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области производства и обеспечения качества данной группы лекарственных препаратов.

По гайду можно понять, что двумя ключевыми аспектами качества ЛППТ являются: (1) разработка анализа на активность (potency assay) и (2) сопоставимость разрабатываемого продукта между исследованиями (как доклиническими, так и ранними и поздними клиническими).

Анализ на [биологическую] активность призван служить объективной лабораторно определяемой мерой эффективности и выступать в качестве косвенного показателя подлинности и содержания действующего вещества. Разработка и валидация данного анализа происходят на протяжении всей доклинической и клинической разработки и не являются тривиальной задачей (Администрация по продуктам питания и лекарствам даже составила отдельные методические указания по этому вопросу). Гайд позволяет упорядочивает действия разработчика и отсылает его к конкретным документам.

Вторым важным аспектом является сопоставимость свойств материала (и тем самым параметров производства), изучаемого в разных (до)клинических исследованиях. Если свойства материала между исследованиями не сопоставимы, то формально разработка не может быть двигаться дальше, поскольку, по сути, мы имеем дело с разными материалами. Т. е. на модифицированный из-за изменения параметров производства материал невозможно экстраполировать свойства немодифицированного материала, изученного в предыдущих исследованиях и полученного при помощи неизмененного процесса производства (это применимо к любым другим биопрепаратам, включая вакцины). Здесь EMA традиционно отсылает к ICH Q5E.

Документ является первым из трех в своей серии.

#ATMP #ВТЛП #ЛППТ #EMA #гайд #доклиника #PharmAdvisor

Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по доклинической разработке EMA в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по доклинической Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.

Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами, является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.

С точки зрения доклинической и клинической разработки ЛППТ имеют меньше отличий от лекарственных препаратов других групп, и в целом следуют той же общей логике изучения и оценки их свойств. Вместе с тем из-за сложности строения, особенности действия и высокой видоспецифичности возникают соответствующие затруднения при проведении in vivo исследований как на животных, так и на людях.

Гайд по доклинической разработке ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области доклинической разработки данной группы лекарственных препаратов с упором на генотерапевтические лекарственные препараты (в том числе лекарственные препараты на основе генетически модифицированных клеток), поскольку они могут представлять больший риск для безопасности человека за счет разнообразных рисков, сопровождающих вмешательство в процессы репликации, репарации, транскрипции и трансляции.

Ключевые аспекты доклинической разработки ЛППТ в целом не отличаются от таковых других лекарственных препаратов и включают: (1) выявление потенциальных рисков применения ЛППТ, (2) определение целевой популяции пациентов, (3) определение профиля токсичности и безопасности, (4) выяснение механизма действия и эффективности, (5) определение фармакокинетических характеристик (в случае ЛППТ правильнее говорить о характеристиках биораспределения, приживления и персистенции, а также о фармакокинетике продуктов транскрипции/трансляции, если применимо).

К наиболее значимым рискам относятся генетическая модификация зародышевой линии, канцерогенез (ГТЛП) или туморогенез (СКЛП), цитокиновый шторм, сепсис, тяжелые анафилактические реакции, незапланированно долгая экспрессия или пролиферация, а также выделение генетически модифицированного вектора в окружающую среду (viral shedding).

Кроме того, блок-схема, так же как и две другие, содержит (1) контрольный список, помогающий разработчику сориентироваться в действиях, которые должны быть сделаны во время соответствующего этапа, и (2) информацию о существующих в рамках EMA программах поддержки разработчиков инновационных терапий.

Документ является вторым из трех в своей серии.

#ATMP #ВТЛП #ЛППТ #EMA #гайд #клиника #PharmAdvisor

Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по клинической разработке EMA в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по клинической Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.

Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами (ВТЛП), является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.

С точки зрения клинической разработки подход к изучению ЛППТ в клинических исследованиях не сильно отличается лекарственных препаратов других групп, следуя логике оценки и подтверждения безопасности и эффективности при определенном заболевании (т. е. с точки зрения влияния на здоровье человека). В то же время природа этих материалов, а также уровень вмешательства в биохимические процессы добавляют определенные риски, которые в ряде случаев могут иметь тяжелые необратимые последствия.

Гайд по клинической разработке ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области клинической разработки данной группы лекарственных препаратов с упором на генотерапевтические лекарственные препараты (в том числе лекарственные препараты на основе генетически модифицированных клеток), поскольку они могут представлять больший риск для безопасности человека за счет разнообразных рисков, сопровождающих вмешательство в процессы репликации, репарации, транскрипции и трансляции.

Ключевые аспекты доклинической разработки ЛППТ в целом не отличаются от таковых других лекарственных препаратов и включают: (1) вопросы биокинетики/распределения, (2) характеристику фармакологических эффектов и механизма действия, (3) влияние на заболевание, (4) выяснение источников вариабельности терапевтического ответа в целевой популяции, (5) определение терапевтического окна, (6) выявление внемишеневых (off-target) эффектов.

К наиболее значимым рискам относятся генетическая модификация зародышевой линии, канцерогенез (ГТЛП) или туморогенез (СКЛП), цитокиновый шторм, сепсис, тяжелые анафилактические реакции, незапланированно долгая экспрессия или пролиферация, а также выделение генетически модифицированного вектора в окружающую среду (viral shedding).

Кроме того, блок-схема, так же как и две другие, содержит (1) контрольный список, помогающий разработчику сориентироваться в действиях, которые должны быть сделаны во время соответствующего этапа, и (2) информацию о существующих в рамках EMA программах поддержки разработчиков инновационных терапий.

Документ является третьим из трех в своей серии.

#токсикология #токсичность #безопасность #доклиника #FDA #экспертиза

В конце декабря 2021 г. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) утвердила в окончательной редакции указания для отрасли, озаглавленные «Экспертная оценка данных патологии в доклинических токсикологических исследований: вопросы и ответы» (Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies: Questions and Answers). [Я не знаю случаев, чтобы подобная экспертная оценка проводилась в отношении доклинических токсикологических исследований, проводимых в России.]

Доклинические токсикологические исследования проводятся для оценки потенциальной токсичности и неблагоприятного воздействия соединения на модельную систему с целью оценки возможных нежелательных реакций, которые могут возникнуть у людей. Эти исследования почти всегда включают гистопатологическую оценку образцов тканей патологом. Экспертная оценка данных патологии — это формально документированная последующая гистопатологическая оценка образцов ткани, выполняемая вторым патологом (патологом-экспертом). Экспертная оценка данных не требуется и даже не упоминается в правилах GLP, но она может быть полезна, когда обнаружены необычные или неожиданные результаты или когда патолог-эксперт обладает особым опытом работы с определенным классом соединений.

Экспертная оценка данных патологии может быть запрошена испытательным центром, спонсором или другой организацией по различным причинам в соответствии с установленными процедурами и может помочь обеспечить качество и правильность гистопатологических диагнозов и интерпретаций. Это формальный, документированный процесс, который проводится в соответствии с протоколом исследования или поправкой к протоколу (для исследований GLP), а также стандартными операционными процедурами испытательного центра. Рабочие обсуждения, обмен мнениями и наставничество между патологами не являются экспертной оценкой в области патологии.

Таким образом, экспертная оценка данных патологии является своего рода аудитом научных данных, а не соблюдения процедур и других регуляторных требований. В связи с этим она должна планироваться, проводиться, документироваться и представляться в соответствии с установленными процедурами, которые документированы и доступны эксперту-патологу до начала экспертной оценки.

Экспертная оценка данных патологии может проводиться до или после завершения подготовки отчета патолога. Если проводиться до завершения подготовки отчета патолога, — это параллельная экспертная оценка; если после — это ретроспективная экспертная оценка. Сроки проведения оценки определяются многими факторами. Некоторые КИО включают в план исследования параллельную экспертную оценку данных патологии. Это может быть особенно полезно при выявлении диагностического дрейфа, который возникает, когда патолог исследования со временем начинает интерпретировать серьезность находки как являющуюся более или менее серьезной по сравнению с предыдущими слайдами с теми же характеристиками. Ретроспективная экспертная оценка патологии также может быть стандартным бизнес-процессом, но чаще она проводится в индивидуальном порядке.

В случае возникновения разногласий между основным патологом и патологом-рецензентом разногласия должны сниматься сначала в рамках обсуждения или, если они не снимаются таким образом, в соответствии с тем, как заблаговременно определено в стандартных операционных процедурах. При этом должна сохраняться полная прозрачность в отношении происходящего.

Документ FDA распространяется на лекарства для медицинского и ветеринарного применения, медицинские изделия, биопрепараты, продукты питания и табачные изделия.

Отсутствие подобной оценки у нас говорит о том, что получаемые в России доклинические данные о безопасности могут быть не выверены, неправильны или необъективны, причем это касается не только лекарств, но и любых других материалов, которые оцениваются на предмет их безопасности для здоровья человека.

#качество #АФИ #лекарство #примеси #чистота #EDQM #OMCL #отпечатки_пальцев

Качество активных фармацевтических ингредиентов (лекарственных веществ, АФИ), в особенности случаи фальсификации или использование некачественных АФИ в производстве воспроизведенных лекарственных препаратов, является одной из проблем современной фармацевтики. Несмотря на относительную простоту синтеза многих низкомолекулярных соединений, недостаточная чистота (т. е. избыточное содержание примесей и в особенности генотоксичных примесей) до сих пор представляет проблему.

В особенности эти проблемы возникают в случае т. н. альтернативных процессов, т. е. в ситуациях, когда одно и то же лекарственное вещество производится разными предприятиями с помощью самостоятельно разработанных процессов. Каждый новый процесс, отличный от процесса производства, созданного разработчиком оригинального лекарственного препарата, будет иметь свой характерный профиль примесей, что может быть установлено с помощью большого комплекса соответствующих аналитических инструментов (мультианалитика и хемометрика), называемого анализом отпечатков пальцев (fingerprinting).

В Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis и Talanta опубликованы статьи, написанные исследователями, работающими в Официальных лабораториях по контролю лекарств (OMCL, структура Европейского директората по качеству лекарств и здравоохранения (EDQM) — сеть государственных лабораторий Евросоюза, занимающихся контролем качества лекарств на пострегистрационном этапе). В работе изучены образцы омепразола (11 производителей) и силденафила (14 производителей); анализ проводился в 7 лабораториях. Использовались следующая матрица ортогональных методов:

- высокоэффективная жидкостная хроматография с УФ-детектированием (ВЭЖХ-УФ) — родственные примеси и анализ (assay)

- газовая хроматография с масс-спектрометрией (ГХ-МС) — остаточные растворители

- протонная ЯМР (ядерный магнитный резонанс)-спектроскопия — оценка энергетических уровней ядер

- спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК), ИК-спектроскопия с преобразованием Фурье, Рамановская спектроскопия — молекулярные вибрации

- порошковая рентгеновская дифракция — оценка полиморфизма

Хемометрика выполнения в Matlab’е с использованием методов анализа главных компонент (Principal Component Analysis) и иерархической категоризации (Hierarchical Clustering Analysis).

Исследование позволило четко отличить (по принципу снятия отпечатков пальцев) всех производителей друг от друга. Это открывает возможности как для более строго контроля качества АФИ, а также вскрытия случаев фальсификации лекарственных препаратов, в том числе ситуаций, когда производители воспроизведенных лекарственных препаратов без предупреждения и разрешения регулятора используют в своих продуктах менее качественные исходные ингредиенты.

Было бы интересно посмотреть, что происходит на нашем рынке.

#КИ #Евросоюз #ускорение #укрепление #регламент #пациенты

Европейская комиссия (ЕК), Главы лекарственных агентств (Heads of Medicines Agencies, HMA — организация, объединяющая и координирующая работу национальных лекарственных регуляторов в ЕС) и Европейское агентство по лекарствам (EMA), т. е. бо́льшая часть Европейской сети регулирования лекарств (EMRN), запустили инициативу по трансформации того, как клинические исследования инициируются, планируются и проводятся. Инициатива названа Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU) — Ускорение клинических исследований в ЕС.

Запуск инициативы приурочен к переходу на работу по новым правилам — в соответствии с Регламентом (EU) № 536/2014.

Инициатива преследует следующие цели:

1. Оптимизировать среду Евросоюза для проведения клинических исследований в Европе, сохраняя при этом высокий уровень защиты участников, достоверность данных и прозрачность, за счет:

a. Укрепления лидерства и координации в области выдачи разрешений на клинические исследования и их проведения

b. Оптимизации этического надзора и дальнейшей интеграции комитетов по этике в жизненный цикл клинических исследований и регулирования лекарств

c. Поддержки проведения крупномасштабных многонациональных клинических исследований с более широким географическим охватом

d. Снижения административного бремени и повышение эффективности

2. Укрепить КИ, которые обеспечивают доказательную базу для принятия решений в отношении неудовлетворенных медицинских потребностей, редких заболеваний, а также вакцин и терапевтических средств для кризисов общественного здравоохранения и пандемий, обеспечивая поддержку органов HTA (оценка технологий здравоохранения), а также академических и малых и средних предприятий-спонсоров

3. Усилить влияние европейских клинических исследований посредством превосходного и скоординированного научного консультирования в качестве дополнения к разрешению на проведение испытаний, а также для поддержки разрешения на продажу и доступа на протяжении всего жизненного цикла лекарств

4. Привлекать все заинтересованные стороны для активного обеспечения инклюзивной разработки и предоставления лекарств, ориентированных на пациента, во всех популяциях

5. Обеспечить четкую и единую позицию Европы по клиническим исследованиям в стратегических вопросах на международном уровне

6. Наращивать потенциал во всех аспектах разработки лекарств и регуляторной науки, в частности посредством сотрудничества в области исследований и обучения с академическими кругами

Инициатива подразумевает следующие приоритетные шаги на 2022–2023 гг.:

1. Составить карту существующих инициатив и разработать стратегию рационализации управления (согласование различных экспертных групп и рабочих групп в EMRN и инфраструктуре этической экспертизы)

2. Успешно и своевременно внедрить Регламент (EU) № 536/2014 и его исполнительных актов

- разработать KPI и показателей для отслеживания эффективности среды клинических исследований в ЕС

- включить продвижение более крупных, многонациональных исследований, в частности, в академической среде

3. Создать платформу с участием многих заинтересованных сторон, включая пациентов, после выявления всех заинтересованных сторон

4. Реализовать модернизацию GCP на основе разработки указаний в ICH

5. Проанализировать данные клинических исследований с использованием академических, некоммерческих, европейских и международных инициатив, улучшение влияния формирования политики и финансирования на результаты исследований для поддержки принятия решений на основе фактических данных

6. Спланировать и запустить целевую коммуникационную кампанию для привлечения всех участников (включая экспертов по защите данных, научные круги, малые и средние предприятия, финансистов, органы HTA, медицинских работников)

7. Усилить координацию между научными рекомендациями по планированию и одобрению КИ и связать их с областью деятельности рабочей группы по методологии

8. Разработать и опубликовать ключевые методические рекомендации, например по КИ с интеграцией ИИ/МО, комплексным исследованиям, децентрализованным КИ и взаимодействию с регламентами по медицинским изделиям ЕС (IVDR/CTR)

9. Успешно наладить мониторинг безопасности КИ, подключить его к совместным действиям EU4Health и начать его интеграцию в систему пред- и пострегистрационного мониторинга безопасности

10. Разработать учебную программу по клиническим исследованиям, включающую модули по разработке лекарств и регуляторной науке, с установлением связей с университетами и малыми и средними предприятиями (в качестве образовательной «экосистемы»)

Полный документ представлен здесь