#COVID19 #плазма #США #FDA #EUA #противоречия #политика
23 августа Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) выдала разрешение на экстренное применение экстренных случаях (Emergency Use Authorization, EUA) плазмы выздоровевших от COVID-19 людей для лечения коронавирусной болезни. Реагируя на это, эксперты и законодатели от демократической партии выразили опасения относительно манеры объявления о выдаче разрешения (комиссионер FDA Стивен Хан сообщил эту новость вместе с президентом Дональдом Трампом) и отметили возникшее чувство политического давления на агентство.
Плазма выздоровевших как будто отвечает статутным стандартам для выдачи EUA, которые лишь предусматривают, что продукт «может быть эффективен» и что его потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. Однако сделанное агентством объявление вызвало вопросы, поскольку оно было приурочено к Республиканской национальной конвенции (на которой Дональд Трамп будет утвержден в качестве кандидата в президенты от Республиканской партии) и неделей ранее появилось сообщение от газеты New York Times, в котором говорилось, что в отношении EUA была введена клиническая приостановка (clinical hold) после того, как высшие чиновники Национальных институтов здоровья выразили опасения относительно убедительности доказательств для обоснования терапии.
«Выбранное время для объявления — сразу после того, как Президент в своем твите раскритиковал FDA, обвиняя агентство в том, что оно является частью государства внутри государства (deep state) и откладывает одобрение терапий для лечения COVID19, — вызывает серьезную озабоченность, что администрация президента оказывает политическое давление на агентство», говорит Джозеф Росс, преподаватель медицины в Йельском университете. «Подобное политическое вмешательство снижает доверие общества к агентству в том, что его политики и решения продиктованы наукой и данными и принимаются в лучших интересах пациентов и общества».
Аналогичные опасения выразили члены Палаты представителей Конгресса США, указав, что «Любое политическое вмешательство в одобрение вакцины или лекарства угрожает подорвать доверие к агентству, а также доверие общества к вакцинам и лекарствам, одобряемым FDA».
Наибольшие противоречия возникли вокруг того, как Стивен Хан представил результаты, полученные при применении плазмы выздоровевших в рамках протокола на расширенный доступ (особая разновидность применения, когда к исследуемому в клиническом исследовании лекарству получают доступ люди, не включенные в клиническое исследование), который предоставлялся в клинике Мейо. Эти данные частично использовались для обоснования выдачи EUA.
«У оптимальных пациентов …, которых лечили плазмой выздоровевших в наивысших титрах, отмечалось 35%-ное улучшение в выживаемости, что представляет собой значимую клиническую пользу», сказал Стивен Хан во время пресс-конференции, добавив, что «Это четко отвечает критериям, которые мы установили в отношении разрешения на применение в экстренных случаях».
Стивен Хан продолжил: «35%-ное улучшение выживаемости приводит к достаточно значительной клинической пользе. Она означает, что если и последующие данные будут находиться в том же диапазоне, то из 100 человек, заболевших COVID-19, 35 могли бы быть спасены за счет введения плазмы выздоровевших».
Эксперты сразу же отметили, что цифра «35 %», упомянутая Ханом, относится к относительному, а не абсолютному снижению риска — риску между пациентами, которые получали плазму с высоким и низким титром.
В своем Твиттере бывший комиссионер FDA Скот Готлиб написал, что плазма выздоровевших «вероятно, лишь немного помогает» пациентам с COVID-19, однако тем не менее отвечает статутному стандарту на выдачу EUA. «Данные, которыми располагает FDA, обосновывают EUA, т. к. стандарт гласит: «может быть эффективен», однако требуются более качественные исследования для подтверждения предварительных данных».
23 августа Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) выдала разрешение на экстренное применение экстренных случаях (Emergency Use Authorization, EUA) плазмы выздоровевших от COVID-19 людей для лечения коронавирусной болезни. Реагируя на это, эксперты и законодатели от демократической партии выразили опасения относительно манеры объявления о выдаче разрешения (комиссионер FDA Стивен Хан сообщил эту новость вместе с президентом Дональдом Трампом) и отметили возникшее чувство политического давления на агентство.
Плазма выздоровевших как будто отвечает статутным стандартам для выдачи EUA, которые лишь предусматривают, что продукт «может быть эффективен» и что его потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. Однако сделанное агентством объявление вызвало вопросы, поскольку оно было приурочено к Республиканской национальной конвенции (на которой Дональд Трамп будет утвержден в качестве кандидата в президенты от Республиканской партии) и неделей ранее появилось сообщение от газеты New York Times, в котором говорилось, что в отношении EUA была введена клиническая приостановка (clinical hold) после того, как высшие чиновники Национальных институтов здоровья выразили опасения относительно убедительности доказательств для обоснования терапии.
«Выбранное время для объявления — сразу после того, как Президент в своем твите раскритиковал FDA, обвиняя агентство в том, что оно является частью государства внутри государства (deep state) и откладывает одобрение терапий для лечения COVID19, — вызывает серьезную озабоченность, что администрация президента оказывает политическое давление на агентство», говорит Джозеф Росс, преподаватель медицины в Йельском университете. «Подобное политическое вмешательство снижает доверие общества к агентству в том, что его политики и решения продиктованы наукой и данными и принимаются в лучших интересах пациентов и общества».
Аналогичные опасения выразили члены Палаты представителей Конгресса США, указав, что «Любое политическое вмешательство в одобрение вакцины или лекарства угрожает подорвать доверие к агентству, а также доверие общества к вакцинам и лекарствам, одобряемым FDA».
Наибольшие противоречия возникли вокруг того, как Стивен Хан представил результаты, полученные при применении плазмы выздоровевших в рамках протокола на расширенный доступ (особая разновидность применения, когда к исследуемому в клиническом исследовании лекарству получают доступ люди, не включенные в клиническое исследование), который предоставлялся в клинике Мейо. Эти данные частично использовались для обоснования выдачи EUA.
«У оптимальных пациентов …, которых лечили плазмой выздоровевших в наивысших титрах, отмечалось 35%-ное улучшение в выживаемости, что представляет собой значимую клиническую пользу», сказал Стивен Хан во время пресс-конференции, добавив, что «Это четко отвечает критериям, которые мы установили в отношении разрешения на применение в экстренных случаях».
Стивен Хан продолжил: «35%-ное улучшение выживаемости приводит к достаточно значительной клинической пользе. Она означает, что если и последующие данные будут находиться в том же диапазоне, то из 100 человек, заболевших COVID-19, 35 могли бы быть спасены за счет введения плазмы выздоровевших».
Эксперты сразу же отметили, что цифра «35 %», упомянутая Ханом, относится к относительному, а не абсолютному снижению риска — риску между пациентами, которые получали плазму с высоким и низким титром.
В своем Твиттере бывший комиссионер FDA Скот Готлиб написал, что плазма выздоровевших «вероятно, лишь немного помогает» пациентам с COVID-19, однако тем не менее отвечает статутному стандарту на выдачу EUA. «Данные, которыми располагает FDA, обосновывают EUA, т. к. стандарт гласит: «может быть эффективен», однако требуются более качественные исследования для подтверждения предварительных данных».
www.raps.org
Lawmakers, experts raise questions after convalescent plasma EUA
After US Food and Drug Administration (FDA) Commissioner Stephen Hahn announced the issuance of an emergency use authorization (EUA) for convalescent plasma to treat coronavirus disease (COVID-19) alongside President Donald Trump on Sunday, experts and democratic…
#PharmAdvisor #клиника #биостатистика #НМЭ #FDA #указания
Указания по клиническим исследованиям не меньшей эффективности Администрации по продуктам питания и лекарствам США в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ перевод указаний Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA), озаглавленных как «Клинические исследования не меньшей эффективности для установления эффективности». Указания содержит нынешнее видение агентством вопросов планирования, проведения, анализа и интерпретации исследований не меньшей эффективности (НМЭ).
Сегодня многие клинические исследования, направленные на доказательство клинической эффективности лекарства / режима вмешательства, проводятся с использованием активного контроля, чтобы не оставлять нуждающихся пациентов без лечение. При этом во многих случаях подобные исследования с активным контролем проводятся так, чтобы показать, что испытуемое лекарство не хуже активного контроля.
Подобные исследования гораздо сложнее с биостатистической точки зрения, поскольку требуют использования ряда предположений о ретроспективной эффективности активного контроля, которые могут не выдерживаться в проводимом исследовании. В связи с этим требуются специальные статистические подходы, а также строго соблюдение правил GCP и качественное операционное исполнение исследования.
По этой причине ведущие регуляторы, включая FDA, выработали методические подходы, чтобы помочь спонсорам проводить такие исследования. Чащего всего в подобных исследованиях подтверждают не меньшую эффективность, хотя возможны варианты, когда подтверждается не меньшая безопасность (особенно в онкологической практике).
Русскоязычное название документа «Клинические исследования не меньшей эффективности для установления эффективности» выглядит как плеоназм по той причине, что хороший перевод англоязычного термина ‘non-inferiority’ отсутствует, а в русскоязычной практике более-менее устоялось выражение «не меньшая эффективность», поскольку доказательство эффективности при помощи исследований не меньшей эффективности является наиболее частым вариантом исследований.
Документ очень большой. Мы с Маргаритой Драницыной переводили его по меньшей мере 4 раза (2 раза на этапе проекта и 2 раза в окончательной редакции), прежде чем посчитать его приемлемым для опубликования. Кроме того, на завершающих этапах Владимир Арнаутов и Анастасия Шитова помогли набело вычитать и устранить неточности, а также лучше подобрать слова для наиболее полной передачи смысла.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть клинико-регуляторный и биостатистический английский и сверить правильность перевода.
Указания по клиническим исследованиям не меньшей эффективности Администрации по продуктам питания и лекарствам США в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ перевод указаний Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA), озаглавленных как «Клинические исследования не меньшей эффективности для установления эффективности». Указания содержит нынешнее видение агентством вопросов планирования, проведения, анализа и интерпретации исследований не меньшей эффективности (НМЭ).
Сегодня многие клинические исследования, направленные на доказательство клинической эффективности лекарства / режима вмешательства, проводятся с использованием активного контроля, чтобы не оставлять нуждающихся пациентов без лечение. При этом во многих случаях подобные исследования с активным контролем проводятся так, чтобы показать, что испытуемое лекарство не хуже активного контроля.
Подобные исследования гораздо сложнее с биостатистической точки зрения, поскольку требуют использования ряда предположений о ретроспективной эффективности активного контроля, которые могут не выдерживаться в проводимом исследовании. В связи с этим требуются специальные статистические подходы, а также строго соблюдение правил GCP и качественное операционное исполнение исследования.
По этой причине ведущие регуляторы, включая FDA, выработали методические подходы, чтобы помочь спонсорам проводить такие исследования. Чащего всего в подобных исследованиях подтверждают не меньшую эффективность, хотя возможны варианты, когда подтверждается не меньшая безопасность (особенно в онкологической практике).
Русскоязычное название документа «Клинические исследования не меньшей эффективности для установления эффективности» выглядит как плеоназм по той причине, что хороший перевод англоязычного термина ‘non-inferiority’ отсутствует, а в русскоязычной практике более-менее устоялось выражение «не меньшая эффективность», поскольку доказательство эффективности при помощи исследований не меньшей эффективности является наиболее частым вариантом исследований.
Документ очень большой. Мы с Маргаритой Драницыной переводили его по меньшей мере 4 раза (2 раза на этапе проекта и 2 раза в окончательной редакции), прежде чем посчитать его приемлемым для опубликования. Кроме того, на завершающих этапах Владимир Арнаутов и Анастасия Шитова помогли набело вычитать и устранить неточности, а также лучше подобрать слова для наиболее полной передачи смысла.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть клинико-регуляторный и биостатистический английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Клинические исследования не меньшей эффективности для установления эффективности
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#FDA #КИ #дизайн #комплексный #протокол
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила в окончательной редакции указания для отрасли, озаглавленные как «Взаимодействие с FDA по вопросу комплексных инновационных дизайнов исследований лекарств и биопрепаратов».
Этот документ подготовлен во исполнение Закона о методах лечения 21-го века (21st Century Cures Act), принятого еще при Администрации Обамы в конце 2016 г. и внесшего изменения Федеральный закон о продуктах питания, лекарствах и косметике (Federal Food, Drug & Cosmetic Act). По поводу этого закона см. также здесь.
В документе обсуждается использование новых дизайнов клинических исследований в разработке и регуляторной экспертизе лекарств (т. е. низкомолекулярных соединений и их производных) и биопрепаратов. Такие дизайны допускают использование методов байесовской статистики для биостатистической оценки исходов, симуляций для определения операционных характеристик клинических исследований. Примерами комплексных инновационных дизайнов являются:
- использование мастер-протоколов, предусматривающих получение ответов на несколько вопросов (сопервичные конечные точки). Одним из вариантов является оценка одновременно несколько разных новых средств для лечения боли при нескольких разных хронических разновидностях боли;
- включение данных ранних исследований (т. е. II фазы) в базу данных исследований III фазы для поддержки анализов эффективности;
- рандомизированные исследования с несколькими последовательными назначениями (Sequential Multiple Assignment Randomized Trials (SMART)), предусматривающих модификацию испытуемого соединения/режима.
Документ является в большей мере административным и устанавливает процедуры взаимодействия с агентством. Он дополняет указания для отрасли по адаптивным дизайнам, в которых гораздо глубже рассматриваются именно методологические аспекты адаптации клинических исследований
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила в окончательной редакции указания для отрасли, озаглавленные как «Взаимодействие с FDA по вопросу комплексных инновационных дизайнов исследований лекарств и биопрепаратов».
Этот документ подготовлен во исполнение Закона о методах лечения 21-го века (21st Century Cures Act), принятого еще при Администрации Обамы в конце 2016 г. и внесшего изменения Федеральный закон о продуктах питания, лекарствах и косметике (Federal Food, Drug & Cosmetic Act). По поводу этого закона см. также здесь.
В документе обсуждается использование новых дизайнов клинических исследований в разработке и регуляторной экспертизе лекарств (т. е. низкомолекулярных соединений и их производных) и биопрепаратов. Такие дизайны допускают использование методов байесовской статистики для биостатистической оценки исходов, симуляций для определения операционных характеристик клинических исследований. Примерами комплексных инновационных дизайнов являются:
- использование мастер-протоколов, предусматривающих получение ответов на несколько вопросов (сопервичные конечные точки). Одним из вариантов является оценка одновременно несколько разных новых средств для лечения боли при нескольких разных хронических разновидностях боли;
- включение данных ранних исследований (т. е. II фазы) в базу данных исследований III фазы для поддержки анализов эффективности;
- рандомизированные исследования с несколькими последовательными назначениями (Sequential Multiple Assignment Randomized Trials (SMART)), предусматривающих модификацию испытуемого соединения/режима.
Документ является в большей мере административным и устанавливает процедуры взаимодействия с агентством. Он дополняет указания для отрасли по адаптивным дизайнам, в которых гораздо глубже рассматриваются именно методологические аспекты адаптации клинических исследований
Telegram
Мета-Ф
#FDA #КИ #конечная_точка #пациент #разработка #лекарства
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила первый из четырех документов, в котором излагаются принципы разработки лекарств, сосредоточенной на пациенте (patient-focused drug…
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила первый из четырех документов, в котором излагаются принципы разработки лекарств, сосредоточенной на пациенте (patient-focused drug…
#FDA #биоэквивалентность #COVID19 #указания #исследования #возобновление
В январе 2021 г. Офис воспроизведенных лекарств (Office of Generic Drugs, OGD) Центра оценки и изучения лекарств (CDER) * Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) опубликовал указания для отрасли, озаглавленные как «Защита участников исследований биоэквивалентности, проводимых в целях сокращенных заявлений на новые лекарства во время чрезвычайной ситуации в здравоохранении в связи с COVID-19» (Protecting Participants in Bioequivalence Studies for Abbreviated New Drug Applications During the COVID-19 Public Health Emergency).
Указания адресованы спонсорам клинических исследований биоэквивалентности, которые будут опираться на их результаты для подачи сокращенных заявлений на новые лекарства (Abbreviated New Drug Applications, ANDA). Подача ANDA — есть процедура одобрения воспроизведенных лекарственных препаратов в США.
Поскольку эпидемия COVID-19 в значительной степени повлияла на инфраструктуру здравоохранения и отодвинула на второй план проведение клинических исследований и вместе с тем поскольку исследования биоэквивалентности являются важным инструментом для повышения доступности воспроизведенных лекарств для пациента, FDA предлагает спонсорам осторожно возобновить исследования, приоритизируя при этом безопасность и благополучие субъектов исследований. Поскольку в США клинические исследования биоэквивалентности, проводимые на здоровых добровольцах, не требуют получения разрешения регулятора (FDA) и могут проводиться лишь на основании разрешения локального этического комитета ввиду низкого риска, представляемого субъектам, следование этим мерам является особенно важным.
При планировании и проведении исследования необходимо учитывать текущий риск инфицирования SARS-CoV-2 в местности, где расположен исследовательский центр, наличие соответствующих диагностических возможностей, оснащения для максимально возможной, но оправданной, изоляции субъектов. Стандартные операционные процедуры должны быть нацелены на минимизацию нахождения субъекта в исследовательском центре, обеспечения достаточной временной и пространственной дистанции. Возможны подходы по оптимизации сбора образцов для целей ФК, например в отношении референтного препарата, т. к. его ФК-профиль в целом известен. Возможно рассмотреть взятие биологических образцов на дому, однако должна быть обеспечения валидность биоаналитического метода в соответствии с указаниями FDA для отрасли по валидации биоаналитического метода.
Подобные изменения должны сопровождаться мерами, которые были бы направлены на защиту научной валидности исследования.
* Последние 13 лет директором CDER является «непотопляемая» [1, 2 и 3] Janet Woodcock (была также директором CDER с 1994 по 2004 гг.). С 20 января 2021 г. стала врио FDA. Кроме того, она является основным кандидатом, чтобы возглавить агентство. Вероятно, именно при ней агентство получит большую автономию и независимость от Департамента здоровья и социальных услуг, которому сейчас подчинена FDA.
В январе 2021 г. Офис воспроизведенных лекарств (Office of Generic Drugs, OGD) Центра оценки и изучения лекарств (CDER) * Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) опубликовал указания для отрасли, озаглавленные как «Защита участников исследований биоэквивалентности, проводимых в целях сокращенных заявлений на новые лекарства во время чрезвычайной ситуации в здравоохранении в связи с COVID-19» (Protecting Participants in Bioequivalence Studies for Abbreviated New Drug Applications During the COVID-19 Public Health Emergency).
Указания адресованы спонсорам клинических исследований биоэквивалентности, которые будут опираться на их результаты для подачи сокращенных заявлений на новые лекарства (Abbreviated New Drug Applications, ANDA). Подача ANDA — есть процедура одобрения воспроизведенных лекарственных препаратов в США.
Поскольку эпидемия COVID-19 в значительной степени повлияла на инфраструктуру здравоохранения и отодвинула на второй план проведение клинических исследований и вместе с тем поскольку исследования биоэквивалентности являются важным инструментом для повышения доступности воспроизведенных лекарств для пациента, FDA предлагает спонсорам осторожно возобновить исследования, приоритизируя при этом безопасность и благополучие субъектов исследований. Поскольку в США клинические исследования биоэквивалентности, проводимые на здоровых добровольцах, не требуют получения разрешения регулятора (FDA) и могут проводиться лишь на основании разрешения локального этического комитета ввиду низкого риска, представляемого субъектам, следование этим мерам является особенно важным.
При планировании и проведении исследования необходимо учитывать текущий риск инфицирования SARS-CoV-2 в местности, где расположен исследовательский центр, наличие соответствующих диагностических возможностей, оснащения для максимально возможной, но оправданной, изоляции субъектов. Стандартные операционные процедуры должны быть нацелены на минимизацию нахождения субъекта в исследовательском центре, обеспечения достаточной временной и пространственной дистанции. Возможны подходы по оптимизации сбора образцов для целей ФК, например в отношении референтного препарата, т. к. его ФК-профиль в целом известен. Возможно рассмотреть взятие биологических образцов на дому, однако должна быть обеспечения валидность биоаналитического метода в соответствии с указаниями FDA для отрасли по валидации биоаналитического метода.
Подобные изменения должны сопровождаться мерами, которые были бы направлены на защиту научной валидности исследования.
* Последние 13 лет директором CDER является «непотопляемая» [1, 2 и 3] Janet Woodcock (была также директором CDER с 1994 по 2004 гг.). С 20 января 2021 г. стала врио FDA. Кроме того, она является основным кандидатом, чтобы возглавить агентство. Вероятно, именно при ней агентство получит большую автономию и независимость от Департамента здоровья и социальных услуг, которому сейчас подчинена FDA.
U.S. Food and Drug Administration
Guidance for Industry
This guidance is being issued to address the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) public health emergency.
#FDA #планы #указания #2021 #вдохновение #лекарства #регуляторика
В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний, которые регламентируют различные аспекты разработки и одобрения новых, воспроизведенных лекарств и биопрепаратов.
2021 г. не является исключением. Вместе с тем многие планы совпали с планами на 2020 г., поскольку пандемия сильно повлияла на возможности агентства вести методическую работу. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2021 г., разбит на категории (перечислены только те категории и указания, которые мне показались интересными):
#Биоаналоги
Агентство планирует разработать препарат-специфичные указания для доказательства биоэквивалентности и взаимозаменяемости биопрепаратов. Вероятно, по аналогии с Европейским агентством по лекарствам (EMA)
#Биостатистика
Из интересного (без изменений по сравнению с прошлым годом): (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками
#Клинико_противомикробные
Указания по разработке коктейля моноклональных антител для пассивной иммунизации против бешенства
#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) децентрализованные КИ и комитеты по мониторингу данных (с прошлого года), (2) индивидуализированные антисмысловые олигонуклеотиды для лечения инвалидизирующих или жизнеугрожающих заболеваний, (3) вопросы стандартизации рациона при разработке лекарств для лечения врожденных ошибок метаболизма
#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все (все с прошлого года): (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек
#Безопасность
Интересными являются (с прошлого года): (1) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (2) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины
#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить (с прошлого года): (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах (!), (6) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (7) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (8) статистические подходы к установлению биоэквивалентности
#Качество
И снова много хороших документов (с прошлого года): (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов.
Новое и интересное: «Вопросы пользы/риска при оценке качества препарата».
#Процедурные
Интересны (с прошлого года): (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) данные реального мира
Уже предвосхищаю, как новые документы позволят дадут ответы на некоторые вопросы и еще больше упорядочат понимание некоторых проблем
В начале года Центр экспертизы и изучения лекарств (Center for drug evaluation and research, CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) публикует свои планы по выпуску новых указаний для отрасли или указаний для отрасли и сотрудников FDA в окончательной редакции, проектов указаний и пересмотренных проектов указаний, которые регламентируют различные аспекты разработки и одобрения новых, воспроизведенных лекарств и биопрепаратов.
2021 г. не является исключением. Вместе с тем многие планы совпали с планами на 2020 г., поскольку пандемия сильно повлияла на возможности агентства вести методическую работу. План на новые указания, которые будут опубликованы в 2021 г., разбит на категории (перечислены только те категории и указания, которые мне показались интересными):
#Биоаналоги
Агентство планирует разработать препарат-специфичные указания для доказательства биоэквивалентности и взаимозаменяемости биопрепаратов. Вероятно, по аналогии с Европейским агентством по лекарствам (EMA)
#Биостатистика
Из интересного (без изменений по сравнению с прошлым годом): (1) поправки на ковариаты в рандомизированных КИ с использованием нелинейных моделей, (2) КИ с несколькими конечными точками
#Клинико_противомикробные
Указания по разработке коктейля моноклональных антител для пассивной иммунизации против бешенства
#Клинико_медицинские
Наиболее интересные: (1) децентрализованные КИ и комитеты по мониторингу данных (с прошлого года), (2) индивидуализированные антисмысловые олигонуклеотиды для лечения инвалидизирующих или жизнеугрожающих заболеваний, (3) вопросы стандартизации рациона при разработке лекарств для лечения врожденных ошибок метаболизма
#Клиническая_фармакология
Здесь интересно почти все (все с прошлого года): (1) оценки влияния пищи на лекарства, (2) выбор доз при разработке лекарств, (3) лекарственные взаимодействия терапевтических белков, (4) лекарственные взаимодействия для (a) пероральных контрацептивов, (b) антацидов, (5) зависимости экспозиция — ответ, (6) общие вопросы клинической фармакологии в педиатрических исследованиях, (7) фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек
#Безопасность
Интересными являются (с прошлого года): (1) обязанности исследователя по репортированию безопасности, (2) пострегистрационное репортирование безопасности лекарств, включая вакцины
#Генерики
Опять же интересно почти все, но особо хочется отметить (с прошлого года): (1) стандарты отказа в приеме заявления (ANDA), (2) БЭ по ФК-конечным точкам, (3) оценка терапевтической эквивалентности (!), (4) обращение и сохранение образцов для оценки БД и БЭ, (5) in vitro-испытания на проникающую способность для препаратов в мягких лекарственных формах (!), (6) установление физико-структурных характеристик (Q3) воспроизведенных топических дерматологических препаратов, (7) оценка одинаковости воспроизведенных препаратов — активные ингредиенты, (8) статистические подходы к установлению биоэквивалентности
#Качество
И снова много хороших документов (с прошлого года): (1) оценка стабильности воспроизведенных препаратов — ВиО, (2) CMC для индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), (3) качество препаратов, вводимых через энтеральные зонды, (4) Визуальная оценка инъекционных препаратов на видимые частицы (в России этот вопрос так и не решен), (5) вопросы качества топических офтальмологических препаратов.
Новое и интересное: «Вопросы пользы/риска при оценке качества препарата».
#Процедурные
Интересны (с прошлого года): (1) штрафы за невыполнение пострегистрационных обязанностей в рамках ускоренных процедур, (2) IND для индивидуализированных АСО — КИ, проводимые спонсорами-исследователями, (3) ключевые сведения и улучшение понятности информированного согласия, (4) данные реального мира
Уже предвосхищаю, как новые документы позволят дадут ответы на некоторые вопросы и еще больше упорядочат понимание некоторых проблем
#качество #лекарства #OPQ #FDA #отчет #химик #инженер #микробиолог #провизор #фармацевт
#FDA #качество #лекарства #OPQ #Россия
На днях вышел ежегодный отчет Офиса фармацевтического качества (OPQ) Центра экспертизы и изучения лекарств (CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США за 2020 г. CDER проводит экспертизу большинства лекарств (низкомолекулярных, биотехнологических, природных, нанолекарств, олигонуклеотидных, синтетических и др.), за исключением вакцин, сывороток, генных и клеточных терапий и препаратов крови, за которые отвечает CBER. В свою очередь, OPQ оценивает вопросы производства и контроля качества лекарств, находящихся в ведении CDER.
За прошедший год OPQ одобрил свыше 6000 новых производственных площадок, провел 153 предрегистрационные инспекции, проверил более 10 000 пострегистрационных изменений, выполнил 293 внеочередные или ускоренные экспертизы для недопущения дефицита лекарств на рынке, провел 40 встреч с компаниями по вопросам инновационных инженерных технологий в производстве лекарств, а также выдал 3 одобрения на непрерывное производство.
В OPQ работают более 1000 специалистов, проводящих экспертизу как новых (т. е. оригинальных), так и воспроизведенных и биоаналогичных (генериков и биоаналогов) лекарственных препаратов; при этом вопросы безопасности и эффективности, биодоступности, биоэквивалентности, биоаналогичной сопоставимости решаются самостоятельными подразделениями, в которых работают в основном клинические фармакологии, клиницисты и специалисты в области доклинических исследований.
Следует отметить, что несмотря на название и род деятельности Офиса фармацевтического качества FDA, работают в нем преимущественно химики и химические инженеры, а также микробиологи, поскольку именно эти специалисты имеют соответствующее образование и навыки для оценки технологий производства и свойств лекарственных веществ и их компонентов. Кроме того, именно химические инженеры нанимаются FDA для проведения GMP- и GDP-инспекций в силу своей квалификации оценивать производственные процессы и объекты.
FDA следующим образом формулирует требования к персоналу OPQ: диплом в области физических наук, life sciences или инженерии, который включает 30 семестровых часов химии (что примерно соответствует 7-8 годичным курсам химии в России), дополненный математическими курсами, включая дифференциальный и интегральный математический анализ, и по меньшей мере 6 семестровых часов физики (примерно 3 годичных курса физики в России).
В Европе примерно такая же ситуация. В частности, в Соединенном Королевстве, чтобы устроиться на работу экспертом по качеству MHRA, необходимо быть членом Королевского химического общества (а не Королевского фармацевтического общества).
Таким образом, именно химики и химические инженеры составляют научные руководства в области качества, включая документы ICH, FDA и EMA по качеству лекарств, поскольку с химическо-производственной точки зрения лекарства не отличаются от любых других материалов, но требуют обеспечения высокой чистоты и строго контроля для получения высоко стандартизированных продуктов. Аналогично составители Американской фармакопеи и Европейской фармакопеи главным образом химики и химические инженеры, а не провизоры.
В России эксперты по качеству лекарств и в области GMP имеют в основном фармацевтическое образование; государственная фармакопея России составляется преимущественно провизорами.
#FDA #качество #лекарства #OPQ #Россия
На днях вышел ежегодный отчет Офиса фармацевтического качества (OPQ) Центра экспертизы и изучения лекарств (CDER) Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) США за 2020 г. CDER проводит экспертизу большинства лекарств (низкомолекулярных, биотехнологических, природных, нанолекарств, олигонуклеотидных, синтетических и др.), за исключением вакцин, сывороток, генных и клеточных терапий и препаратов крови, за которые отвечает CBER. В свою очередь, OPQ оценивает вопросы производства и контроля качества лекарств, находящихся в ведении CDER.
За прошедший год OPQ одобрил свыше 6000 новых производственных площадок, провел 153 предрегистрационные инспекции, проверил более 10 000 пострегистрационных изменений, выполнил 293 внеочередные или ускоренные экспертизы для недопущения дефицита лекарств на рынке, провел 40 встреч с компаниями по вопросам инновационных инженерных технологий в производстве лекарств, а также выдал 3 одобрения на непрерывное производство.
В OPQ работают более 1000 специалистов, проводящих экспертизу как новых (т. е. оригинальных), так и воспроизведенных и биоаналогичных (генериков и биоаналогов) лекарственных препаратов; при этом вопросы безопасности и эффективности, биодоступности, биоэквивалентности, биоаналогичной сопоставимости решаются самостоятельными подразделениями, в которых работают в основном клинические фармакологии, клиницисты и специалисты в области доклинических исследований.
Следует отметить, что несмотря на название и род деятельности Офиса фармацевтического качества FDA, работают в нем преимущественно химики и химические инженеры, а также микробиологи, поскольку именно эти специалисты имеют соответствующее образование и навыки для оценки технологий производства и свойств лекарственных веществ и их компонентов. Кроме того, именно химические инженеры нанимаются FDA для проведения GMP- и GDP-инспекций в силу своей квалификации оценивать производственные процессы и объекты.
FDA следующим образом формулирует требования к персоналу OPQ: диплом в области физических наук, life sciences или инженерии, который включает 30 семестровых часов химии (что примерно соответствует 7-8 годичным курсам химии в России), дополненный математическими курсами, включая дифференциальный и интегральный математический анализ, и по меньшей мере 6 семестровых часов физики (примерно 3 годичных курса физики в России).
В Европе примерно такая же ситуация. В частности, в Соединенном Королевстве, чтобы устроиться на работу экспертом по качеству MHRA, необходимо быть членом Королевского химического общества (а не Королевского фармацевтического общества).
Таким образом, именно химики и химические инженеры составляют научные руководства в области качества, включая документы ICH, FDA и EMA по качеству лекарств, поскольку с химическо-производственной точки зрения лекарства не отличаются от любых других материалов, но требуют обеспечения высокой чистоты и строго контроля для получения высоко стандартизированных продуктов. Аналогично составители Американской фармакопеи и Европейской фармакопеи главным образом химики и химические инженеры, а не провизоры.
В России эксперты по качеству лекарств и в области GMP имеют в основном фармацевтическое образование; государственная фармакопея России составляется преимущественно провизорами.
#ускоренная #прорывная #регистрация #онкология #FDA #отзыв
С конца декабря 2020 г. Центр совершенства в онкологии (OCE) — недавно созданный центр в составе Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) начал анализ противоопухолевых лекарственных препаратов, которые получили ускоренное одобрение (accelerated approval). Ускоренное одобрение предполагает выдачу разрешения на продажу лекарства без получения опорного подтверждения эффективности на основании твердых конечных точек (например, смертность, увеличение продолжительности жизни), которое получено в двух независимых клинических исследованиях или в одном исследовании, обладающем особой убедительностью.
На основании проведенной OCE работы было установлено, что ряд продуктов не достигли твердых конечных точек в опорных пострегистрационных клинических исследованиях, хотя данные суррогатных конечных точек были убедительными (что и позволило получить ускоренное одобрение). В итоге четыре компании: Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Merck и Roche добровольно отозвали показания у четырех своих продуктов:
1. Bristol Myers Squibb, ниволумаб (Опдиво) — лечение немелкоклеточный рак легких, прогрессирующий после химиотерапии на основе платины и по меньшей мере одной другой линии терапии
2. AstraZeneca, дурвалумаб (Imfinzi) — местнораспространенный или местатический рак мочевого пузыря после предыдущего лечения
3. Merck, пембролизумаб (Keytruda) — лечение немелкоклеточный рак легких, прогрессирующий после химиотерапии на основе платины и по меньшей мере одной другой линии терапии
4. Roche, атезолизумаб (Tecentriq) — метастатический уротелиальный рак после лечения платиновой химиотерапией
Вместе с тем FDA считает целесообразным обсудить еще 6 показаний, опорные клинические исследования которых также не достигли твердых конечных точек:
1. Атезолизумаб (Tecentriq) — PL-L1 положительный нерезектабельный местно распространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы
2. Атезолизумаб (Tecentriq) — метастатический уротелиальный рак у пациентов, которым не показана терапия цисплатином
3. Пембролизумаб (Keytruda) — метастатический уротелиальный рак у пациентов, которым не показана терапия цисплатином
4. Пембролизумаб (Keytruda) — особая форма аденокарциномы гастроэзофагального сочленения
5. Пембролизумаб (Keytruda) — печеночно-клеточный рак после лечения сорафенибом
6. Ниволумаб (Опдиво) — печеночно-клеточный рак после лечения сорафенибом
С конца декабря 2020 г. Центр совершенства в онкологии (OCE) — недавно созданный центр в составе Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) начал анализ противоопухолевых лекарственных препаратов, которые получили ускоренное одобрение (accelerated approval). Ускоренное одобрение предполагает выдачу разрешения на продажу лекарства без получения опорного подтверждения эффективности на основании твердых конечных точек (например, смертность, увеличение продолжительности жизни), которое получено в двух независимых клинических исследованиях или в одном исследовании, обладающем особой убедительностью.
На основании проведенной OCE работы было установлено, что ряд продуктов не достигли твердых конечных точек в опорных пострегистрационных клинических исследованиях, хотя данные суррогатных конечных точек были убедительными (что и позволило получить ускоренное одобрение). В итоге четыре компании: Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Merck и Roche добровольно отозвали показания у четырех своих продуктов:
1. Bristol Myers Squibb, ниволумаб (Опдиво) — лечение немелкоклеточный рак легких, прогрессирующий после химиотерапии на основе платины и по меньшей мере одной другой линии терапии
2. AstraZeneca, дурвалумаб (Imfinzi) — местнораспространенный или местатический рак мочевого пузыря после предыдущего лечения
3. Merck, пембролизумаб (Keytruda) — лечение немелкоклеточный рак легких, прогрессирующий после химиотерапии на основе платины и по меньшей мере одной другой линии терапии
4. Roche, атезолизумаб (Tecentriq) — метастатический уротелиальный рак после лечения платиновой химиотерапией
Вместе с тем FDA считает целесообразным обсудить еще 6 показаний, опорные клинические исследования которых также не достигли твердых конечных точек:
1. Атезолизумаб (Tecentriq) — PL-L1 положительный нерезектабельный местно распространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы
2. Атезолизумаб (Tecentriq) — метастатический уротелиальный рак у пациентов, которым не показана терапия цисплатином
3. Пембролизумаб (Keytruda) — метастатический уротелиальный рак у пациентов, которым не показана терапия цисплатином
4. Пембролизумаб (Keytruda) — особая форма аденокарциномы гастроэзофагального сочленения
5. Пембролизумаб (Keytruda) — печеночно-клеточный рак после лечения сорафенибом
6. Ниволумаб (Опдиво) — печеночно-клеточный рак после лечения сорафенибом
www.raps.org
Industry-wide accelerated approval review yields four withdrawals
In each of their statements announcing the withdrawals, Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Merck and Roche said the withdrawal decisions were made in consultation with FDA as part of an industry-wide review of accelerated approvals with confirmatory trials…
#FDA #FAERS #НЯ #COVID #база #фармаконадзор
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) запустила информационное табло для отслеживания нежелательных явлений, репортированных в отношении лекарств и биопрепаратов, применяемых для лечения COVID-19 и одобренных для применения в рамках экстренного разрешения на применение (EUA).
Информационное табло является рубрикой в Системе репортирования нежелательных явлений FDA (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS); табло будет обновляться еженедельно.
На сегодняшний день в нем фигурируют 8627 явлений, разбитые по году возникновения (2020 и 2021) и по порядку репортирования (срочное, несрочное, прямое). Срочное и несрочное репортирование выполняется разработчиками лекарств или исследователями в рамках клинических исследований или стандартных процедур фармаконадзора. Прямое репортирование подразумевает непосредственное заполнение медицинским работником или самим пациентом формы на веб-сайте FDA (программа MedWatch) для отправки сообщения о нежелательной реакции; такое репортирование не предполагает участия разработчика лекарства в процессе отправки первоначального сообщения.
5000 нежелательных явлений расценены в качестве серьезных (т. е. требующих госпитализации или ее продления, вызывающие утрату трудоспособности или врожденные пороки развития и т. д.), за исключением летальных исходов. Сообщения о летальных исходах выделены отдельно; их число по состоянию на сегодняшний день равно 1404.
Важно отметить, что нежелательные явление необязательно означает, что существует причинно-следственная связь между применением лекарства и с возникновением некоторого медицински значимого события. Эти сведения используются FDA для выявления подозреваемых сигналов безопасности и их дальнейшего изучения, чтобы можно было более определенно заключить о существовании причинности.
Источник
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) запустила информационное табло для отслеживания нежелательных явлений, репортированных в отношении лекарств и биопрепаратов, применяемых для лечения COVID-19 и одобренных для применения в рамках экстренного разрешения на применение (EUA).
Информационное табло является рубрикой в Системе репортирования нежелательных явлений FDA (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS); табло будет обновляться еженедельно.
На сегодняшний день в нем фигурируют 8627 явлений, разбитые по году возникновения (2020 и 2021) и по порядку репортирования (срочное, несрочное, прямое). Срочное и несрочное репортирование выполняется разработчиками лекарств или исследователями в рамках клинических исследований или стандартных процедур фармаконадзора. Прямое репортирование подразумевает непосредственное заполнение медицинским работником или самим пациентом формы на веб-сайте FDA (программа MedWatch) для отправки сообщения о нежелательной реакции; такое репортирование не предполагает участия разработчика лекарства в процессе отправки первоначального сообщения.
5000 нежелательных явлений расценены в качестве серьезных (т. е. требующих госпитализации или ее продления, вызывающие утрату трудоспособности или врожденные пороки развития и т. д.), за исключением летальных исходов. Сообщения о летальных исходах выделены отдельно; их число по состоянию на сегодняшний день равно 1404.
Важно отметить, что нежелательные явление необязательно означает, что существует причинно-следственная связь между применением лекарства и с возникновением некоторого медицински значимого события. Эти сведения используются FDA для выявления подозреваемых сигналов безопасности и их дальнейшего изучения, чтобы можно было более определенно заключить о существовании причинности.
Источник
#digest #ЕС #FDA #КИ
1. На прошлой неделе правление Европейского агентства по лекарствам (EMA) известило, что портал и база данных клинических исследований ЕС (EU clinical trial portal and database — Clinical Trial Information System, CTIS) являются полностью функциональными. В соответствии со статьей 99 Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения и отменяющего Директиву 2001/20/EC спустя шесть месяцев со дня такого извещения регламент начинает применяться. Таким образом, в начале следующего года Директива 2001/20/EC и все ее исполнительные директивы утратит силу и, в ЕС начнет применяться новое оптимизированное законодательство о клинических исследованиях.
Правовые инструменты для исполнения нового законодательства о клинических исследованиях давно готовы и ожидают своего часа, включая исполнительный регламент о GCP-инспекциях и исполнительный регламент о GMP-инспекциях исследуемых лекарственных препаратов. Переводы всех указанных регламентов и руководств приводятся на pharmadvisor в открытом доступе (раздел "Нормативно-правовые акты Евросоюза", "Том 10. Руководства по клиническим исследованиям").
2. Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) 27 апреля 2021 г. направила Acceleron Pharma уведомление, являющееся первым в своем роде, о том, что компания нарушает законодательство об опубликовании результатов клинических исследований на портале ClinicalTrials.gov. Компании отведено 30 дней на устранение нарушений, в противном случае могут быть наложены штраф в виде уплаты $10 000 ежедневно до устранения нарушений или иные меры взыскания (подробнее см. пост).
FDA давно критиковали за безынициативность в обеспечении принудительного исполнения законодательства о публичности результатов клинических исследований. Наконец, регулятор начал действовать. Хочется надеяться, что это еще больше повысит прозрачность клинических исследований и внесет вклад в улучшение информации о медицинских продуктах.
1. На прошлой неделе правление Европейского агентства по лекарствам (EMA) известило, что портал и база данных клинических исследований ЕС (EU clinical trial portal and database — Clinical Trial Information System, CTIS) являются полностью функциональными. В соответствии со статьей 99 Регламента (EU) № 536/2014 о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения и отменяющего Директиву 2001/20/EC спустя шесть месяцев со дня такого извещения регламент начинает применяться. Таким образом, в начале следующего года Директива 2001/20/EC и все ее исполнительные директивы утратит силу и, в ЕС начнет применяться новое оптимизированное законодательство о клинических исследованиях.
Правовые инструменты для исполнения нового законодательства о клинических исследованиях давно готовы и ожидают своего часа, включая исполнительный регламент о GCP-инспекциях и исполнительный регламент о GMP-инспекциях исследуемых лекарственных препаратов. Переводы всех указанных регламентов и руководств приводятся на pharmadvisor в открытом доступе (раздел "Нормативно-правовые акты Евросоюза", "Том 10. Руководства по клиническим исследованиям").
2. Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) 27 апреля 2021 г. направила Acceleron Pharma уведомление, являющееся первым в своем роде, о том, что компания нарушает законодательство об опубликовании результатов клинических исследований на портале ClinicalTrials.gov. Компании отведено 30 дней на устранение нарушений, в противном случае могут быть наложены штраф в виде уплаты $10 000 ежедневно до устранения нарушений или иные меры взыскания (подробнее см. пост).
FDA давно критиковали за безынициативность в обеспечении принудительного исполнения законодательства о публичности результатов клинических исследований. Наконец, регулятор начал действовать. Хочется надеяться, что это еще больше повысит прозрачность клинических исследований и внесет вклад в улучшение информации о медицинских продуктах.
pharmadvisor.ru
Бесплатные документы
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#FDA #барий #лекарство #изделие #классификация #регуляторика
Вопросы того, чем является некоторый продукт с регуляторной точки зрения — лекарством, медицинским изделием, косметикой, продуктом питания, дезинфектантом и т. п. являются одними из наиболее сложных и в то же время интересных. Любой продукт, целенаправленно вступающий в контакт с организмом человека, может, как правило, быть классифицирован в одну из этих категорий. Вместе с тем точная классификация не всегда возможна, поскольку имеет место спектр назначений и механизмов реализации назначения — двух факторов, определяющих регуляторную классификацию.
Интересный случай рассматривают авторы блога, освещающего некоторые действия Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) (юридическая фирма Hyman, Phelps & McNamara PC): производителю продукта на основе бария сульфата, используемого в качестве рентгеноконтрастных соединений, FDA рекомендовала одобрить его в качестве лекарства.
Особенностью законодательства США в области лекарств является то, что медицинские изделия — это подкатегория лекарств. Лекарства оказывают терапевтическое действие, тогда как медицинские изделия, будучи подкатегорией лекарств, оказывают терапевтическое действие за счет механизмов, отличных от разрушения старых и образования новых химических связей. FDA продолжает считать, что у нее есть право усмотрения при определении регуляторной категории, поэтому она посчитала целесообразным рассматривать бария сульфат в качестве лекарства, хотя свое диагностическое действие бария сульфат оказывает за счет абсорбции/экранирования рентгеновского излучения, т. е. без образования химических связей.
Суды двух инстанций не согласились с решением FDA и присудили победу производителю бария сульфата, указав агентству, что поскольку бария сульфат подпадает под определение медицинского изделия, то у регулятора не остается права усмотрения в данном случае. Важно, что бария сульфат как медицинское изделие не требует предварительного одобрения со стороны регулятора (классифицируется как медицинское изделие с низким риском), поэтому регуляторное и финансовое бремя для выведения его на рынок в качестве медицинского изделия существенно ниже, чем если бы продукт был классифицирован в качестве лекарства.
В нашей стране препараты бария сульфата также [необоснованно] классифицированы в качестве лекарственных препаратов. Возможно, при переходе в область правовых рамок Евразийского экономического союза подобные перекосы будут устранены и у нас.
Вопросы регуляторной классификации продуктов на основе гиалуроновой кислоты рассмотрены в этом посте.
Вопросы европейских подходов к классификации продуктов освещены в этом посте.
Вопросы того, чем является некоторый продукт с регуляторной точки зрения — лекарством, медицинским изделием, косметикой, продуктом питания, дезинфектантом и т. п. являются одними из наиболее сложных и в то же время интересных. Любой продукт, целенаправленно вступающий в контакт с организмом человека, может, как правило, быть классифицирован в одну из этих категорий. Вместе с тем точная классификация не всегда возможна, поскольку имеет место спектр назначений и механизмов реализации назначения — двух факторов, определяющих регуляторную классификацию.
Интересный случай рассматривают авторы блога, освещающего некоторые действия Администрации по продуктам питания и лекарствам (FDA) (юридическая фирма Hyman, Phelps & McNamara PC): производителю продукта на основе бария сульфата, используемого в качестве рентгеноконтрастных соединений, FDA рекомендовала одобрить его в качестве лекарства.
Особенностью законодательства США в области лекарств является то, что медицинские изделия — это подкатегория лекарств. Лекарства оказывают терапевтическое действие, тогда как медицинские изделия, будучи подкатегорией лекарств, оказывают терапевтическое действие за счет механизмов, отличных от разрушения старых и образования новых химических связей. FDA продолжает считать, что у нее есть право усмотрения при определении регуляторной категории, поэтому она посчитала целесообразным рассматривать бария сульфат в качестве лекарства, хотя свое диагностическое действие бария сульфат оказывает за счет абсорбции/экранирования рентгеновского излучения, т. е. без образования химических связей.
Суды двух инстанций не согласились с решением FDA и присудили победу производителю бария сульфата, указав агентству, что поскольку бария сульфат подпадает под определение медицинского изделия, то у регулятора не остается права усмотрения в данном случае. Важно, что бария сульфат как медицинское изделие не требует предварительного одобрения со стороны регулятора (классифицируется как медицинское изделие с низким риском), поэтому регуляторное и финансовое бремя для выведения его на рынок в качестве медицинского изделия существенно ниже, чем если бы продукт был классифицирован в качестве лекарства.
В нашей стране препараты бария сульфата также [необоснованно] классифицированы в качестве лекарственных препаратов. Возможно, при переходе в область правовых рамок Евразийского экономического союза подобные перекосы будут устранены и у нас.
Вопросы регуляторной классификации продуктов на основе гиалуроновой кислоты рассмотрены в этом посте.
Вопросы европейских подходов к классификации продуктов освещены в этом посте.
FDA Law Blog
Big Win for HP&M Client: Court of Appeals Tells FDA to Regulate Barium Sulfate As a Device
We have blogged recently about several FDA setbacks in court (here, for example). Add one more to that tally. Genus Medical Technologies secured an important victory in the D.C. Circuit Court of …
#биоаналог #взаимозаменяемый #FDA #адалимумаб #Хумира
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила биоаналог адалимумаба (референт — Хумира), разработанный компании Boehringer-Ingelheim, в качестве взаимозаменяемого.
Cyltezo (адалимумаб-adbm) теперь является биоаналогом и взаимозаменяемым с препаратом Хумира (адалимумаб) компании Abbvie. Статус биоаналогичного Cyltezo был предоставлен в 2017 году. Cyltezo одобрен по всем показаниям, по которым может использоваться Хумира, включая несколько воспалительных артритов, болезнь Крона и язвенный колит, а также бляшечный псориаз.
Взаимозаменяемые биоаналоги могут заменяться на уровне отпускающей аптеки без вмешательства врача точно так же, как воспроизведенные препараты могут быть заменены на их брендовые аналоги. В соответствии с определением взаимозаменяемый биоаналог «очень похож и не имеет клинически значимых отличий от биологического продукта, уже одобренного FDA».
Одобрение Cyltezo — это первое предоставление статуса взаимозаменяемого противовоспалительному биопрепарату и второе предоставление такого статуса, выполненное FDA. Semglee (инсулин гларгин-yfgn) получил первое подобное одобрение в январе, когда FDA признала продукт компании Mylan взаимозаменяемым с Лантусом (инсулин гларгин) компании Sanofi.
Заявление на одобрение было подано 16 декабря 2020 г., а решение выдано спустя 10 месяцев. В базе данных FDA пока не размещены данные об объеме проведенных ФК/ФД-исследований по меньшей мере с двойным перекрестном, необходимых, как правило, для признания взаимозаменяемости на уровне отдельного пациента (в соответствии с требованиями FDA).
По состоянию на сегодняшний день FDA одобрила 31 биоаналогичный продукт, включая два взаимозаменяемых продукта, для лечения различных заболеваний.
Письмо FDA здесь.
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) одобрила биоаналог адалимумаба (референт — Хумира), разработанный компании Boehringer-Ingelheim, в качестве взаимозаменяемого.
Cyltezo (адалимумаб-adbm) теперь является биоаналогом и взаимозаменяемым с препаратом Хумира (адалимумаб) компании Abbvie. Статус биоаналогичного Cyltezo был предоставлен в 2017 году. Cyltezo одобрен по всем показаниям, по которым может использоваться Хумира, включая несколько воспалительных артритов, болезнь Крона и язвенный колит, а также бляшечный псориаз.
Взаимозаменяемые биоаналоги могут заменяться на уровне отпускающей аптеки без вмешательства врача точно так же, как воспроизведенные препараты могут быть заменены на их брендовые аналоги. В соответствии с определением взаимозаменяемый биоаналог «очень похож и не имеет клинически значимых отличий от биологического продукта, уже одобренного FDA».
Одобрение Cyltezo — это первое предоставление статуса взаимозаменяемого противовоспалительному биопрепарату и второе предоставление такого статуса, выполненное FDA. Semglee (инсулин гларгин-yfgn) получил первое подобное одобрение в январе, когда FDA признала продукт компании Mylan взаимозаменяемым с Лантусом (инсулин гларгин) компании Sanofi.
Заявление на одобрение было подано 16 декабря 2020 г., а решение выдано спустя 10 месяцев. В базе данных FDA пока не размещены данные об объеме проведенных ФК/ФД-исследований по меньшей мере с двойным перекрестном, необходимых, как правило, для признания взаимозаменяемости на уровне отдельного пациента (в соответствии с требованиями FDA).
По состоянию на сегодняшний день FDA одобрила 31 биоаналогичный продукт, включая два взаимозаменяемых продукта, для лечения различных заболеваний.
Письмо FDA здесь.
U.S. Food and Drug Administration
FDA Approves Cyltezo, the First Interchangeable Biosimilar to Humira
#изделия #FDA #MHRA #HC #GMPL #IMDRF
Регуляторы США (Food and Drug Administration), Канады (Health Canada) и Соединенного Королевства (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) составили 10 принципов, которыми следует руководствоваться при выработке надлежащей практики машинного обучения для медицинских изделий.
Принципы призваны стимулировать создание надлежащих практик, используемых в других секторах, чтобы индивидуализировать их под медицинские технологии, и для создания новых практик, специфичных для сектора здравоохранения. Документ должен стать основой для работы Международного форума регуляторов медицинских изделий (IMDRF) и других международных организаций по стандартизации, поскольку они занимаются регулированием растущего числа медицинских изделий, предусматривающих использование технологий машинного обучения и искусственного интеллекта в своей работе.
10 руководящими принципами, предложенными тремя регуляторами, являются:
– Использование междисциплинарного опыта на протяжении всего жизненного цикла продукта с пониманием того, как модель будет интегрирована в клинический процесс
– Внедрены надлежащие методы разработки программного обеспечения и обеспечения безопасности, включая обеспечение качества данных, управление данными и методы кибербезопасности
– Участники клинического исследования и наборы данных репрезентативны для предполагаемой популяции пациентов, чтобы результаты можно было обобщить на интересующую популяцию
– Наборы тренировочных данных не зависят от наборов проверочных данных
– Отобранные референтные наборы данных основаны на наилучших доступных методах
– Дизайн модели/прототипа адаптирован к имеющимся данным и отражает предполагаемое использование медицинского изделия. Разработка прототипа должна поддерживать снижение известных рисков, таких как чрезмерная подгонка, снижение производительности и риски безопасности
– Основное внимание уделяется работе команды «человек — искусственный интеллект», а не только модели искусственного интеллекта
– Испытания демонстрируют работу изделия в клинически значимых условиях. При этом учитывается целевая популяция пациентов, ключевые подгруппы, клиническая среда, входные данные для измерений и потенциальные сбивающие факторы
– Пользователям предоставляется четкая и важная информация, например о предполагаемом использовании продукта и показаниях, данных, использованных для испытаний и обучения прототипа, известных ограничениях и интеграции в клинический рабочий процесс
– Работающие модели контролируются на предмет эффективности, а риски повторного обучения контролируются.
Это не первый раз, когда регуляторы предлагают начать регулировать процессы машинного обучения медицинских изделий, однако отрасль очень настороженно относится к таким попыткам, поскольку данная сфера очень активно развивается и находится на заре своего становления. Регулирование может воспрепятствовать полноценному развитию этого важного направления.
Регуляторы США (Food and Drug Administration), Канады (Health Canada) и Соединенного Королевства (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) составили 10 принципов, которыми следует руководствоваться при выработке надлежащей практики машинного обучения для медицинских изделий.
Принципы призваны стимулировать создание надлежащих практик, используемых в других секторах, чтобы индивидуализировать их под медицинские технологии, и для создания новых практик, специфичных для сектора здравоохранения. Документ должен стать основой для работы Международного форума регуляторов медицинских изделий (IMDRF) и других международных организаций по стандартизации, поскольку они занимаются регулированием растущего числа медицинских изделий, предусматривающих использование технологий машинного обучения и искусственного интеллекта в своей работе.
10 руководящими принципами, предложенными тремя регуляторами, являются:
– Использование междисциплинарного опыта на протяжении всего жизненного цикла продукта с пониманием того, как модель будет интегрирована в клинический процесс
– Внедрены надлежащие методы разработки программного обеспечения и обеспечения безопасности, включая обеспечение качества данных, управление данными и методы кибербезопасности
– Участники клинического исследования и наборы данных репрезентативны для предполагаемой популяции пациентов, чтобы результаты можно было обобщить на интересующую популяцию
– Наборы тренировочных данных не зависят от наборов проверочных данных
– Отобранные референтные наборы данных основаны на наилучших доступных методах
– Дизайн модели/прототипа адаптирован к имеющимся данным и отражает предполагаемое использование медицинского изделия. Разработка прототипа должна поддерживать снижение известных рисков, таких как чрезмерная подгонка, снижение производительности и риски безопасности
– Основное внимание уделяется работе команды «человек — искусственный интеллект», а не только модели искусственного интеллекта
– Испытания демонстрируют работу изделия в клинически значимых условиях. При этом учитывается целевая популяция пациентов, ключевые подгруппы, клиническая среда, входные данные для измерений и потенциальные сбивающие факторы
– Пользователям предоставляется четкая и важная информация, например о предполагаемом использовании продукта и показаниях, данных, использованных для испытаний и обучения прототипа, известных ограничениях и интеграции в клинический рабочий процесс
– Работающие модели контролируются на предмет эффективности, а риски повторного обучения контролируются.
Это не первый раз, когда регуляторы предлагают начать регулировать процессы машинного обучения медицинских изделий, однако отрасль очень настороженно относится к таким попыткам, поскольку данная сфера очень активно развивается и находится на заре своего становления. Регулирование может воспрепятствовать полноценному развитию этого важного направления.
#примеси #рак #генотоксичность #вспомогалка #лекарства #FDA
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) предложила производителям лекарств рассмотреть возможность использования определенных антиоксидантов или других вспомогательных веществ, таких как карбонат натрия, в составе своих лекарственных препаратов для подавления образования нитрозаминовых примесей.
Это шаг был сделан в ответ обнаружение FDA нитритных примесей в ряде широко используемых вспомогательных веществ (а также в воде), которые, в свою очередь, могут привести к образованию NDSRI (нитрозаминовых примесей, связанных с лекарственными веществами)] в некоторых лекарственных препаратах.
NDSRI могут образовываться в процессе производства или при его хранении. При этом NDSRI обычно по своей структуре схожи с активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ), который они загрязняют. В некоторых случаях первопричиной образования NDSRI были нитритные примеси, содержащиеся во вспомогательных веществах в микромолярных (ppm) концентрациях.
Ранее FDA предложила ужесточить квалификацию поставщиков для оценки потенциальных примесей во вспомогательных веществах и партиях вспомогательных веществ от разных поставщиков. Однако этим меры не ограничиваются.
Более эффективными мерами могут быть реформуляция одобренных продуктов. В частности, снижения содержания нитрозаминов можно добиться добавлением антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота (витамин С) или альфа-токоферол (витамин Е). Эти данные были получены в соответствующих экспериментах in vitro.
Ингибирующее действие аскорбиновой кислоты на образование нитрозаминов было отмечено еще в 1976 году, когда исследователи впервые предложили, чтобы готовые дозированные формы «легко и быстро нитрозируемых препаратов» содержали аскорбиновую кислоту.
Показано, что аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, альфа-токоферол, кофейная кислота и феруловая кислота снижают образование нитрозаминов более чем на 80 %. Также показало, что аминокислоты глицин, лизин и гистидин эффективно ингибируют образование нитрозаминов в растворе.
FDA также предложила и другой подход, который предусматривает использование определенных вспомогательных веществ, таких как карбонат натрия, для изменения микроокружения до нейтрального или основного рН, что должно препятствовать образованию NDSRI.
Независимо от выбранного подхода, каждый производитель обязан определить потенциальную пользу и продемонстрировать пригодность выбранного подхода к реформуляции.
Проблема примесей нитрозаминов оказалась в центре внимания мировых регуляторов после того, как в июне 2018 года в АФИ некоторых антигипертензивных лекарств были обнаружены повышенные количества генотоксичного/канцерогенного N-нитрозодиметиламина (NDMA). Новости об этом регулярно освещаются на канале, см. соотв. теги.
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) предложила производителям лекарств рассмотреть возможность использования определенных антиоксидантов или других вспомогательных веществ, таких как карбонат натрия, в составе своих лекарственных препаратов для подавления образования нитрозаминовых примесей.
Это шаг был сделан в ответ обнаружение FDA нитритных примесей в ряде широко используемых вспомогательных веществ (а также в воде), которые, в свою очередь, могут привести к образованию NDSRI (нитрозаминовых примесей, связанных с лекарственными веществами)] в некоторых лекарственных препаратах.
NDSRI могут образовываться в процессе производства или при его хранении. При этом NDSRI обычно по своей структуре схожи с активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ), который они загрязняют. В некоторых случаях первопричиной образования NDSRI были нитритные примеси, содержащиеся во вспомогательных веществах в микромолярных (ppm) концентрациях.
Ранее FDA предложила ужесточить квалификацию поставщиков для оценки потенциальных примесей во вспомогательных веществах и партиях вспомогательных веществ от разных поставщиков. Однако этим меры не ограничиваются.
Более эффективными мерами могут быть реформуляция одобренных продуктов. В частности, снижения содержания нитрозаминов можно добиться добавлением антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота (витамин С) или альфа-токоферол (витамин Е). Эти данные были получены в соответствующих экспериментах in vitro.
Ингибирующее действие аскорбиновой кислоты на образование нитрозаминов было отмечено еще в 1976 году, когда исследователи впервые предложили, чтобы готовые дозированные формы «легко и быстро нитрозируемых препаратов» содержали аскорбиновую кислоту.
Показано, что аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, альфа-токоферол, кофейная кислота и феруловая кислота снижают образование нитрозаминов более чем на 80 %. Также показало, что аминокислоты глицин, лизин и гистидин эффективно ингибируют образование нитрозаминов в растворе.
FDA также предложила и другой подход, который предусматривает использование определенных вспомогательных веществ, таких как карбонат натрия, для изменения микроокружения до нейтрального или основного рН, что должно препятствовать образованию NDSRI.
Независимо от выбранного подхода, каждый производитель обязан определить потенциальную пользу и продемонстрировать пригодность выбранного подхода к реформуляции.
Проблема примесей нитрозаминов оказалась в центре внимания мировых регуляторов после того, как в июне 2018 года в АФИ некоторых антигипертензивных лекарств были обнаружены повышенные количества генотоксичного/канцерогенного N-нитрозодиметиламина (NDMA). Новости об этом регулярно освещаются на канале, см. соотв. теги.
U.S. Food and Drug Administration
Updates on possible mitigation strategies
The agency updated the guidance in February 2021 to specify timeframes for completion of nitrosamine mitigation activities by drug manufacturers.
#качество #включения #FDA #проверка #Россия #ФГБУ
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) на днях выпустила проект указаний, призванных помочь производителям создать программы проверочных испытаний для обеспечения отсутствия видимых частиц (включений) в инъекционных продуктах.
Документ разработан в связи с обеспокоенностью FDA тем, что видимые частицы могут представлять угрозу безопасности пациентов. Согласно опыту FDA регулятором получены сообщения о серьезных нежелательных реакциях, связанных с загрязнением видимыми частицами. Такие нежелательные явления включали инфекции, венозные и артериальные эмболии, а также микроэмболии, абсцессы и гранулемы в висцеральных органах. В местах инъекций у пациентов наблюдались флебиты, гранулемы и локализованные инфекции.
Твердые видимые частицы — это подвижные нерастворенные частицы, кроме пузырьков газа, которые непреднамеренно присутствуют в инъекционном продукте.
Хотя твердые частицы могут состоять из различных веществ, таких как металл, стекло, пыль, волокна, резина, полимер/пластик, плесень или деградирующий осадок, все они относятся к одной из трех категорий. 1) собственные твердые частицы обусловлены самим продуктом; 2) внутренние твердые частицы поступают извне продукта, но их источник находится в пределах производственной системы, системы fill-finish или формуляции продукта; 3) внешние твердые частицы берут начала из производственной среды, не ограниченной процессом производства.
За рубежом по причине видимых частиц отмечались многочисленные отзывы лекарственных препаратов с рынка, в том числе ведущими производителями новых и воспроизведенных лекарственных препаратов, таких как Gilead, Mylan, Merck, Teva или Toyoba.
FDA предлагает проводить три вида визуальных проверок: «ручные», полуавтоматические и полностью автоматические проверки каждого флакона инъекционного продукта перед нанесением маркировки на флакон. После такой сплошной проверки требуется дополнительная выборочная проверка при помощи физико-химических методов. Отбор проб для таких выборочных проверок должен быть обоснован статистически и основан на подходах планирования экспериментов [этим подходам будет обучать Владимир Арнаутов в рамках одного из курсов магистратуры].
Важно, что FDA четко излагает требования к содержанию частиц (не должно быть, за исключением единичных случаев частиц, приближающихся к границе видимости) и условиям выпуска серий.
В России требования к видимым частицам нечеткие и гораздо более мягкие. Наличие видимых частиц даже необязательно приводит к отклонению (бракованию) серию (как тут не вспомнить жалобы медицинских работников на механические включения в лекарствах). Во многом это объясняется отсутствием в соответствующих рабочих группах специалистов с должным техническим образованием, с одной стороны, и пониманием медицинских рисков, с другой.
Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) на днях выпустила проект указаний, призванных помочь производителям создать программы проверочных испытаний для обеспечения отсутствия видимых частиц (включений) в инъекционных продуктах.
Документ разработан в связи с обеспокоенностью FDA тем, что видимые частицы могут представлять угрозу безопасности пациентов. Согласно опыту FDA регулятором получены сообщения о серьезных нежелательных реакциях, связанных с загрязнением видимыми частицами. Такие нежелательные явления включали инфекции, венозные и артериальные эмболии, а также микроэмболии, абсцессы и гранулемы в висцеральных органах. В местах инъекций у пациентов наблюдались флебиты, гранулемы и локализованные инфекции.
Твердые видимые частицы — это подвижные нерастворенные частицы, кроме пузырьков газа, которые непреднамеренно присутствуют в инъекционном продукте.
Хотя твердые частицы могут состоять из различных веществ, таких как металл, стекло, пыль, волокна, резина, полимер/пластик, плесень или деградирующий осадок, все они относятся к одной из трех категорий. 1) собственные твердые частицы обусловлены самим продуктом; 2) внутренние твердые частицы поступают извне продукта, но их источник находится в пределах производственной системы, системы fill-finish или формуляции продукта; 3) внешние твердые частицы берут начала из производственной среды, не ограниченной процессом производства.
За рубежом по причине видимых частиц отмечались многочисленные отзывы лекарственных препаратов с рынка, в том числе ведущими производителями новых и воспроизведенных лекарственных препаратов, таких как Gilead, Mylan, Merck, Teva или Toyoba.
FDA предлагает проводить три вида визуальных проверок: «ручные», полуавтоматические и полностью автоматические проверки каждого флакона инъекционного продукта перед нанесением маркировки на флакон. После такой сплошной проверки требуется дополнительная выборочная проверка при помощи физико-химических методов. Отбор проб для таких выборочных проверок должен быть обоснован статистически и основан на подходах планирования экспериментов [этим подходам будет обучать Владимир Арнаутов в рамках одного из курсов магистратуры].
Важно, что FDA четко излагает требования к содержанию частиц (не должно быть, за исключением единичных случаев частиц, приближающихся к границе видимости) и условиям выпуска серий.
В России требования к видимым частицам нечеткие и гораздо более мягкие. Наличие видимых частиц даже необязательно приводит к отклонению (бракованию) серию (как тут не вспомнить жалобы медицинских работников на механические включения в лекарствах). Во многом это объясняется отсутствием в соответствующих рабочих группах специалистов с должным техническим образованием, с одной стороны, и пониманием медицинских рисков, с другой.
#АСО #ASO #FDA #указания #NofOne #CMC
Администрация по продуктам и лекарствам США (FDA) подготовила два проекта указаний, нацеленных на разработчиков лекарств на основе антисмысловых олигонуклеотидов (РНК-технология, генная терапия) для лечения ультра-редких заболеваний. Такие индивидуализированные продукты также называют N-of-1-терапиями (однопациентскими терапиями), поскольку они предназначены для лечения очень небольшого числа или даже одного пациента. Изучение безопасности и эффективности, равно как и производство/контроль таких продуктов имеют свои особенности. В связи с успешным кейсом АСО-продукта Меласен FDA стала уделять внимание этой области фармацевтики.
Первый проект касается указаний для клинических исследователей. Он охватывает ряд клинических аспектов начиная с этических аспектов участия людей в исследованиях и заканчивая рекомендациями по проведению диагностических и генетических исследований и определению режима дозирования. В документе также изложены предлагаемые процедуры введения лекарств и даны рекомендации по оценке безопасности и клинического ответа на терапию АСО.
Помимо получения информированного согласия участников, спонсоры должны провести генетическое тестирование, которое гарантирует, что вариант или варианты гена, на которые направлено действие АСО, являются причиной патологии пациента, и что этот вариант уникален для данного пациента.
Подбор доз должен основываться на опыте применения аналогичных АСО; стартовая доза должна оказывать фармакологический эффект. Дозы могут рассчитываться на основе известных межвидовых различий; исследователи должны планировать стратегию повышения дозы и внимательно наблюдать за пациентами, осторожно повышая дозу. Необходимо предусмотреть снижение дозы в случае токсичности.
Введение АСО должно проводиться в условиях стационара с особыми мерами предосторожности при интратекальном введении дозы. В документе перечислены рутинные оценки безопасности, при этом особое внимание уделяется АСО с фосфоротиоатным или смешанным фосфоротиоатным остовом, поскольку эти продукты могут вызывать тромбоцитопению. Исследователям также необходимо уделять внимание потенциальным специфичным для АСО рискам, например внемишеневым генетическим эффектам, на основании опыта применения других АСО того же химического класса и на результатах биоинформатического анализа.
Второй документ касается производства и контроля (CMC — chemistry, manufacturing, and controls). Документ ориентирован на практики, необходимые для получения продукта, предназначенного для первого введения людям.
Хотя многие аспекты процесса производства исследуемого лекарственного средства ASO отличаются от традиционных фармацевтических продуктов, FDA все же ожидает, что спонсор предоставит достаточно информации о CMC в заявке на исследуемое новое лекарственное средство (IND) "для обеспечения надлежащей идентификации, качества, чистоты и силы исследуемого лекарственного средства". Проект руководства рекомендует провести встречу с FDA перед подачей заявки на IND, чтобы обсудить планы по CMC для продукта ASO.
Клиническая разработка индивидуализированных АСО обычно не следует 1–2–3-фазному подходу, поэтому FDA предлагает для первого исследования производить продукт в условиях GMP, достаточных для клинический исследований фазы 1, а остальные исследования уже должны проводиться с продуктом, производимым в соответствии с полноценной cGMP (в США требования GMP к КИ фазы 1 мягче, тогда как требования к GMP КИ фаз 2 и 3 не отличаются от GMP после одобрения). Кроме того, в КИ целесообразно изучать серию АСО, которая исследовалась в доклинических исследованиях безопасности, что упростит оценку вопросов качества.
В целом должны быть предоставлены стандартные данные, включая полное химическое описание структуры, в т. ч. данные секвенирования. Подлинность должна быть подтверждена комбинацией по меньшей мере двух методов.
В документе также уделяется внимание оценке стабильности и увеличению срока годности наработанных серий, что немаловажно из-за дороговизны производства серии.
Администрация по продуктам и лекарствам США (FDA) подготовила два проекта указаний, нацеленных на разработчиков лекарств на основе антисмысловых олигонуклеотидов (РНК-технология, генная терапия) для лечения ультра-редких заболеваний. Такие индивидуализированные продукты также называют N-of-1-терапиями (однопациентскими терапиями), поскольку они предназначены для лечения очень небольшого числа или даже одного пациента. Изучение безопасности и эффективности, равно как и производство/контроль таких продуктов имеют свои особенности. В связи с успешным кейсом АСО-продукта Меласен FDA стала уделять внимание этой области фармацевтики.
Первый проект касается указаний для клинических исследователей. Он охватывает ряд клинических аспектов начиная с этических аспектов участия людей в исследованиях и заканчивая рекомендациями по проведению диагностических и генетических исследований и определению режима дозирования. В документе также изложены предлагаемые процедуры введения лекарств и даны рекомендации по оценке безопасности и клинического ответа на терапию АСО.
Помимо получения информированного согласия участников, спонсоры должны провести генетическое тестирование, которое гарантирует, что вариант или варианты гена, на которые направлено действие АСО, являются причиной патологии пациента, и что этот вариант уникален для данного пациента.
Подбор доз должен основываться на опыте применения аналогичных АСО; стартовая доза должна оказывать фармакологический эффект. Дозы могут рассчитываться на основе известных межвидовых различий; исследователи должны планировать стратегию повышения дозы и внимательно наблюдать за пациентами, осторожно повышая дозу. Необходимо предусмотреть снижение дозы в случае токсичности.
Введение АСО должно проводиться в условиях стационара с особыми мерами предосторожности при интратекальном введении дозы. В документе перечислены рутинные оценки безопасности, при этом особое внимание уделяется АСО с фосфоротиоатным или смешанным фосфоротиоатным остовом, поскольку эти продукты могут вызывать тромбоцитопению. Исследователям также необходимо уделять внимание потенциальным специфичным для АСО рискам, например внемишеневым генетическим эффектам, на основании опыта применения других АСО того же химического класса и на результатах биоинформатического анализа.
Второй документ касается производства и контроля (CMC — chemistry, manufacturing, and controls). Документ ориентирован на практики, необходимые для получения продукта, предназначенного для первого введения людям.
Хотя многие аспекты процесса производства исследуемого лекарственного средства ASO отличаются от традиционных фармацевтических продуктов, FDA все же ожидает, что спонсор предоставит достаточно информации о CMC в заявке на исследуемое новое лекарственное средство (IND) "для обеспечения надлежащей идентификации, качества, чистоты и силы исследуемого лекарственного средства". Проект руководства рекомендует провести встречу с FDA перед подачей заявки на IND, чтобы обсудить планы по CMC для продукта ASO.
Клиническая разработка индивидуализированных АСО обычно не следует 1–2–3-фазному подходу, поэтому FDA предлагает для первого исследования производить продукт в условиях GMP, достаточных для клинический исследований фазы 1, а остальные исследования уже должны проводиться с продуктом, производимым в соответствии с полноценной cGMP (в США требования GMP к КИ фазы 1 мягче, тогда как требования к GMP КИ фаз 2 и 3 не отличаются от GMP после одобрения). Кроме того, в КИ целесообразно изучать серию АСО, которая исследовалась в доклинических исследованиях безопасности, что упростит оценку вопросов качества.
В целом должны быть предоставлены стандартные данные, включая полное химическое описание структуры, в т. ч. данные секвенирования. Подлинность должна быть подтверждена комбинацией по меньшей мере двух методов.
В документе также уделяется внимание оценке стабильности и увеличению срока годности наработанных серий, что немаловажно из-за дороговизны производства серии.
New England Journal of Medicine
Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies | NEJM
Editorial from The New England Journal of Medicine — Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies
#FDA #GMP #инспекции #без_предупреждения #Китай #Индия
Официальный представитель Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) объявил, что агентство вскоре возобновит инспектирование без предупреждения производственных площадок в Индии и Китае. Кроме того, в феврале возобновятся приоритетные зарубежные инспекции.
[Следует отметить, что несмотря на политические разногласия, в сфере здравоохранения сотрудничество между США и Китаем/Индией сохраняется; возможность проведения инспекций без предупреждения — это большое достижение в области доверия и желании работать честно]
Элизабет Миллер, представитель регуляторного отдела FDA (Office of Regulatory Affairs, ORA) — отдела, занимающегося инспектированием, представила обновленную информацию об инспекционной деятельности агентства на виртуальной конференции по обеспечению исполнения законодательства (law enforcement), организованной FDLI. Предстоящие инспекции будут проводиться по гибридной схеме, сочетающей камеральные и выездные проверки.
Законопроект о бюджетных ассигнованиях предписывает FDA начать пилотный проект в Индии и распространить его на Китай в целях «коротких инспекций без предупреждения и краткосрочных инспекций». FDA работает над созданием надежного комплекса оценок для оценки затрат, преимуществ и проблем, связанных с проведением таких инспекций.
В отчете Комитета по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей Конгресса США, который сопровождал законопроект об ассигнованиях на 2021 финансовый год, FDA предписывается возобновить пилотный проект по проведению внеплановых краткосрочных инспекций в Индии и создать аналогичный пилотный проект в Китае. «Комитет обеспокоен тем, что программа FDA по инспекции лекарств продолжает отставать от уровня, необходимого для соответствия росту числа иностранных предприятий — производителей лекарств. Комитет признает, что в программе FDA по инспектированию производителей лекарств учтены изменения на мировом рынке и был внедрен риск-ориентированный подход, который определяет приоритетность ограниченных инспекционных ресурсов. Однако Комитет отмечает, что регулярная практика FDA по заблаговременному предупреждению о проведении инспекций иностранных фармацевтических производителей лекарств до начала инспекции вызывает серьезные вопросы о паритете с внутренними инспекциями, которые почти всегда проводятся без предупреждения» [интересно отметить, что в России любые проверки без предупреждения всегда рассматриваются сквозь призму коррупции, хотя давно можно было бы создать прозрачные инструменты того, когда и как подобные проверки должны назначаться и проводиться, поскольку на кону жизнь и здоровье людей].
«Хотя COVID-19 по понятным причинам привел к задержке многих плановых зарубежных инспекций, Комитет обеспокоен тем, что FDA может не уделять физическим инспекциям такое же приоритетное внимание, как другим методам регуляторного контроля», — отмечается в отчете, сопровождающем еще не принятый закон о федеральном бюджете на 2022 финансовый год. Пилотный проект в Индии был первоначально запущен в 2014 году, но в 2015 году был закрыт. [см. также сагу о некачественных индийский генериках: первый пост здесь]
На пилотный проект выделено 3,5 миллиона долларов, а дата начала эксперимента —начало 2022 года.
Правительственные чиновники обеспокоены тем, как пандемия отразится на программе FDA по инспекции за рубежом. В мартовском отчете Главный контрольный офис (General accounting office, GAO) предупредил подкомитет по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей, что агентству необходимо разработать план по устранению надвигающегося отставания в проведении инспекций и решить некоторые из своих давних проблем.
Агентство возобновляет приоритетные инспекции за рубежом
Также в феврале FDA планирует возобновить приоритетные зарубежные инспекции, которые обычно проводятся с предупреджением. Это заявление было сделано в пересмотренном плане агентства по обеспечению устойчивости.
Официальный представитель Администрации по продуктам питания и лекарствам США (FDA) объявил, что агентство вскоре возобновит инспектирование без предупреждения производственных площадок в Индии и Китае. Кроме того, в феврале возобновятся приоритетные зарубежные инспекции.
[Следует отметить, что несмотря на политические разногласия, в сфере здравоохранения сотрудничество между США и Китаем/Индией сохраняется; возможность проведения инспекций без предупреждения — это большое достижение в области доверия и желании работать честно]
Элизабет Миллер, представитель регуляторного отдела FDA (Office of Regulatory Affairs, ORA) — отдела, занимающегося инспектированием, представила обновленную информацию об инспекционной деятельности агентства на виртуальной конференции по обеспечению исполнения законодательства (law enforcement), организованной FDLI. Предстоящие инспекции будут проводиться по гибридной схеме, сочетающей камеральные и выездные проверки.
Законопроект о бюджетных ассигнованиях предписывает FDA начать пилотный проект в Индии и распространить его на Китай в целях «коротких инспекций без предупреждения и краткосрочных инспекций». FDA работает над созданием надежного комплекса оценок для оценки затрат, преимуществ и проблем, связанных с проведением таких инспекций.
В отчете Комитета по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей Конгресса США, который сопровождал законопроект об ассигнованиях на 2021 финансовый год, FDA предписывается возобновить пилотный проект по проведению внеплановых краткосрочных инспекций в Индии и создать аналогичный пилотный проект в Китае. «Комитет обеспокоен тем, что программа FDA по инспекции лекарств продолжает отставать от уровня, необходимого для соответствия росту числа иностранных предприятий — производителей лекарств. Комитет признает, что в программе FDA по инспектированию производителей лекарств учтены изменения на мировом рынке и был внедрен риск-ориентированный подход, который определяет приоритетность ограниченных инспекционных ресурсов. Однако Комитет отмечает, что регулярная практика FDA по заблаговременному предупреждению о проведении инспекций иностранных фармацевтических производителей лекарств до начала инспекции вызывает серьезные вопросы о паритете с внутренними инспекциями, которые почти всегда проводятся без предупреждения» [интересно отметить, что в России любые проверки без предупреждения всегда рассматриваются сквозь призму коррупции, хотя давно можно было бы создать прозрачные инструменты того, когда и как подобные проверки должны назначаться и проводиться, поскольку на кону жизнь и здоровье людей].
«Хотя COVID-19 по понятным причинам привел к задержке многих плановых зарубежных инспекций, Комитет обеспокоен тем, что FDA может не уделять физическим инспекциям такое же приоритетное внимание, как другим методам регуляторного контроля», — отмечается в отчете, сопровождающем еще не принятый закон о федеральном бюджете на 2022 финансовый год. Пилотный проект в Индии был первоначально запущен в 2014 году, но в 2015 году был закрыт. [см. также сагу о некачественных индийский генериках: первый пост здесь]
На пилотный проект выделено 3,5 миллиона долларов, а дата начала эксперимента —начало 2022 года.
Правительственные чиновники обеспокоены тем, как пандемия отразится на программе FDA по инспекции за рубежом. В мартовском отчете Главный контрольный офис (General accounting office, GAO) предупредил подкомитет по бюджетным ассигнованиям Палаты представителей, что агентству необходимо разработать план по устранению надвигающегося отставания в проведении инспекций и решить некоторые из своих давних проблем.
Агентство возобновляет приоритетные инспекции за рубежом
Также в феврале FDA планирует возобновить приоритетные зарубежные инспекции, которые обычно проводятся с предупреджением. Это заявление было сделано в пересмотренном плане агентства по обеспечению устойчивости.
#токсикология #токсичность #безопасность #доклиника #FDA #экспертиза
В конце декабря 2021 г. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) утвердила в окончательной редакции указания для отрасли, озаглавленные «Экспертная оценка данных патологии в доклинических токсикологических исследований: вопросы и ответы» (Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies: Questions and Answers). [Я не знаю случаев, чтобы подобная экспертная оценка проводилась в отношении доклинических токсикологических исследований, проводимых в России.]
Доклинические токсикологические исследования проводятся для оценки потенциальной токсичности и неблагоприятного воздействия соединения на модельную систему с целью оценки возможных нежелательных реакций, которые могут возникнуть у людей. Эти исследования почти всегда включают гистопатологическую оценку образцов тканей патологом. Экспертная оценка данных патологии — это формально документированная последующая гистопатологическая оценка образцов ткани, выполняемая вторым патологом (патологом-экспертом). Экспертная оценка данных не требуется и даже не упоминается в правилах GLP, но она может быть полезна, когда обнаружены необычные или неожиданные результаты или когда патолог-эксперт обладает особым опытом работы с определенным классом соединений.
Экспертная оценка данных патологии может быть запрошена испытательным центром, спонсором или другой организацией по различным причинам в соответствии с установленными процедурами и может помочь обеспечить качество и правильность гистопатологических диагнозов и интерпретаций. Это формальный, документированный процесс, который проводится в соответствии с протоколом исследования или поправкой к протоколу (для исследований GLP), а также стандартными операционными процедурами испытательного центра. Рабочие обсуждения, обмен мнениями и наставничество между патологами не являются экспертной оценкой в области патологии.
Таким образом, экспертная оценка данных патологии является своего рода аудитом научных данных, а не соблюдения процедур и других регуляторных требований. В связи с этим она должна планироваться, проводиться, документироваться и представляться в соответствии с установленными процедурами, которые документированы и доступны эксперту-патологу до начала экспертной оценки.
Экспертная оценка данных патологии может проводиться до или после завершения подготовки отчета патолога. Если проводиться до завершения подготовки отчета патолога, — это параллельная экспертная оценка; если после — это ретроспективная экспертная оценка. Сроки проведения оценки определяются многими факторами. Некоторые КИО включают в план исследования параллельную экспертную оценку данных патологии. Это может быть особенно полезно при выявлении диагностического дрейфа, который возникает, когда патолог исследования со временем начинает интерпретировать серьезность находки как являющуюся более или менее серьезной по сравнению с предыдущими слайдами с теми же характеристиками. Ретроспективная экспертная оценка патологии также может быть стандартным бизнес-процессом, но чаще она проводится в индивидуальном порядке.
В случае возникновения разногласий между основным патологом и патологом-рецензентом разногласия должны сниматься сначала в рамках обсуждения или, если они не снимаются таким образом, в соответствии с тем, как заблаговременно определено в стандартных операционных процедурах. При этом должна сохраняться полная прозрачность в отношении происходящего.
Документ FDA распространяется на лекарства для медицинского и ветеринарного применения, медицинские изделия, биопрепараты, продукты питания и табачные изделия.
Отсутствие подобной оценки у нас говорит о том, что получаемые в России доклинические данные о безопасности могут быть не выверены, неправильны или необъективны, причем это касается не только лекарств, но и любых других материалов, которые оцениваются на предмет их безопасности для здоровья человека.
В конце декабря 2021 г. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) утвердила в окончательной редакции указания для отрасли, озаглавленные «Экспертная оценка данных патологии в доклинических токсикологических исследований: вопросы и ответы» (Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies: Questions and Answers). [Я не знаю случаев, чтобы подобная экспертная оценка проводилась в отношении доклинических токсикологических исследований, проводимых в России.]
Доклинические токсикологические исследования проводятся для оценки потенциальной токсичности и неблагоприятного воздействия соединения на модельную систему с целью оценки возможных нежелательных реакций, которые могут возникнуть у людей. Эти исследования почти всегда включают гистопатологическую оценку образцов тканей патологом. Экспертная оценка данных патологии — это формально документированная последующая гистопатологическая оценка образцов ткани, выполняемая вторым патологом (патологом-экспертом). Экспертная оценка данных не требуется и даже не упоминается в правилах GLP, но она может быть полезна, когда обнаружены необычные или неожиданные результаты или когда патолог-эксперт обладает особым опытом работы с определенным классом соединений.
Экспертная оценка данных патологии может быть запрошена испытательным центром, спонсором или другой организацией по различным причинам в соответствии с установленными процедурами и может помочь обеспечить качество и правильность гистопатологических диагнозов и интерпретаций. Это формальный, документированный процесс, который проводится в соответствии с протоколом исследования или поправкой к протоколу (для исследований GLP), а также стандартными операционными процедурами испытательного центра. Рабочие обсуждения, обмен мнениями и наставничество между патологами не являются экспертной оценкой в области патологии.
Таким образом, экспертная оценка данных патологии является своего рода аудитом научных данных, а не соблюдения процедур и других регуляторных требований. В связи с этим она должна планироваться, проводиться, документироваться и представляться в соответствии с установленными процедурами, которые документированы и доступны эксперту-патологу до начала экспертной оценки.
Экспертная оценка данных патологии может проводиться до или после завершения подготовки отчета патолога. Если проводиться до завершения подготовки отчета патолога, — это параллельная экспертная оценка; если после — это ретроспективная экспертная оценка. Сроки проведения оценки определяются многими факторами. Некоторые КИО включают в план исследования параллельную экспертную оценку данных патологии. Это может быть особенно полезно при выявлении диагностического дрейфа, который возникает, когда патолог исследования со временем начинает интерпретировать серьезность находки как являющуюся более или менее серьезной по сравнению с предыдущими слайдами с теми же характеристиками. Ретроспективная экспертная оценка патологии также может быть стандартным бизнес-процессом, но чаще она проводится в индивидуальном порядке.
В случае возникновения разногласий между основным патологом и патологом-рецензентом разногласия должны сниматься сначала в рамках обсуждения или, если они не снимаются таким образом, в соответствии с тем, как заблаговременно определено в стандартных операционных процедурах. При этом должна сохраняться полная прозрачность в отношении происходящего.
Документ FDA распространяется на лекарства для медицинского и ветеринарного применения, медицинские изделия, биопрепараты, продукты питания и табачные изделия.
Отсутствие подобной оценки у нас говорит о том, что получаемые в России доклинические данные о безопасности могут быть не выверены, неправильны или необъективны, причем это касается не только лекарств, но и любых других материалов, которые оцениваются на предмет их безопасности для здоровья человека.
#зарубежные #КИ #данные #принятие #FDA #этнический #отказ
Regulatory Affairs Professionals Society опубликовала интересную сводку по поводу того, как Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) США в лице своего Консультативного комитета по онкологическим препаратам (ODAC) не сочло возможным использование исключительно зарубежных данных для одобрения противоопухолевого продукта (синтилимаб — ингибитор PD-1) компаний Eli Lilly и Innovent в США.
На своем заседании ODAC отказался следовать традиционной парадигме оценки баланса польза/риск только одного лекарства и сосредоточился на концепция обобщаемости (генерализуемости) и применимости зарубежных данных, полученных в одной стране, к американской популяции.
Озабоченность агентства связана с тем, что опорное исследование в поддержку вывода лекарства на рынок было проведено исключительно в Китае, что вызвало вопросы о релевантности и применимости исследования к популяции США и американской медицинской практике. В исследовании также использовалась устаревшая контрольная группа химиотерапии, поскольку другие ингибиторы PD-1 еще не были одобрены в Китае. В США стандартом лечения была Keytruda (пембролизумаб) компании Merck, одобренная по тем же показаниям в 2016 г.
FDA также выразила обеспокоенность по поводу растущего числа программ клинической разработки, придерживающихся аналогичной стратегии, что противоречит существующему международному нормативному консенсусу в пользу проведения многорегиональных клинических исследований в соответствии с указаниями Международного совета по гармонизации (ICH) E17.
Представитель FDA отметил, что дизайн испытания, критерии набора участников и статистические предположения, лежащие в основе основного исследования ORIENT-11, «очень похожи на основополагающие испытания, которые закрепили лечение ингибиторами иммунных контрольных точек в качестве элемента первой линии терапии немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ)», и добавил, что «заявка отражает растущее число программ разработки противоопухолевых лекарств, основанных исключительно или преимущественно на клинических данных из Китая».
«Эта стратегия противоречит парадигме многорегиональных клинических исследований, которые продвигаются мировым регуляторным сообществом как предпочтительная стратегия разработки».
В конечном итоге члены ODAC проголосовали 14-1 в пользу необходимости проведения дополнительных клинических исследований для демонстрации применимости к американским пациентам и американской медицинской помощи до того, как FDA вынесет окончательное решение.
Часть регуляторной стратегии Eli Lilly и Innovent основывается на гибкости FDA в вопросе одобрения заявлений, основанных исключительно на зарубежных клинических данных. Однако представитель агентства подчеркнул, что FDA соответствующее положение 21 CFR 314.106 включает несколько ограничений на возможность одобрения таких заявлений. В частности, должны быть обеспечены (1) применимость зарубежных данных к популяциям США, (2) достаточная компетентность клинических исследователей и (3) проверка данных со стороны FDA.
Представители компании пытались возразить на многие критические замечания FDA, утверждая, что исследование изначально было задумано для обоснования одобрения в Китае. Пембролизумаб был одобрен в Китае самом начале исследования Eli Lilly, а компания следовала, по ее мнению, сценарию, согласующемуся с руководством ICH E5 (этнические факторы для принятия зарубежных клинических данных) и регламентами США в отношении приемлемости данных зарубежных клинических исследований.
Однако представители FDA, включая директора Центра совершенства в онкологии FDA (OCE), подчеркнули, что в данном случае была бы оправданна стратегия связующих исследований, описанная в ICH E5.
«Нынешняя ситуация с лекарствами типа «me too» не освещена в ICH E5 в отношении рассмотрении промежуточных исследований в качестве инструмента экстраполяции зарубежных данных, а китайские исследования должны интегрироваться в международную систему многорегиональных исследований».
Продолжение следует
Regulatory Affairs Professionals Society опубликовала интересную сводку по поводу того, как Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) США в лице своего Консультативного комитета по онкологическим препаратам (ODAC) не сочло возможным использование исключительно зарубежных данных для одобрения противоопухолевого продукта (синтилимаб — ингибитор PD-1) компаний Eli Lilly и Innovent в США.
На своем заседании ODAC отказался следовать традиционной парадигме оценки баланса польза/риск только одного лекарства и сосредоточился на концепция обобщаемости (генерализуемости) и применимости зарубежных данных, полученных в одной стране, к американской популяции.
Озабоченность агентства связана с тем, что опорное исследование в поддержку вывода лекарства на рынок было проведено исключительно в Китае, что вызвало вопросы о релевантности и применимости исследования к популяции США и американской медицинской практике. В исследовании также использовалась устаревшая контрольная группа химиотерапии, поскольку другие ингибиторы PD-1 еще не были одобрены в Китае. В США стандартом лечения была Keytruda (пембролизумаб) компании Merck, одобренная по тем же показаниям в 2016 г.
FDA также выразила обеспокоенность по поводу растущего числа программ клинической разработки, придерживающихся аналогичной стратегии, что противоречит существующему международному нормативному консенсусу в пользу проведения многорегиональных клинических исследований в соответствии с указаниями Международного совета по гармонизации (ICH) E17.
Представитель FDA отметил, что дизайн испытания, критерии набора участников и статистические предположения, лежащие в основе основного исследования ORIENT-11, «очень похожи на основополагающие испытания, которые закрепили лечение ингибиторами иммунных контрольных точек в качестве элемента первой линии терапии немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ)», и добавил, что «заявка отражает растущее число программ разработки противоопухолевых лекарств, основанных исключительно или преимущественно на клинических данных из Китая».
«Эта стратегия противоречит парадигме многорегиональных клинических исследований, которые продвигаются мировым регуляторным сообществом как предпочтительная стратегия разработки».
В конечном итоге члены ODAC проголосовали 14-1 в пользу необходимости проведения дополнительных клинических исследований для демонстрации применимости к американским пациентам и американской медицинской помощи до того, как FDA вынесет окончательное решение.
Часть регуляторной стратегии Eli Lilly и Innovent основывается на гибкости FDA в вопросе одобрения заявлений, основанных исключительно на зарубежных клинических данных. Однако представитель агентства подчеркнул, что FDA соответствующее положение 21 CFR 314.106 включает несколько ограничений на возможность одобрения таких заявлений. В частности, должны быть обеспечены (1) применимость зарубежных данных к популяциям США, (2) достаточная компетентность клинических исследователей и (3) проверка данных со стороны FDA.
Представители компании пытались возразить на многие критические замечания FDA, утверждая, что исследование изначально было задумано для обоснования одобрения в Китае. Пембролизумаб был одобрен в Китае самом начале исследования Eli Lilly, а компания следовала, по ее мнению, сценарию, согласующемуся с руководством ICH E5 (этнические факторы для принятия зарубежных клинических данных) и регламентами США в отношении приемлемости данных зарубежных клинических исследований.
Однако представители FDA, включая директора Центра совершенства в онкологии FDA (OCE), подчеркнули, что в данном случае была бы оправданна стратегия связующих исследований, описанная в ICH E5.
«Нынешняя ситуация с лекарствами типа «me too» не освещена в ICH E5 в отношении рассмотрении промежуточных исследований в качестве инструмента экстраполяции зарубежных данных, а китайские исследования должны интегрироваться в международную систему многорегиональных исследований».
Продолжение следует
www.raps.org
FDA officials, advisors cast doubt on foreign-only clinical strategy
The US Food and Drug Administration (FDA) raised serious concerns about Eli Lilly and Innovent’s biologics license application (BLA) for the companies’ PD-1 inhibitor sintilimab during an extraordinary meeting of its Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC)…
#зарубежные #КИ #данные #принятие #FDA #этнический #отказ
За счет привлечения различных регионов мира и этнических популяций многорегиональные испытания позволяют оценить региональную согласованность эффекта вмешательства, избежать дублирования усилий и необходимости проведения промежуточных исследований, и в конечном итоге способствуют международной гармонизации передовой медицинской практики.
FDA отметила, что испытание ORIENT-11 было начато в 2018 г., после того как США предоставили ускоренное одобрение Keytruda (пембролизумаб) и после того как регуляторный орган Китая присоединился к ICH. Исследование ORIENT-11 не могло быть проведено в США, поскольку оно больше не применимо к американской медицинской практике. Исследователи не стали бы включать пациентов в контрольную группу химиотерапии, учитывая наличие одобренных FDA вариантов, дающих значительное преимущество в выживаемости. Если бы FDA проконсультировало по поводу ORIENT-11, то в качестве первоначальной стратегии регистрации было бы рекомендовано провести формальное сравнение синтилимаба с ингибитором контрольных точек, одобренным FDA. Такое исследование могло бы определить место продукта в арсенале средств. Вместо этого ORIENT-11 только усугубляет отсутствие координации и избыточность в области ингибиторов контрольных точек.
Все другие одобренные FDA схемы иммунотерапии первой линии для лечения метастатического НМКРЛ были основаны на статистически значимом улучшении общей выживаемости, в то время как исследование ORIENT-11 основывалось на выживаемости без прогрессирования (PFS) в качестве первичной конечной точки (т. е. суррогатной конечной точке).
Различия в популяции участников исследования по сравнению с соответствующей популяцией пациентов в США вызвали дополнительные вопросы со стороны FDA. В частности, популяция, участвовавшая в исследовании, была моложе, преимущественно мужского пола и имела более низкий уровень курения, чем можно было бы ожидать в США. Кроме того, при проверке двух из 48 клинических центров, участвовавших в исследовании, FDA выявила проблемы с занижением данных о нежелательных явлениях и использовании сопутствующих препаратов. Несмотря на то что были приняты меры по исправлению ситуации, наличие этих проблем обосновывает обеспокоенность агентства по поводу целостности данных в исследовании.
Говоря о преимуществах многорегиональных испытаний, FDA отметила, что они позволяют регуляторам «посмотреть на центры в разных странах и выявить различия репортировании нежелательных явлений, в эффективности, сравнить их и увидеть, есть ли какие-либо выбросы.
В ходе встречи было несколько спорных моментов, когда представители FDA решительно опровергали утверждения Innovent и Eli Lilly. Компании подчеркнули, что они трижды встречались с FDA перед подачей своего BLA, хотя все три встречи состоялись после завершения испытания ORIENT-11.
В FDA заявили, что освещение компанией этих встреч «вводит в заблуждение», и подчеркнули, что «FDA не знала о том, что это исследование продолжается, пока не стали известны результаты первичной эффективности». FDA выразила на этих встречах «обеспокоенность по поводу применимости и обобщаемости для населения США, и обсуждалась возможность запроса дополнительных данных. В FDA не уточняли, какого именно типа данные должны быть.
Представители OCE FDA добавили, что отрасли хорошо известно, что для получения официальных рекомендаций регуляторов или потенциального согласования плана разработки, обсуждение с FDA имеет решающее значение, и именно таким образом разрабатывается большинство программ. В FDA осудили, что компания не обратилась в агентство раньше.
Продолжение следует
За счет привлечения различных регионов мира и этнических популяций многорегиональные испытания позволяют оценить региональную согласованность эффекта вмешательства, избежать дублирования усилий и необходимости проведения промежуточных исследований, и в конечном итоге способствуют международной гармонизации передовой медицинской практики.
FDA отметила, что испытание ORIENT-11 было начато в 2018 г., после того как США предоставили ускоренное одобрение Keytruda (пембролизумаб) и после того как регуляторный орган Китая присоединился к ICH. Исследование ORIENT-11 не могло быть проведено в США, поскольку оно больше не применимо к американской медицинской практике. Исследователи не стали бы включать пациентов в контрольную группу химиотерапии, учитывая наличие одобренных FDA вариантов, дающих значительное преимущество в выживаемости. Если бы FDA проконсультировало по поводу ORIENT-11, то в качестве первоначальной стратегии регистрации было бы рекомендовано провести формальное сравнение синтилимаба с ингибитором контрольных точек, одобренным FDA. Такое исследование могло бы определить место продукта в арсенале средств. Вместо этого ORIENT-11 только усугубляет отсутствие координации и избыточность в области ингибиторов контрольных точек.
Все другие одобренные FDA схемы иммунотерапии первой линии для лечения метастатического НМКРЛ были основаны на статистически значимом улучшении общей выживаемости, в то время как исследование ORIENT-11 основывалось на выживаемости без прогрессирования (PFS) в качестве первичной конечной точки (т. е. суррогатной конечной точке).
Различия в популяции участников исследования по сравнению с соответствующей популяцией пациентов в США вызвали дополнительные вопросы со стороны FDA. В частности, популяция, участвовавшая в исследовании, была моложе, преимущественно мужского пола и имела более низкий уровень курения, чем можно было бы ожидать в США. Кроме того, при проверке двух из 48 клинических центров, участвовавших в исследовании, FDA выявила проблемы с занижением данных о нежелательных явлениях и использовании сопутствующих препаратов. Несмотря на то что были приняты меры по исправлению ситуации, наличие этих проблем обосновывает обеспокоенность агентства по поводу целостности данных в исследовании.
Говоря о преимуществах многорегиональных испытаний, FDA отметила, что они позволяют регуляторам «посмотреть на центры в разных странах и выявить различия репортировании нежелательных явлений, в эффективности, сравнить их и увидеть, есть ли какие-либо выбросы.
В ходе встречи было несколько спорных моментов, когда представители FDA решительно опровергали утверждения Innovent и Eli Lilly. Компании подчеркнули, что они трижды встречались с FDA перед подачей своего BLA, хотя все три встречи состоялись после завершения испытания ORIENT-11.
В FDA заявили, что освещение компанией этих встреч «вводит в заблуждение», и подчеркнули, что «FDA не знала о том, что это исследование продолжается, пока не стали известны результаты первичной эффективности». FDA выразила на этих встречах «обеспокоенность по поводу применимости и обобщаемости для населения США, и обсуждалась возможность запроса дополнительных данных. В FDA не уточняли, какого именно типа данные должны быть.
Представители OCE FDA добавили, что отрасли хорошо известно, что для получения официальных рекомендаций регуляторов или потенциального согласования плана разработки, обсуждение с FDA имеет решающее значение, и именно таким образом разрабатывается большинство программ. В FDA осудили, что компания не обратилась в агентство раньше.
Продолжение следует
#зарубежные #КИ #данные #принятие #FDA #этнический #отказ
Еще один спорный вопрос касался документов и процессов получения информированного согласия на исследование. В FDA заметили, что информированное согласие в исследовании ORIENT-11 так и не было обновлено с учетом того, что пембролизумаб был одобрен в Китае до завершения исследования. «Вы сами — заявитель — признали, что в форме согласия этот вопрос никогда прямо не рассматривался, т. е. пациенты не были проинформированы об утверждении пембролизумаба не только в Китае, но и во всем мире. Какова позиция компании по этому вопросу? Я чувствую, что это может потенциально подрывать доверие к клиническим исследованиям. И было ли вам удобно проводить химиотерапию, лишая пациентов терапии, которая продлевает общую выживаемость? И сколько раз компания Eli Lilly проводила испытания, в которых лишала пациентов терапии с известными преимуществами в плане выживаемости?» спрашивала компанию представитель FDA.
Директор OCE подчеркнул, что «представительство групп этнических и расовых меньшинств — это не только биологическая причина, по которой мы хотим, чтобы люди участвовали в этих исследования — это укрепление доверия к системе клинических исследований, а также уверенности в том, что после одобрения этих лекарств они должны применяться этими группами».
Он также задал вопрос компании Eli Lilly о том, отказался ли кто-либо из исследователей или исследовательских центров от участия в них добровольно или попросили ли китайские регулирующие органы отозвать данные, ссылаясь на отчет, опубликованный в журнале BMJ в 2016 г., который показал, что более 80 % данных клинических исследований, собранных в Китае, были признаны поддельными или некачественными.
Представитель Innovent, заявил, что после выхода этого доклада в Китае были проведены значительные реформы в области клинических исследований, и что по крайней мере половина исследовательских центров и несколько исследователей участвовали в других исследованиях, которые были впоследствии одобрены FDA.
Представитель Eli Lilly сказал, что компания должна будет проконсультироваться с FDA по этому вопросу.
Директор OCE Паздур также уделил время своим публичным комментариям на заседании Американской ассоциации по изучению рака (AACR) в 2019 году, которые компании назвали одним из факторов своей регуляторной стратегии. «С тех пор было получено как минимум семь одобрений для немелкоклеточного рака легких. Все они основаны на общей выживаемости. Кроме того, были обновлены данные по выживаемости пембролизумаба, которые теперь показывают улучшение общей выживаемости более чем на год... Мир изменился». Однако комментарии, сделанные на заседании AACR, не следует рассматривать как регуляторную политику.
Директор OCE также отметил, что FDA должно изучить причины решения компании полагаться исключительно на данные зарубежных исследований для получения разрешения. «Если компании ищут лазейку в регулировании, и для этого они проводят зарубежное клиническое исследование (например, потому что референтный препарат или новый стандарт лечения не был там одобрен), чтобы избежать того, что им пришлось бы делать в США, это крайне проблематично», - сказал он.
Проблемы с эффективностью противоопухолевых препаратов уже не первый раз рассматриваются FDA, и были освещены, к примеру, в этом посте
Еще один спорный вопрос касался документов и процессов получения информированного согласия на исследование. В FDA заметили, что информированное согласие в исследовании ORIENT-11 так и не было обновлено с учетом того, что пембролизумаб был одобрен в Китае до завершения исследования. «Вы сами — заявитель — признали, что в форме согласия этот вопрос никогда прямо не рассматривался, т. е. пациенты не были проинформированы об утверждении пембролизумаба не только в Китае, но и во всем мире. Какова позиция компании по этому вопросу? Я чувствую, что это может потенциально подрывать доверие к клиническим исследованиям. И было ли вам удобно проводить химиотерапию, лишая пациентов терапии, которая продлевает общую выживаемость? И сколько раз компания Eli Lilly проводила испытания, в которых лишала пациентов терапии с известными преимуществами в плане выживаемости?» спрашивала компанию представитель FDA.
Директор OCE подчеркнул, что «представительство групп этнических и расовых меньшинств — это не только биологическая причина, по которой мы хотим, чтобы люди участвовали в этих исследования — это укрепление доверия к системе клинических исследований, а также уверенности в том, что после одобрения этих лекарств они должны применяться этими группами».
Он также задал вопрос компании Eli Lilly о том, отказался ли кто-либо из исследователей или исследовательских центров от участия в них добровольно или попросили ли китайские регулирующие органы отозвать данные, ссылаясь на отчет, опубликованный в журнале BMJ в 2016 г., который показал, что более 80 % данных клинических исследований, собранных в Китае, были признаны поддельными или некачественными.
Представитель Innovent, заявил, что после выхода этого доклада в Китае были проведены значительные реформы в области клинических исследований, и что по крайней мере половина исследовательских центров и несколько исследователей участвовали в других исследованиях, которые были впоследствии одобрены FDA.
Представитель Eli Lilly сказал, что компания должна будет проконсультироваться с FDA по этому вопросу.
Директор OCE Паздур также уделил время своим публичным комментариям на заседании Американской ассоциации по изучению рака (AACR) в 2019 году, которые компании назвали одним из факторов своей регуляторной стратегии. «С тех пор было получено как минимум семь одобрений для немелкоклеточного рака легких. Все они основаны на общей выживаемости. Кроме того, были обновлены данные по выживаемости пембролизумаба, которые теперь показывают улучшение общей выживаемости более чем на год... Мир изменился». Однако комментарии, сделанные на заседании AACR, не следует рассматривать как регуляторную политику.
Директор OCE также отметил, что FDA должно изучить причины решения компании полагаться исключительно на данные зарубежных исследований для получения разрешения. «Если компании ищут лазейку в регулировании, и для этого они проводят зарубежное клиническое исследование (например, потому что референтный препарат или новый стандарт лечения не был там одобрен), чтобы избежать того, что им пришлось бы делать в США, это крайне проблематично», - сказал он.
Проблемы с эффективностью противоопухолевых препаратов уже не первый раз рассматриваются FDA, и были освещены, к примеру, в этом посте
Telegram
Мета-Ф
#зарубежные #КИ #данные #принятие #FDA #этнический #отказ
За счет привлечения различных регионов мира и этнических популяций многорегиональные испытания позволяют оценить региональную согласованность эффекта вмешательства, избежать дублирования усилий и…
За счет привлечения различных регионов мира и этнических популяций многорегиональные испытания позволяют оценить региональную согласованность эффекта вмешательства, избежать дублирования усилий и…