#зарубежные #КИ #данные #принятие #FDA #этнический #отказ

Regulatory Affairs Professionals Society опубликовала интересную сводку по поводу того, как Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) США в лице своего Консультативного комитета по онкологическим препаратам (ODAC) не сочло возможным использование исключительно зарубежных данных для одобрения противоопухолевого продукта (синтилимаб — ингибитор PD-1) компаний Eli Lilly и Innovent в США.

На своем заседании ODAC отказался следовать традиционной парадигме оценки баланса польза/риск только одного лекарства и сосредоточился на концепция обобщаемости (генерализуемости) и применимости зарубежных данных, полученных в одной стране, к американской популяции.

Озабоченность агентства связана с тем, что опорное исследование в поддержку вывода лекарства на рынок было проведено исключительно в Китае, что вызвало вопросы о релевантности и применимости исследования к популяции США и американской медицинской практике. В исследовании также использовалась устаревшая контрольная группа химиотерапии, поскольку другие ингибиторы PD-1 еще не были одобрены в Китае. В США стандартом лечения была Keytruda (пембролизумаб) компании Merck, одобренная по тем же показаниям в 2016 г.

FDA также выразила обеспокоенность по поводу растущего числа программ клинической разработки, придерживающихся аналогичной стратегии, что противоречит существующему международному нормативному консенсусу в пользу проведения многорегиональных клинических исследований в соответствии с указаниями Международного совета по гармонизации (ICH) E17.

Представитель FDA отметил, что дизайн испытания, критерии набора участников и статистические предположения, лежащие в основе основного исследования ORIENT-11, «очень похожи на основополагающие испытания, которые закрепили лечение ингибиторами иммунных контрольных точек в качестве элемента первой линии терапии немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ)», и добавил, что «заявка отражает растущее число программ разработки противоопухолевых лекарств, основанных исключительно или преимущественно на клинических данных из Китая».

«Эта стратегия противоречит парадигме многорегиональных клинических исследований, которые продвигаются мировым регуляторным сообществом как предпочтительная стратегия разработки».

В конечном итоге члены ODAC проголосовали 14-1 в пользу необходимости проведения дополнительных клинических исследований для демонстрации применимости к американским пациентам и американской медицинской помощи до того, как FDA вынесет окончательное решение.

Часть регуляторной стратегии Eli Lilly и Innovent основывается на гибкости FDA в вопросе одобрения заявлений, основанных исключительно на зарубежных клинических данных. Однако представитель агентства подчеркнул, что FDA соответствующее положение 21 CFR 314.106 включает несколько ограничений на возможность одобрения таких заявлений. В частности, должны быть обеспечены (1) применимость зарубежных данных к популяциям США, (2) достаточная компетентность клинических исследователей и (3) проверка данных со стороны FDA.

Представители компании пытались возразить на многие критические замечания FDA, утверждая, что исследование изначально было задумано для обоснования одобрения в Китае. Пембролизумаб был одобрен в Китае самом начале исследования Eli Lilly, а компания следовала, по ее мнению, сценарию, согласующемуся с руководством ICH E5 (этнические факторы для принятия зарубежных клинических данных) и регламентами США в отношении приемлемости данных зарубежных клинических исследований.

Однако представители FDA, включая директора Центра совершенства в онкологии FDA (OCE), подчеркнули, что в данном случае была бы оправданна стратегия связующих исследований, описанная в ICH E5.

«Нынешняя ситуация с лекарствами типа «me too» не освещена в ICH E5 в отношении рассмотрении промежуточных исследований в качестве инструмента экстраполяции зарубежных данных, а китайские исследования должны интегрироваться в международную систему многорегиональных исследований».

Продолжение следует

#зарубежные #КИ #данные #принятие #FDA #этнический #отказ

За счет привлечения различных регионов мира и этнических популяций многорегиональные испытания позволяют оценить региональную согласованность эффекта вмешательства, избежать дублирования усилий и необходимости проведения промежуточных исследований, и в конечном итоге способствуют международной гармонизации передовой медицинской практики.

FDA отметила, что испытание ORIENT-11 было начато в 2018 г., после того как США предоставили ускоренное одобрение Keytruda (пембролизумаб) и после того как регуляторный орган Китая присоединился к ICH. Исследование ORIENT-11 не могло быть проведено в США, поскольку оно больше не применимо к американской медицинской практике. Исследователи не стали бы включать пациентов в контрольную группу химиотерапии, учитывая наличие одобренных FDA вариантов, дающих значительное преимущество в выживаемости. Если бы FDA проконсультировало по поводу ORIENT-11, то в качестве первоначальной стратегии регистрации было бы рекомендовано провести формальное сравнение синтилимаба с ингибитором контрольных точек, одобренным FDA. Такое исследование могло бы определить место продукта в арсенале средств. Вместо этого ORIENT-11 только усугубляет отсутствие координации и избыточность в области ингибиторов контрольных точек.

Все другие одобренные FDA схемы иммунотерапии первой линии для лечения метастатического НМКРЛ были основаны на статистически значимом улучшении общей выживаемости, в то время как исследование ORIENT-11 основывалось на выживаемости без прогрессирования (PFS) в качестве первичной конечной точки (т. е. суррогатной конечной точке).

Различия в популяции участников исследования по сравнению с соответствующей популяцией пациентов в США вызвали дополнительные вопросы со стороны FDA. В частности, популяция, участвовавшая в исследовании, была моложе, преимущественно мужского пола и имела более низкий уровень курения, чем можно было бы ожидать в США. Кроме того, при проверке двух из 48 клинических центров, участвовавших в исследовании, FDA выявила проблемы с занижением данных о нежелательных явлениях и использовании сопутствующих препаратов. Несмотря на то что были приняты меры по исправлению ситуации, наличие этих проблем обосновывает обеспокоенность агентства по поводу целостности данных в исследовании.

Говоря о преимуществах многорегиональных испытаний, FDA отметила, что они позволяют регуляторам «посмотреть на центры в разных странах и выявить различия репортировании нежелательных явлений, в эффективности, сравнить их и увидеть, есть ли какие-либо выбросы.

В ходе встречи было несколько спорных моментов, когда представители FDA решительно опровергали утверждения Innovent и Eli Lilly. Компании подчеркнули, что они трижды встречались с FDA перед подачей своего BLA, хотя все три встречи состоялись после завершения испытания ORIENT-11.

В FDA заявили, что освещение компанией этих встреч «вводит в заблуждение», и подчеркнули, что «FDA не знала о том, что это исследование продолжается, пока не стали известны результаты первичной эффективности». FDA выразила на этих встречах «обеспокоенность по поводу применимости и обобщаемости для населения США, и обсуждалась возможность запроса дополнительных данных. В FDA не уточняли, какого именно типа данные должны быть.

Представители OCE FDA добавили, что отрасли хорошо известно, что для получения официальных рекомендаций регуляторов или потенциального согласования плана разработки, обсуждение с FDA имеет решающее значение, и именно таким образом разрабатывается большинство программ. В FDA осудили, что компания не обратилась в агентство раньше.

Продолжение следует

#зарубежные #КИ #данные #принятие #FDA #этнический #отказ

Еще один спорный вопрос касался документов и процессов получения информированного согласия на исследование. В FDA заметили, что информированное согласие в исследовании ORIENT-11 так и не было обновлено с учетом того, что пембролизумаб был одобрен в Китае до завершения исследования. «Вы сами — заявитель — признали, что в форме согласия этот вопрос никогда прямо не рассматривался, т. е. пациенты не были проинформированы об утверждении пембролизумаба не только в Китае, но и во всем мире. Какова позиция компании по этому вопросу? Я чувствую, что это может потенциально подрывать доверие к клиническим исследованиям. И было ли вам удобно проводить химиотерапию, лишая пациентов терапии, которая продлевает общую выживаемость? И сколько раз компания Eli Lilly проводила испытания, в которых лишала пациентов терапии с известными преимуществами в плане выживаемости?» спрашивала компанию представитель FDA.

Директор OCE подчеркнул, что «представительство групп этнических и расовых меньшинств — это не только биологическая причина, по которой мы хотим, чтобы люди участвовали в этих исследования — это укрепление доверия к системе клинических исследований, а также уверенности в том, что после одобрения этих лекарств они должны применяться этими группами».

Он также задал вопрос компании Eli Lilly о том, отказался ли кто-либо из исследователей или исследовательских центров от участия в них добровольно или попросили ли китайские регулирующие органы отозвать данные, ссылаясь на отчет, опубликованный в журнале BMJ в 2016 г., который показал, что более 80 % данных клинических исследований, собранных в Китае, были признаны поддельными или некачественными.

Представитель Innovent, заявил, что после выхода этого доклада в Китае были проведены значительные реформы в области клинических исследований, и что по крайней мере половина исследовательских центров и несколько исследователей участвовали в других исследованиях, которые были впоследствии одобрены FDA.

Представитель Eli Lilly сказал, что компания должна будет проконсультироваться с FDA по этому вопросу.

Директор OCE Паздур также уделил время своим публичным комментариям на заседании Американской ассоциации по изучению рака (AACR) в 2019 году, которые компании назвали одним из факторов своей регуляторной стратегии. «С тех пор было получено как минимум семь одобрений для немелкоклеточного рака легких. Все они основаны на общей выживаемости. Кроме того, были обновлены данные по выживаемости пембролизумаба, которые теперь показывают улучшение общей выживаемости более чем на год... Мир изменился». Однако комментарии, сделанные на заседании AACR, не следует рассматривать как регуляторную политику.

Директор OCE также отметил, что FDA должно изучить причины решения компании полагаться исключительно на данные зарубежных исследований для получения разрешения. «Если компании ищут лазейку в регулировании, и для этого они проводят зарубежное клиническое исследование (например, потому что референтный препарат или новый стандарт лечения не был там одобрен), чтобы избежать того, что им пришлось бы делать в США, это крайне проблематично», - сказал он.

Проблемы с эффективностью противоопухолевых препаратов уже не первый раз рассматриваются FDA, и были освещены, к примеру, в этом посте