#биология #качество #CMC #инновации #биопрепараты #JPhS
В своей статье «Innovation in Chemistry, Manufacturing, and Controls – A Regulatory Perspective From Industry» (Инновации в химических свойствах, производстве и контролях: взгляд отрасли на регулирование), авторы из Amgen Inc. и Школы фармации Эрнеста Марио описывают современное фармацевтические регулирование разработок в области биологических препаратов.
Статья описывает историю регулирования биологических препаратов, начиная с 1906 г., когда в США был принят закон, регулирующий качество вакцин.
Статья написана американцами, что явствует из используемой терминологии. В частности, вместо европейского размыто-бесформенного слова «качество», используется более понятная формулировка «химические свойства, производство и контроли» (CMC). CMC — это раздел досье, характеризующий:
1) химические свойства. Это понятие следует толковать расширительно; под химическими свойствами понимаются структурные и функциональные свойства лекарственных веществ (низкомолекулярных, высокомолекулярных, биологических и т. п.) и готовых формуляций, то есть термин применим к любым лекарственным препаратам, а также к их намеренным (вспомогательные вещества, упаковка), неизбежным (примеси, агрегаты) и случайным (чужеродные агенты и материалы) компонентам;
2) производство. Данное понятие подразумевает описание в том или ином виде производства лекарственного препарата (готовой формы) и его компонентов (лекарственное вещество, вспомогательные вещества, упаковка, медицинские изделия);
3) контроли. Важно, что контроли во множественном числе, поскольку они включают в себя производственные и аналитические контроли. В случае биологических препаратов, а также сложных небиологических систем (такие нанолекарства, как липомосомы, нанокристаллы, блок-сополимерные мицеллы, коллоидное железо и т. п., олигонуклеотиды) аналитические контроли не в состоянии обеспечить качество. Другими словами, выдерживание стандартных аналитических испытаний, проводимых перед выпуском серий лекарства на рынок, не гарантирует качество лекарственного препарата, достаточное и необходимое для проявления эффективности при должном уровне безопасности. В этой связи всегда дополнительно нужны производственные контроли, чтобы сам процесс позволял получать качественный препарат, нежели контроль переносился на этап выпуска, где можно было бы отбраковывать некачественные материалы.
В статье выделены следующие биопрепараты и их группы, которые уже на рынке или готовятся к выходу:
(А) клеточные терапии: аутологичные T-клеточные терапии, T-клеточные иммунотерапии для массового производства, лимфоциты, аутологичная клеточная иммунотерапия, активированные дендритные клетки, стволовые клетки;
(B) онколитические вирусы и другие вирусные терапии: онколитические вирусы, бактериофаги;
(C) новые белки и пептиды: новые антитела, включая биспецифичные АТ и BiTE’ы, гибридные белки, конъюгаты «антитело — лекарство» (КАЛ), редактирование генома, неоантигены, новые пептиды;
(D) генные терапии и нуклеотиды: экспрессия генов;
(E) олигонуклеотиды и мРНК-терапевтики;
(G) разное: микробиом, регенеративная медицина, новые механизмы доставки лекарств.
В статье описываются история регулирования и современные регуляторные реалии в крупных юрисдикциях: помимо США и ЕС, описаны Канада, Япония, Австралия, Китай, Индия. Наконец, в последнем блоке статьи приводятся регуляторные подходы к генным и клеточным терапиям, онколитическим вирусам, олигонуклеотидам, КАЛам.
Хорошая обзорная статья. Она опубликована в Journal of Pharmaceutical Sciences. Это издание для всей фармацевтической отрасли сродки Science и Nature для других ученых, поскольку в нем публикуются самые передовые достижения в области разработки и регулирования лекарств. В Sci-Hub статьи не всегда доступны, поэтому отдельное спасибо друзьям (по совместительству явяющимся колегами) за то, что по случаю ДР подарили годовую подписку на него 🥳
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022354919300929
(статья в открытом доступе)
В своей статье «Innovation in Chemistry, Manufacturing, and Controls – A Regulatory Perspective From Industry» (Инновации в химических свойствах, производстве и контролях: взгляд отрасли на регулирование), авторы из Amgen Inc. и Школы фармации Эрнеста Марио описывают современное фармацевтические регулирование разработок в области биологических препаратов.
Статья описывает историю регулирования биологических препаратов, начиная с 1906 г., когда в США был принят закон, регулирующий качество вакцин.
Статья написана американцами, что явствует из используемой терминологии. В частности, вместо европейского размыто-бесформенного слова «качество», используется более понятная формулировка «химические свойства, производство и контроли» (CMC). CMC — это раздел досье, характеризующий:
1) химические свойства. Это понятие следует толковать расширительно; под химическими свойствами понимаются структурные и функциональные свойства лекарственных веществ (низкомолекулярных, высокомолекулярных, биологических и т. п.) и готовых формуляций, то есть термин применим к любым лекарственным препаратам, а также к их намеренным (вспомогательные вещества, упаковка), неизбежным (примеси, агрегаты) и случайным (чужеродные агенты и материалы) компонентам;
2) производство. Данное понятие подразумевает описание в том или ином виде производства лекарственного препарата (готовой формы) и его компонентов (лекарственное вещество, вспомогательные вещества, упаковка, медицинские изделия);
3) контроли. Важно, что контроли во множественном числе, поскольку они включают в себя производственные и аналитические контроли. В случае биологических препаратов, а также сложных небиологических систем (такие нанолекарства, как липомосомы, нанокристаллы, блок-сополимерные мицеллы, коллоидное железо и т. п., олигонуклеотиды) аналитические контроли не в состоянии обеспечить качество. Другими словами, выдерживание стандартных аналитических испытаний, проводимых перед выпуском серий лекарства на рынок, не гарантирует качество лекарственного препарата, достаточное и необходимое для проявления эффективности при должном уровне безопасности. В этой связи всегда дополнительно нужны производственные контроли, чтобы сам процесс позволял получать качественный препарат, нежели контроль переносился на этап выпуска, где можно было бы отбраковывать некачественные материалы.
В статье выделены следующие биопрепараты и их группы, которые уже на рынке или готовятся к выходу:
(А) клеточные терапии: аутологичные T-клеточные терапии, T-клеточные иммунотерапии для массового производства, лимфоциты, аутологичная клеточная иммунотерапия, активированные дендритные клетки, стволовые клетки;
(B) онколитические вирусы и другие вирусные терапии: онколитические вирусы, бактериофаги;
(C) новые белки и пептиды: новые антитела, включая биспецифичные АТ и BiTE’ы, гибридные белки, конъюгаты «антитело — лекарство» (КАЛ), редактирование генома, неоантигены, новые пептиды;
(D) генные терапии и нуклеотиды: экспрессия генов;
(E) олигонуклеотиды и мРНК-терапевтики;
(G) разное: микробиом, регенеративная медицина, новые механизмы доставки лекарств.
В статье описываются история регулирования и современные регуляторные реалии в крупных юрисдикциях: помимо США и ЕС, описаны Канада, Япония, Австралия, Китай, Индия. Наконец, в последнем блоке статьи приводятся регуляторные подходы к генным и клеточным терапиям, онколитическим вирусам, олигонуклеотидам, КАЛам.
Хорошая обзорная статья. Она опубликована в Journal of Pharmaceutical Sciences. Это издание для всей фармацевтической отрасли сродки Science и Nature для других ученых, поскольку в нем публикуются самые передовые достижения в области разработки и регулирования лекарств. В Sci-Hub статьи не всегда доступны, поэтому отдельное спасибо друзьям (по совместительству явяющимся колегами) за то, что по случаю ДР подарили годовую подписку на него 🥳
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022354919300929
(статья в открытом доступе)
#Биотехнология_и_передовая_терапия
Impact of a Heat Shock Protein Impurity on the Immunogenicity of Biotherapeutic Monoclonal Antibodies
doi.org/10.1007/s11095-019-2586-7
Комм: белки теплового шока, являющиеся производственной примесью (категория «белки клетки-хозяина»), часто являются причиной иммуногенности в связи с образованием агрегатов
A ‘Dual’ Cell-Level Systems PK-PD Model to Characterize the Bystander Effect of ADC
doi.org/10.1016/j.xphs.2019.01.034
Long-term evaluation of AAV-CRISPR genome editing for Duchenne muscular dystrophy
doi.org/10.1038/s41591-019-0344-3
Regenerating the field of cardiovascular cell therapy
doi.org/10.1038/s41587-019-0042-1
Комм: пример того, как мошенничество ученых в течение 10 лет водило за нос ученых в мире. Публикация обманных результатов о потенциальной эффективности стволовых клеток для регенерации миокарда привела к введению в заблуждение большого числа людей и инвестициям, которым не суждено было окупиться. Сейчас отношение к регенерации миокарда при текущих знаниях — осторожное
Evaluation of a 3D human artificial lymph node as test model for the assessment of immunogenicity of protein aggregates
doi.org/10.1016/j.xphs.2019.02.011
Комм: вариант оценки иммуногенности in vitro
Gene therapy rescues newborns with spinal muscular atrophy
doi.org/10.1038/nbt0818-669
Checkpoint inhibitors go viral
doi.org/10.1038/nbt.4327
#Ранняя_разработка
From Molecule to Patient and Ways to Get the Dose Precisely Right
doi:10.1002/cpt.1355
Translational Preclinical Pharmacologic Disease Models for Ophthalmic Drug Development
doi.org/10.1007/s11095-019-2588-5
Microfluidics platform lowers barrier to drug combination screening
doi:10.1038/nrd.2018.161
Комм: потрясающая технология, будем обсуждать на нашем #семинаре
Re-assessing the rule of 5, two decades on
doi.org/10.1038/nrd.2018.197
Комм: автор аргументирует, что правило Липинского требует исправления в сторону увеличения молекулярной массы с 500 до 600 и увеличения числа водородных связей, в том числе за счет достижений в современной биофармацевтике
The FNIH Biomarkers Consortium embraces the BEST
doi.org/10.1038/d41573-019-00015-w
#Качество
Innovation in Chemistry, Manufacturing, and Controls – A Regulatory Perspective From Industry
doi.org/10.1016/j.xphs.2019.02.007
Комм: хороший обзор современных биопрепаратов и принципов их регулирования. Отдельный пост на Мета-Ф (#CMC)
#Клиника
Are Probiotics Money Down the Toilet? OrWorse?
doi:10.1001/jama.2018.20798
Trends driving clinical trials into large clinical care settings
doi:10.1038/nrd.2018.111
Pioneering antisense drug heads into pivotal trials for Huntington disease
doi: 10.1038/d41573-019-00018-7
Комм: новая серьезная надежда при тяжелой патологии
#Токсикология
Mini Review: Transgenerational effects of Obesogens
doi: 10.1111/bcpt.13214
Toxicological assessment compilation of selected examples of raw materials for homeopathic medicinal products
doi.org/10.1016/j.yrtph.2019.02.007
Developing OECD test guidelines for regulatory testing of nanomaterials to ensure mutual acceptance of test data
doi.org/10.1016/j.yrtph.2019.02.008
Комм: хороший обзор, как ОЭСР составляет свои руководства по испытаниям, как ими пользоваться и каково их место в оценке физико-химических свойств и безопасности любых веществ (включая лекарства), используемых в промышленных масштабах
Impact of a Heat Shock Protein Impurity on the Immunogenicity of Biotherapeutic Monoclonal Antibodies
doi.org/10.1007/s11095-019-2586-7
Комм: белки теплового шока, являющиеся производственной примесью (категория «белки клетки-хозяина»), часто являются причиной иммуногенности в связи с образованием агрегатов
A ‘Dual’ Cell-Level Systems PK-PD Model to Characterize the Bystander Effect of ADC
doi.org/10.1016/j.xphs.2019.01.034
Long-term evaluation of AAV-CRISPR genome editing for Duchenne muscular dystrophy
doi.org/10.1038/s41591-019-0344-3
Regenerating the field of cardiovascular cell therapy
doi.org/10.1038/s41587-019-0042-1
Комм: пример того, как мошенничество ученых в течение 10 лет водило за нос ученых в мире. Публикация обманных результатов о потенциальной эффективности стволовых клеток для регенерации миокарда привела к введению в заблуждение большого числа людей и инвестициям, которым не суждено было окупиться. Сейчас отношение к регенерации миокарда при текущих знаниях — осторожное
Evaluation of a 3D human artificial lymph node as test model for the assessment of immunogenicity of protein aggregates
doi.org/10.1016/j.xphs.2019.02.011
Комм: вариант оценки иммуногенности in vitro
Gene therapy rescues newborns with spinal muscular atrophy
doi.org/10.1038/nbt0818-669
Checkpoint inhibitors go viral
doi.org/10.1038/nbt.4327
#Ранняя_разработка
From Molecule to Patient and Ways to Get the Dose Precisely Right
doi:10.1002/cpt.1355
Translational Preclinical Pharmacologic Disease Models for Ophthalmic Drug Development
doi.org/10.1007/s11095-019-2588-5
Microfluidics platform lowers barrier to drug combination screening
doi:10.1038/nrd.2018.161
Комм: потрясающая технология, будем обсуждать на нашем #семинаре
Re-assessing the rule of 5, two decades on
doi.org/10.1038/nrd.2018.197
Комм: автор аргументирует, что правило Липинского требует исправления в сторону увеличения молекулярной массы с 500 до 600 и увеличения числа водородных связей, в том числе за счет достижений в современной биофармацевтике
The FNIH Biomarkers Consortium embraces the BEST
doi.org/10.1038/d41573-019-00015-w
#Качество
Innovation in Chemistry, Manufacturing, and Controls – A Regulatory Perspective From Industry
doi.org/10.1016/j.xphs.2019.02.007
Комм: хороший обзор современных биопрепаратов и принципов их регулирования. Отдельный пост на Мета-Ф (#CMC)
#Клиника
Are Probiotics Money Down the Toilet? OrWorse?
doi:10.1001/jama.2018.20798
Trends driving clinical trials into large clinical care settings
doi:10.1038/nrd.2018.111
Pioneering antisense drug heads into pivotal trials for Huntington disease
doi: 10.1038/d41573-019-00018-7
Комм: новая серьезная надежда при тяжелой патологии
#Токсикология
Mini Review: Transgenerational effects of Obesogens
doi: 10.1111/bcpt.13214
Toxicological assessment compilation of selected examples of raw materials for homeopathic medicinal products
doi.org/10.1016/j.yrtph.2019.02.007
Developing OECD test guidelines for regulatory testing of nanomaterials to ensure mutual acceptance of test data
doi.org/10.1016/j.yrtph.2019.02.008
Комм: хороший обзор, как ОЭСР составляет свои руководства по испытаниям, как ими пользоваться и каково их место в оценке физико-химических свойств и безопасности любых веществ (включая лекарства), используемых в промышленных масштабах
Pharmaceutical Research
Impact of a Heat Shock Protein Impurity on the Immunogenicity of Biotherapeutic Monoclonal Antibodies
Pharmaceutical Research - Anti-drug antibodies can impair the efficacy of therapeutic proteins and, in some circumstances, induce adverse health effects. Immunogenicity can be promoted by...
#генная_терапия #EMA #PhA #открытый_доступ #RegulatoryAffairs #CMC #доклиника #клиника
Руководство EMA по генотерапевтическим лекарственным препаратам на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам генотерапевтических лекарственных препаратов Европейского агентства по лекарствам (EMA), которое содержит описание требований, предъявляемых к объему данных и исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье бесклеточных генотерапевтических лекарственных препаратов. Документ пересмотрен в 2018 г.
В соответствии с законодательством Евросоюза генотерапевтический лекарственный препарат (ГТЛП) — это биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:
(a) содержит действующее вещество, имеющее в составе или состоящее из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой у человека или вводимой ему в целях регулирования, репарации, замены, добавления или удаления генетической последовательности;
(b) терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие которого напрямую обусловлено последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты, которую он содержит, или продуктом генетической экспрессии такой последовательности.
Генотерапевтические лекарственные препараты не включают вакцины для профилактики инфекционных заболеваний.
В руководстве рассматриваются:
– вирусные векторы
– ДНК-векторы, например плазмидная ДНК, хромосомные векторы, например iBAC, S/MAR и транспозоновые векторы
– бактериальные векторы, например модифицированные Lactococcus sp, Listeria sp и Streptococcus sp.
В числе прочих документ затрагивает разработку продуктов на основе подходов редактирования генома, таких как CRISPR-Cas, TALEN, цинк-пальцевые нуклеазы и др.
Помимо собственно требований, документ отсылает к многочисленным документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения ГТЛП.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство EMA по генотерапевтическим лекарственным препаратам на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам генотерапевтических лекарственных препаратов Европейского агентства по лекарствам (EMA), которое содержит описание требований, предъявляемых к объему данных и исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье бесклеточных генотерапевтических лекарственных препаратов. Документ пересмотрен в 2018 г.
В соответствии с законодательством Евросоюза генотерапевтический лекарственный препарат (ГТЛП) — это биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:
(a) содержит действующее вещество, имеющее в составе или состоящее из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой у человека или вводимой ему в целях регулирования, репарации, замены, добавления или удаления генетической последовательности;
(b) терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие которого напрямую обусловлено последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты, которую он содержит, или продуктом генетической экспрессии такой последовательности.
Генотерапевтические лекарственные препараты не включают вакцины для профилактики инфекционных заболеваний.
В руководстве рассматриваются:
– вирусные векторы
– ДНК-векторы, например плазмидная ДНК, хромосомные векторы, например iBAC, S/MAR и транспозоновые векторы
– бактериальные векторы, например модифицированные Lactococcus sp, Listeria sp и Streptococcus sp.
В числе прочих документ затрагивает разработку продуктов на основе подходов редактирования генома, таких как CRISPR-Cas, TALEN, цинк-пальцевые нуклеазы и др.
Помимо собственно требований, документ отсылает к многочисленным документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения ГТЛП.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам генотерапевтических лекарственных препаратов
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#биотехнология #биоаналоги #молекулярная_биология #CMC # Geigert
Читая третье издание The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals — книгу, написанную John Geigert (второе издание читал в 2015 г.), выяснил некоторые количественные характеристики, определяющие, почему каждый биологический препарат уникален с точки зрения своего состава.
Неточности в трансляции и транскрипции, многочисленные варианты посттрансляционных модификаций, условия процесса производства (в частности, условия культивирования) и работы с препаратом могут приводить к модификации отдельных молекул белка. Во время биосинтеза белка по завершении трансляции могут происходить различные модификации как с N-конца (например, циклизация глутамина в пироглутамат), так и C-конца (например, удаление лизиновых остатков) полипептидной цепи, а также внутри полипептидной цепи (например, гидролиз пептидной связи, окисление метионина, неправильное формирование дисульфидных связей между остатками цистеина, дезамидирование глутамина). Гликановые остатки, присоединяемые к различным участкам пептидной цепи, привносят значительную гетерогенность за счет различных моносахаридов, присоединяемых в разной последовательности, с разной длиной и ветвлением углеводных цепей. Более того, варианты структур более высокого порядка (начиная от димеров и видимых белковых агрегатов) дополнительно усложняют молекулярный состав рекомбинантных белков, включая моноклональные антитела. В совокупности такие модификации аминокислоты и гликановых структур могут приводить к образованию около 100 миллионов молекулярных вариантов моноклонального антитела (Kozlowski, S., and Swann P., Current and Future Issues in the Manufacturing and Development of Monoclonal Antibodies; Adv. Drug Deliv Rev. (2006) 58(5–6): 707–722).
В результате белковый препарат представляет собой смесь таких молекулярных вариантов. Интересно, что с регуляторной точки зрения, если модификация белка происходит на внутриклеточном этапе (включая гликозилирование), то все варианты собирательно составляют целевой продукт, если модификации происходит после выхода белка из клетки и приводят к образованию вариантов, схожих по профилю эффективности и безопасности (включая иммуногенность) с целевым продуктом, то такие варианты будут родственными веществами (не требующими нормирования или удаления). Если же образуемые под влиянием условий производства молекулярные варианты отличаются по профилю безопасности и эффективности от целевого продукта, то мы имеем дело с родственными примесями. Необходимо стремиться минимизировать содержание родственных примесей либо за счет оптимизации процессов культивирования, либо с помощью очистки.
Важно отметить, что многие варианты модификации первичной структуры не могут быть определены даже при использовании современной аналитической методологии, тогда как методы масс-спектрометрии, ВЭЖХ и капиллярного электрофореза позволяют определять все возрастающее число молекулярных вариантов, образуемых посредством других механизмов.
Все это важно как для оригинальных биомолекул, так и биоаналогов, когда задача производителя биоаналога состоит в максимальном воспроизведении вариантов, являющихся целевым продуктом. Очевидно, что поскольку целевой продукт — это миллионы молекулярных вариантов белковой молекулы, нельзя говорить о создании полных копий, ибо даже разные серии оригинального препарата не будут в точности повторять качественный и количественный профиль молекулярных вариантов целевого продукта, родственных веществ и родственных примесей от серии к серии. По этой причине некорректно говорить о копировании или создании генериков. Вместе с тем невозможность полностью скопировать профиль молекулярных вариантов не означает, что нельзя создать профиль, который позволял достигать тех же показателей безопасности и эффективности, хотя, конечно, нужно стремиться к минимальным отличиям между оригинальным биопрепаратом и биоаналогом. В связи с этим нельзя недооценивать важность оценки и обеспечения подлинности, чистоты и профиля родственных веществ и примесей биомолекул.
Читая третье издание The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals — книгу, написанную John Geigert (второе издание читал в 2015 г.), выяснил некоторые количественные характеристики, определяющие, почему каждый биологический препарат уникален с точки зрения своего состава.
Неточности в трансляции и транскрипции, многочисленные варианты посттрансляционных модификаций, условия процесса производства (в частности, условия культивирования) и работы с препаратом могут приводить к модификации отдельных молекул белка. Во время биосинтеза белка по завершении трансляции могут происходить различные модификации как с N-конца (например, циклизация глутамина в пироглутамат), так и C-конца (например, удаление лизиновых остатков) полипептидной цепи, а также внутри полипептидной цепи (например, гидролиз пептидной связи, окисление метионина, неправильное формирование дисульфидных связей между остатками цистеина, дезамидирование глутамина). Гликановые остатки, присоединяемые к различным участкам пептидной цепи, привносят значительную гетерогенность за счет различных моносахаридов, присоединяемых в разной последовательности, с разной длиной и ветвлением углеводных цепей. Более того, варианты структур более высокого порядка (начиная от димеров и видимых белковых агрегатов) дополнительно усложняют молекулярный состав рекомбинантных белков, включая моноклональные антитела. В совокупности такие модификации аминокислоты и гликановых структур могут приводить к образованию около 100 миллионов молекулярных вариантов моноклонального антитела (Kozlowski, S., and Swann P., Current and Future Issues in the Manufacturing and Development of Monoclonal Antibodies; Adv. Drug Deliv Rev. (2006) 58(5–6): 707–722).
В результате белковый препарат представляет собой смесь таких молекулярных вариантов. Интересно, что с регуляторной точки зрения, если модификация белка происходит на внутриклеточном этапе (включая гликозилирование), то все варианты собирательно составляют целевой продукт, если модификации происходит после выхода белка из клетки и приводят к образованию вариантов, схожих по профилю эффективности и безопасности (включая иммуногенность) с целевым продуктом, то такие варианты будут родственными веществами (не требующими нормирования или удаления). Если же образуемые под влиянием условий производства молекулярные варианты отличаются по профилю безопасности и эффективности от целевого продукта, то мы имеем дело с родственными примесями. Необходимо стремиться минимизировать содержание родственных примесей либо за счет оптимизации процессов культивирования, либо с помощью очистки.
Важно отметить, что многие варианты модификации первичной структуры не могут быть определены даже при использовании современной аналитической методологии, тогда как методы масс-спектрометрии, ВЭЖХ и капиллярного электрофореза позволяют определять все возрастающее число молекулярных вариантов, образуемых посредством других механизмов.
Все это важно как для оригинальных биомолекул, так и биоаналогов, когда задача производителя биоаналога состоит в максимальном воспроизведении вариантов, являющихся целевым продуктом. Очевидно, что поскольку целевой продукт — это миллионы молекулярных вариантов белковой молекулы, нельзя говорить о создании полных копий, ибо даже разные серии оригинального препарата не будут в точности повторять качественный и количественный профиль молекулярных вариантов целевого продукта, родственных веществ и родственных примесей от серии к серии. По этой причине некорректно говорить о копировании или создании генериков. Вместе с тем невозможность полностью скопировать профиль молекулярных вариантов не означает, что нельзя создать профиль, который позволял достигать тех же показателей безопасности и эффективности, хотя, конечно, нужно стремиться к минимальным отличиям между оригинальным биопрепаратом и биоаналогом. В связи с этим нельзя недооценивать важность оценки и обеспечения подлинности, чистоты и профиля родственных веществ и примесей биомолекул.
Springer
The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals | John Geigert | Springer
This major book provides insights and practical guidance for the CMC regulatory compliance strategy while also covering biosimilars, antibody drug conjugates (ADCs), monoclonal antibodies, genetically engineered viruses, and genetically engineered cells.…
#биотехнология #биопрепараты #генная_терапия #клеточная_терапия #CMC #Geigert
Дочитал третье издание The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals (Трудности регуляторного CMC-соответствия в случае биопрепаратов), 2019 — книгу, написанную John Geigert (второе издание читал в 2015 г.): по главе на ночь, 15 ночей. Очень хорошая детальная книга, охватывающая все значимые аспекты установления характеристик, производства и контроля качества (CMC) всех групп биопрепаратов, но с фокусом на биотехнологию (моноклональные антитела, конъюгаты «антитело — лекарство»), генную и клеточную терапию, иммунологические препараты (в первую очередь вакцины) и препараты, получаемые из плазмы человека.
Книга хороша тем, что ее автор является практикующим специалистом по регуляторике биопрепаратов. Изложение теории он подкрепляет цитированием законодательных актов и регуляторных руководств, приводя их интерпретацию, подкрепленную реальными случаями, описанными FDA или EMA, касательно, к примеру, запаса главного банка клеток (узнал, что регуляторный минимум — 20 лет) или необходимости переделать всю разработку в связи с бессистемным и плохо документированным внесением изменений в процесс производства генотерапевтического препарата либо даже переделать генетическую разработку (то есть почти вообще начать с самого начала). Хотя такие крайности теперь, конечно, редки в связи с поэтапным научным консультированием.
Отдельную ценность представляет цитирование протоколов научного консультирования FDA (оказывается они выкладываются в открытый доступ!).
Еще узнал о существовании проблемы «low endotoxin recovery» (низкое извлечение эндотоксина): ситуация характерная для некоторых биологических препаратов, когда на этапе выпускающих испытаний остаточный эндотоксин не обнаруживается за счет его маскировки вспомогательными веществами. После некоторого хранения эндотоксин высвобождается из связанного состояния и становится доступным для обнаружения с помощью стандартных микробиологических испытаний. Эта проблема до сих пор до конца не решена, хотя ее острота снизилась, поскольку зарубежные биотехнологические компании теперь учитывают ее существование. Ассоциация парентеральных лекарств (Parenteral Drug Association, PDA) составила определенные методические документы на сей счет. Насколько мне известно, у нас этот вопрос нигде не поднимается, а значит наши пациенты снова менее защищены от пирогенных веществ в составе биопрепаратов.
Книга полезна для понимания того, чего хотят регуляторы от заявителя в контексте CMC-аспектов биопрепаратов. Она станет хорошим подспорьем для интерпретации Правил проведения исследований биологических лекарственных средств в ЕАЭС.
Дочитал третье издание The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals (Трудности регуляторного CMC-соответствия в случае биопрепаратов), 2019 — книгу, написанную John Geigert (второе издание читал в 2015 г.): по главе на ночь, 15 ночей. Очень хорошая детальная книга, охватывающая все значимые аспекты установления характеристик, производства и контроля качества (CMC) всех групп биопрепаратов, но с фокусом на биотехнологию (моноклональные антитела, конъюгаты «антитело — лекарство»), генную и клеточную терапию, иммунологические препараты (в первую очередь вакцины) и препараты, получаемые из плазмы человека.
Книга хороша тем, что ее автор является практикующим специалистом по регуляторике биопрепаратов. Изложение теории он подкрепляет цитированием законодательных актов и регуляторных руководств, приводя их интерпретацию, подкрепленную реальными случаями, описанными FDA или EMA, касательно, к примеру, запаса главного банка клеток (узнал, что регуляторный минимум — 20 лет) или необходимости переделать всю разработку в связи с бессистемным и плохо документированным внесением изменений в процесс производства генотерапевтического препарата либо даже переделать генетическую разработку (то есть почти вообще начать с самого начала). Хотя такие крайности теперь, конечно, редки в связи с поэтапным научным консультированием.
Отдельную ценность представляет цитирование протоколов научного консультирования FDA (оказывается они выкладываются в открытый доступ!).
Еще узнал о существовании проблемы «low endotoxin recovery» (низкое извлечение эндотоксина): ситуация характерная для некоторых биологических препаратов, когда на этапе выпускающих испытаний остаточный эндотоксин не обнаруживается за счет его маскировки вспомогательными веществами. После некоторого хранения эндотоксин высвобождается из связанного состояния и становится доступным для обнаружения с помощью стандартных микробиологических испытаний. Эта проблема до сих пор до конца не решена, хотя ее острота снизилась, поскольку зарубежные биотехнологические компании теперь учитывают ее существование. Ассоциация парентеральных лекарств (Parenteral Drug Association, PDA) составила определенные методические документы на сей счет. Насколько мне известно, у нас этот вопрос нигде не поднимается, а значит наши пациенты снова менее защищены от пирогенных веществ в составе биопрепаратов.
Книга полезна для понимания того, чего хотят регуляторы от заявителя в контексте CMC-аспектов биопрепаратов. Она станет хорошим подспорьем для интерпретации Правил проведения исследований биологических лекарственных средств в ЕАЭС.
Springer
The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals | John Geigert | Springer
This major book provides insights and practical guidance for the CMC regulatory compliance strategy while also covering biosimilars, antibody drug conjugates (ADCs), monoclonal antibodies, genetically engineered viruses, and genetically engineered cells.…
#Novartis #Zolgensma #ЕС #КМЛП #CMC #ускоренная_процедура
Комитет по лекарственны препаратам для медицинского применения (КМЛП, CHMP) Европейского агентства по лекарствам (EMA) объявил об увеличении сроков рассмотрения заявления на разрешение на продажу генотерапевтического препарата Zolgensma (онасемногена абепарвовек) в связи с многочисленными вопросами к производству и контролю качества (chemistry, manufacturing, and controls, CMC) препарата.
КМЛП принял решение об отказе от ускоренной экспертизы (accelerated assessment) и применении стандартных сроков рассмотрения (210 дней вместо 150 дней). Тем самым комитет показал, что он вправе не только согласовывать возможность сокращенных сроков оценки регистрационного досье, но и менять свое решение в связи с обнаружением новых обстоятельств, давая себя возможность рассмотреть дело по существу.
Это очередная неприятная новость для препарата, в отношении которого уже проводится расследование американским регулятором из-за манипуляции данными (поиск по Мета-Ф #Zolgensma).
Комитет по лекарственны препаратам для медицинского применения (КМЛП, CHMP) Европейского агентства по лекарствам (EMA) объявил об увеличении сроков рассмотрения заявления на разрешение на продажу генотерапевтического препарата Zolgensma (онасемногена абепарвовек) в связи с многочисленными вопросами к производству и контролю качества (chemistry, manufacturing, and controls, CMC) препарата.
КМЛП принял решение об отказе от ускоренной экспертизы (accelerated assessment) и применении стандартных сроков рассмотрения (210 дней вместо 150 дней). Тем самым комитет показал, что он вправе не только согласовывать возможность сокращенных сроков оценки регистрационного досье, но и менять свое решение в связи с обнаружением новых обстоятельств, давая себя возможность рассмотреть дело по существу.
Это очередная неприятная новость для препарата, в отношении которого уже проводится расследование американским регулятором из-за манипуляции данными (поиск по Мета-Ф #Zolgensma).
www.raps.org
EU Regulatory Roundup: CHMP Questions Delay Novartis Gene Therapy Approval Timeline
Welcome to our European Regulatory Roundup, our weekly overview of the top EU regulatory news.<br />
#АСО #ASO #FDA #указания #NofOne #CMC
Администрация по продуктам и лекарствам США (FDA) подготовила два проекта указаний, нацеленных на разработчиков лекарств на основе антисмысловых олигонуклеотидов (РНК-технология, генная терапия) для лечения ультра-редких заболеваний. Такие индивидуализированные продукты также называют N-of-1-терапиями (однопациентскими терапиями), поскольку они предназначены для лечения очень небольшого числа или даже одного пациента. Изучение безопасности и эффективности, равно как и производство/контроль таких продуктов имеют свои особенности. В связи с успешным кейсом АСО-продукта Меласен FDA стала уделять внимание этой области фармацевтики.
Первый проект касается указаний для клинических исследователей. Он охватывает ряд клинических аспектов начиная с этических аспектов участия людей в исследованиях и заканчивая рекомендациями по проведению диагностических и генетических исследований и определению режима дозирования. В документе также изложены предлагаемые процедуры введения лекарств и даны рекомендации по оценке безопасности и клинического ответа на терапию АСО.
Помимо получения информированного согласия участников, спонсоры должны провести генетическое тестирование, которое гарантирует, что вариант или варианты гена, на которые направлено действие АСО, являются причиной патологии пациента, и что этот вариант уникален для данного пациента.
Подбор доз должен основываться на опыте применения аналогичных АСО; стартовая доза должна оказывать фармакологический эффект. Дозы могут рассчитываться на основе известных межвидовых различий; исследователи должны планировать стратегию повышения дозы и внимательно наблюдать за пациентами, осторожно повышая дозу. Необходимо предусмотреть снижение дозы в случае токсичности.
Введение АСО должно проводиться в условиях стационара с особыми мерами предосторожности при интратекальном введении дозы. В документе перечислены рутинные оценки безопасности, при этом особое внимание уделяется АСО с фосфоротиоатным или смешанным фосфоротиоатным остовом, поскольку эти продукты могут вызывать тромбоцитопению. Исследователям также необходимо уделять внимание потенциальным специфичным для АСО рискам, например внемишеневым генетическим эффектам, на основании опыта применения других АСО того же химического класса и на результатах биоинформатического анализа.
Второй документ касается производства и контроля (CMC — chemistry, manufacturing, and controls). Документ ориентирован на практики, необходимые для получения продукта, предназначенного для первого введения людям.
Хотя многие аспекты процесса производства исследуемого лекарственного средства ASO отличаются от традиционных фармацевтических продуктов, FDA все же ожидает, что спонсор предоставит достаточно информации о CMC в заявке на исследуемое новое лекарственное средство (IND) "для обеспечения надлежащей идентификации, качества, чистоты и силы исследуемого лекарственного средства". Проект руководства рекомендует провести встречу с FDA перед подачей заявки на IND, чтобы обсудить планы по CMC для продукта ASO.
Клиническая разработка индивидуализированных АСО обычно не следует 1–2–3-фазному подходу, поэтому FDA предлагает для первого исследования производить продукт в условиях GMP, достаточных для клинический исследований фазы 1, а остальные исследования уже должны проводиться с продуктом, производимым в соответствии с полноценной cGMP (в США требования GMP к КИ фазы 1 мягче, тогда как требования к GMP КИ фаз 2 и 3 не отличаются от GMP после одобрения). Кроме того, в КИ целесообразно изучать серию АСО, которая исследовалась в доклинических исследованиях безопасности, что упростит оценку вопросов качества.
В целом должны быть предоставлены стандартные данные, включая полное химическое описание структуры, в т. ч. данные секвенирования. Подлинность должна быть подтверждена комбинацией по меньшей мере двух методов.
В документе также уделяется внимание оценке стабильности и увеличению срока годности наработанных серий, что немаловажно из-за дороговизны производства серии.
Администрация по продуктам и лекарствам США (FDA) подготовила два проекта указаний, нацеленных на разработчиков лекарств на основе антисмысловых олигонуклеотидов (РНК-технология, генная терапия) для лечения ультра-редких заболеваний. Такие индивидуализированные продукты также называют N-of-1-терапиями (однопациентскими терапиями), поскольку они предназначены для лечения очень небольшого числа или даже одного пациента. Изучение безопасности и эффективности, равно как и производство/контроль таких продуктов имеют свои особенности. В связи с успешным кейсом АСО-продукта Меласен FDA стала уделять внимание этой области фармацевтики.
Первый проект касается указаний для клинических исследователей. Он охватывает ряд клинических аспектов начиная с этических аспектов участия людей в исследованиях и заканчивая рекомендациями по проведению диагностических и генетических исследований и определению режима дозирования. В документе также изложены предлагаемые процедуры введения лекарств и даны рекомендации по оценке безопасности и клинического ответа на терапию АСО.
Помимо получения информированного согласия участников, спонсоры должны провести генетическое тестирование, которое гарантирует, что вариант или варианты гена, на которые направлено действие АСО, являются причиной патологии пациента, и что этот вариант уникален для данного пациента.
Подбор доз должен основываться на опыте применения аналогичных АСО; стартовая доза должна оказывать фармакологический эффект. Дозы могут рассчитываться на основе известных межвидовых различий; исследователи должны планировать стратегию повышения дозы и внимательно наблюдать за пациентами, осторожно повышая дозу. Необходимо предусмотреть снижение дозы в случае токсичности.
Введение АСО должно проводиться в условиях стационара с особыми мерами предосторожности при интратекальном введении дозы. В документе перечислены рутинные оценки безопасности, при этом особое внимание уделяется АСО с фосфоротиоатным или смешанным фосфоротиоатным остовом, поскольку эти продукты могут вызывать тромбоцитопению. Исследователям также необходимо уделять внимание потенциальным специфичным для АСО рискам, например внемишеневым генетическим эффектам, на основании опыта применения других АСО того же химического класса и на результатах биоинформатического анализа.
Второй документ касается производства и контроля (CMC — chemistry, manufacturing, and controls). Документ ориентирован на практики, необходимые для получения продукта, предназначенного для первого введения людям.
Хотя многие аспекты процесса производства исследуемого лекарственного средства ASO отличаются от традиционных фармацевтических продуктов, FDA все же ожидает, что спонсор предоставит достаточно информации о CMC в заявке на исследуемое новое лекарственное средство (IND) "для обеспечения надлежащей идентификации, качества, чистоты и силы исследуемого лекарственного средства". Проект руководства рекомендует провести встречу с FDA перед подачей заявки на IND, чтобы обсудить планы по CMC для продукта ASO.
Клиническая разработка индивидуализированных АСО обычно не следует 1–2–3-фазному подходу, поэтому FDA предлагает для первого исследования производить продукт в условиях GMP, достаточных для клинический исследований фазы 1, а остальные исследования уже должны проводиться с продуктом, производимым в соответствии с полноценной cGMP (в США требования GMP к КИ фазы 1 мягче, тогда как требования к GMP КИ фаз 2 и 3 не отличаются от GMP после одобрения). Кроме того, в КИ целесообразно изучать серию АСО, которая исследовалась в доклинических исследованиях безопасности, что упростит оценку вопросов качества.
В целом должны быть предоставлены стандартные данные, включая полное химическое описание структуры, в т. ч. данные секвенирования. Подлинность должна быть подтверждена комбинацией по меньшей мере двух методов.
В документе также уделяется внимание оценке стабильности и увеличению срока годности наработанных серий, что немаловажно из-за дороговизны производства серии.
New England Journal of Medicine
Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies | NEJM
Editorial from The New England Journal of Medicine — Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies