#PharmAdvisor #онкология #доклиника #S9 #упрощенная_разработка #ICH
Руководство ICH S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств», принятое в 2009 г. В нем освещаются особенности доклинической разработки противоопухолевых лекарств, предназначенных для лечения пациентов с распространенным/метастатическим раком, имеющих ограниченную продолжительность жизни.
Поскольку онкологические пациенты с ограниченной продолжительностью жизни могут не требовать масштабной оценки рисков, сопоставимой с таковой для лекарств, предназначенных для применения у людей без видимых ограничений ожидаемой продолжительности жизни, доклиническая оценка может проходить в сокращенном режиме. Это отвечает интересам таких пациентов, поскольку тем самым достигается ускорение и удешевление разработки.
ICH S9 описывает условия и критерии, соблюдение которых, позволяет отклониться от стандартных требований руководств ICH M3(R2) и ICH S6(R1), которые описывают подходы к доклинической разработке (в первую очередь к оценке безопасности) низкомолекулярных и биотехнологических лекарств, и отказаться от проведения ряда исследований или сократить их продолжительность либо отложить на более поздние фазы разработки или выполнить после регистрации.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
P.S. Руководства ICH M3(R2) и ICH S6(R1) также доступны на PharmaAdvisor в #открытом доступе.
Руководство ICH S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S9 «Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств», принятое в 2009 г. В нем освещаются особенности доклинической разработки противоопухолевых лекарств, предназначенных для лечения пациентов с распространенным/метастатическим раком, имеющих ограниченную продолжительность жизни.
Поскольку онкологические пациенты с ограниченной продолжительностью жизни могут не требовать масштабной оценки рисков, сопоставимой с таковой для лекарств, предназначенных для применения у людей без видимых ограничений ожидаемой продолжительности жизни, доклиническая оценка может проходить в сокращенном режиме. Это отвечает интересам таких пациентов, поскольку тем самым достигается ускорение и удешевление разработки.
ICH S9 описывает условия и критерии, соблюдение которых, позволяет отклониться от стандартных требований руководств ICH M3(R2) и ICH S6(R1), которые описывают подходы к доклинической разработке (в первую очередь к оценке безопасности) низкомолекулярных и биотехнологических лекарств, и отказаться от проведения ряда исследований или сократить их продолжительность либо отложить на более поздние фазы разработки или выполнить после регистрации.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
P.S. Руководства ICH M3(R2) и ICH S6(R1) также доступны на PharmaAdvisor в #открытом доступе.
pharmadvisor.ru
Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств (ICH S9)
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #доклиника #клиника #фармаконадзор #ЕС #EMA
Сегодня мы выпускаем раз и два новых видео (25 минут), посвященных доклиническим и клиническим аспектам разработки лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. Доклиническую разработку: доклиническую фармакодинамику, биораспределение и токсикологию
2. Клиническую разработку: проверку концепции, фармакодинамику, поиск доз и подтверждение эффективности и безопасности
3. Фармаконадзор
Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них частично распространяется общие принципы оценки доклинической безопасности биопрепаратов. С точки зрения клинической эффективности к ним применяются стандартные терапевтические требования (дизайны, клинические точки и критерии признания эффективности).
Вместе с тем существуют и особенности, как то: туморогенность, частая неприменимость животных моделей, отсутствие оценки фармакокинетики клеточного препарата, затруднительность поиска диапазона доз в клинике и т. д., которые и требуют специального документа, разъясняющего особенности разработки этой группы препаратов.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества клеточных биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации клеточных лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.
Сегодня мы выпускаем раз и два новых видео (25 минут), посвященных доклиническим и клиническим аспектам разработки лекарственных препаратов на основе клеток: лекарственных препаратов для терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов. Этот блок видео основан на руководстве по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), 2008 г.
В данном блоке видео мы рассматриваем:
1. Доклиническую разработку: доклиническую фармакодинамику, биораспределение и токсикологию
2. Клиническую разработку: проверку концепции, фармакодинамику, поиск доз и подтверждение эффективности и безопасности
3. Фармаконадзор
Лекарственные препараты на основе клеток являются биологическими, поэтому на них частично распространяется общие принципы оценки доклинической безопасности биопрепаратов. С точки зрения клинической эффективности к ним применяются стандартные терапевтические требования (дизайны, клинические точки и критерии признания эффективности).
Вместе с тем существуют и особенности, как то: туморогенность, частая неприменимость животных моделей, отсутствие оценки фармакокинетики клеточного препарата, затруднительность поиска диапазона доз в клинике и т. д., которые и требуют специального документа, разъясняющего особенности разработки этой группы препаратов.
Видео представляют собой цитирование руководства EMA на русском языке с добавлением наших пояснений и комментариев касательно общих вопросов регулирования клеточной терапии в ЕС, а также логики разработки. Мы надеемся, что видео будут способствовать повышению качества клеточных биопрепаратов в нашем регионе.
Следует отметить, вопросы регистрации клеточных лекарств также освещены в документах ЕАЭС, поэтому многие описанные в видео положения будут применимы к регистрации клеточной терапии в нашей стране в рамках ЕАЭС.
YouTube
4.1. Cell Therapy and Regenerative Medicine: Non-clinical Development
#PhED #клетки #клеточная_терапия #регенеративная_медицина #качество #доклиника #клиника #фармаконадзор #ЕС #EMA
Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), описывающее научные требования, предъявляемые к объему данных и результатам исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье лекарственных препаратов на основе клеток человека. Документ пересмотрен в 2008 г.
В соответствии с законодательством ЕС под лекарственным препаратом для терапии соматическими клетками понимается биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:
(a) содержит или состоит из клеток либо тканей, которые подверглись существенной манипуляции так, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для предлагаемого клинического применения, претерпели изменения; или из клеток или тканей, которые не предназначены для применения для выполнения одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) у реципиента и донора;
(b) представлен как обладающий свойствами или используемый у человека либо вводимый ему в целях лечения, профилактики или диагностики заболевания за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей.
Вместе с тем лекарственные препараты на основе клеток также включают тканеинженерные препараты, которые также содержат живые клетки, но предназначены для репарации или регенерации утраченной тканевой функции.
В документе больше внимания уделяется вопросам производства и обеспечения качества, а также фармацевтической разработки и получения исходных материалов (клеток или тканей человека), поскольку именно в этом аспекте лекарственные препараты на основе клеток сильнее всего отличаются от любых других.
Вопросы доклинической и клинической разработки освещены относительно сжато: описание нацелено на подчеркивание тех небольших отличий от общих принципов доклинической и клинической разработки любых (биотехнологических) лекарств. Эти отличия обусловлены клеточной природой препарата (например, ненужность оценки фармакокинетики, но обязательность биораспределения), однако они не влияют на подходы к оценке терапевтической пользы для человека.
Помимо собственно требований, документ отсылает к документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения клеточных препаратов.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам на русском языке в открытом доступе
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека Европейского агентства по лекарствам (EMA), описывающее научные требования, предъявляемые к объему данных и результатам исследований, которые должны содержаться в регистрационном досье лекарственных препаратов на основе клеток человека. Документ пересмотрен в 2008 г.
В соответствии с законодательством ЕС под лекарственным препаратом для терапии соматическими клетками понимается биологический лекарственный препарат, обладающий следующими характеристиками:
(a) содержит или состоит из клеток либо тканей, которые подверглись существенной манипуляции так, что их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, значимые для предлагаемого клинического применения, претерпели изменения; или из клеток или тканей, которые не предназначены для применения для выполнения одной и той же важной функции (одних и тех же важных функций) у реципиента и донора;
(b) представлен как обладающий свойствами или используемый у человека либо вводимый ему в целях лечения, профилактики или диагностики заболевания за счет фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей.
Вместе с тем лекарственные препараты на основе клеток также включают тканеинженерные препараты, которые также содержат живые клетки, но предназначены для репарации или регенерации утраченной тканевой функции.
В документе больше внимания уделяется вопросам производства и обеспечения качества, а также фармацевтической разработки и получения исходных материалов (клеток или тканей человека), поскольку именно в этом аспекте лекарственные препараты на основе клеток сильнее всего отличаются от любых других.
Вопросы доклинической и клинической разработки освещены относительно сжато: описание нацелено на подчеркивание тех небольших отличий от общих принципов доклинической и клинической разработки любых (биотехнологических) лекарств. Эти отличия обусловлены клеточной природой препарата (например, ненужность оценки фармакокинетики, но обязательность биораспределения), однако они не влияют на подходы к оценке терапевтической пользы для человека.
Помимо собственно требований, документ отсылает к документам ICH, собственным документам EMA и текстам Европейской фармакопеи, положения которых необходимо учитывать во время разработки, производства, контроля качества и изучения клеточных препаратов.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть фармацевтический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток человека
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Доклиника
Safety of tattoos and permanent make-up: a regulatory view
Комм.: обзор безопасности красителей, используемых для татуажа. Не все красители отвечают нормам безопасности, особенно таковые, не разрешенные в ЕС и не соответствующие требования регламента REACH, регламентирующего безопасность промышленных химикатов. Тату стали обыденностью и поэтому должны привлечь внимание токсикологов и фармакокинетиков с целью обеспечения безопасности людей.
Dose Predictions for Drug Design
Комм.: хорошая обзорная статья о том, как на основании знаний о фундаментальных физико-химических свойствах и доклинических и ex vivo характеристиках лекарства подбирать его дозу в клинических исследованиях. Подбор дозы — один самых критичных моментов всей клинической разработки.
Echocardiography in nonclinical studies: Where are we?
Комм.: FDA рассуждает о месте эхокардиографии в доклинической разработке для оценки кардиотоксичности. В работе также освещаются критические моменты дизайнов исследований для получения высококачественных интерпретируемых данных для оптимизации доклинического скрининга.
#Биофармацевтика
Biopharmaceutical Understanding of Excipient Variability on Drug Apparent Solubility Based on Drug Physicochemical Properties. Case Study: Superdisintegrants
Комм.: анализ влияния дезинтегрантов на биофармацевтические характеристики, в частности на растворимость лекарственного вещества, при различных сценариях. В целом влияние невысокое.
#КИ
Emulation Differences vs. Biases When Calibrating Real: World Evidence Findings Against Randomized Controlled Trials
Комм.: на сегодняшний день из-за недостаточности данных очень сложно вычленять искажающие факторы (confounder’ы) при эмуляции/симуляции РКИ на основании данных реального мира.
#Регуляторика
Are Regulators Talking to Each Other Across Borders?
Комм.: обсуждение того, как регуляторы общаются между собой, и насколько это влияет на принимаемые решения. Ведущие регуляторы активно общаются, что повышает гармонизацию принимаемых решений.
#Новые_лекарства
Next-generation influenza vaccines: opportunities and challenges
Комм.: еще одна обзорная статья в Nature Reviews Drug Discovery о разработке новых гриппозных вакцин с использование новых носителей (конъюгаты, вирусоподобные частицы, векторы), новых способов представления эпитопов и т. д.
#Клиническая_фармакология
Artificial Intelligence and Machine Learning: Will Clinical Pharmacologists Be Needed in the Next Decade? The John Henry Question
Комм.: оставит ли место машинное обучение (МО) клиническим фармакологам? Да, оставит, поскольку нужно будет интерпретировать новые большие массивы данных, тогда как МО/ИИ позволит решать рутинные задачи.
Virtual Twins: Understanding the Data Required for Model‐Informed Precision Dosing
Комм.: виртуальные близнецы — как новый способ оценки вариабельности ФК/ФД-параметров.
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Доклиника
Safety of tattoos and permanent make-up: a regulatory view
Комм.: обзор безопасности красителей, используемых для татуажа. Не все красители отвечают нормам безопасности, особенно таковые, не разрешенные в ЕС и не соответствующие требования регламента REACH, регламентирующего безопасность промышленных химикатов. Тату стали обыденностью и поэтому должны привлечь внимание токсикологов и фармакокинетиков с целью обеспечения безопасности людей.
Dose Predictions for Drug Design
Комм.: хорошая обзорная статья о том, как на основании знаний о фундаментальных физико-химических свойствах и доклинических и ex vivo характеристиках лекарства подбирать его дозу в клинических исследованиях. Подбор дозы — один самых критичных моментов всей клинической разработки.
Echocardiography in nonclinical studies: Where are we?
Комм.: FDA рассуждает о месте эхокардиографии в доклинической разработке для оценки кардиотоксичности. В работе также освещаются критические моменты дизайнов исследований для получения высококачественных интерпретируемых данных для оптимизации доклинического скрининга.
#Биофармацевтика
Biopharmaceutical Understanding of Excipient Variability on Drug Apparent Solubility Based on Drug Physicochemical Properties. Case Study: Superdisintegrants
Комм.: анализ влияния дезинтегрантов на биофармацевтические характеристики, в частности на растворимость лекарственного вещества, при различных сценариях. В целом влияние невысокое.
#КИ
Emulation Differences vs. Biases When Calibrating Real: World Evidence Findings Against Randomized Controlled Trials
Комм.: на сегодняшний день из-за недостаточности данных очень сложно вычленять искажающие факторы (confounder’ы) при эмуляции/симуляции РКИ на основании данных реального мира.
#Регуляторика
Are Regulators Talking to Each Other Across Borders?
Комм.: обсуждение того, как регуляторы общаются между собой, и насколько это влияет на принимаемые решения. Ведущие регуляторы активно общаются, что повышает гармонизацию принимаемых решений.
#Новые_лекарства
Next-generation influenza vaccines: opportunities and challenges
Комм.: еще одна обзорная статья в Nature Reviews Drug Discovery о разработке новых гриппозных вакцин с использование новых носителей (конъюгаты, вирусоподобные частицы, векторы), новых способов представления эпитопов и т. д.
#Клиническая_фармакология
Artificial Intelligence and Machine Learning: Will Clinical Pharmacologists Be Needed in the Next Decade? The John Henry Question
Комм.: оставит ли место машинное обучение (МО) клиническим фармакологам? Да, оставит, поскольку нужно будет интерпретировать новые большие массивы данных, тогда как МО/ИИ позволит решать рутинные задачи.
Virtual Twins: Understanding the Data Required for Model‐Informed Precision Dosing
Комм.: виртуальные близнецы — как новый способ оценки вариабельности ФК/ФД-параметров.
#PharmAdvisor #токсикокинетика #доклиника #S3 #GLP #безопасность #ICH
Руководство ICH S3A «Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S3A «Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях», принятое в 1994 г., но актуальное и в настоящее время. В нем освещается то, в каких случаях и как следует определять концентрацию испытуемого вещества в крови животных, подвергаемых токсикологическим исследованиям.
Токсикокинетика — это получение фармакокинетических данных в рамках доклинических токсикологических исследований или специально спланированных вспомогательных исследований. Эти данные получают, чтобы оценить, были ли достигнуты токсические концентрации испытуемого вещества, а не для характеристики его фармакокинетики. Токсикокинетические данные используются для интерпретации результатов токсикологических исследований и их значимости для клинической безопасности.
Токсикокинетика является составной частью программы доклинических испытаний; она должна повышать ценность получаемых токсикологических данных как с точки зрения понимания токсикологических испытаний, так и при сопоставлении с клиническими данными в рамках оценки рисков и безопасности для человека. Благодаря интеграции токсикокинетики в токсикологические испытания и ее связующей роли между доклиническими и клиническими исследованиями, ее основной задачей является интерпретация результатов токсикологических испытаний, а не установлении характеристик базовых фармакокинетических параметров исследуемого вещества.
Токсикокинетические данные надлежит получать во всех GLP-исследованиях на животных, направленных на оценку безопасности, если используется #невнутривенный путь введения. Такими исследованиями, в частности, являются исследования общетоксических свойств, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности, канцерогенности, фотобезопасности, фармакологической безопасности и др. Методы оценки концентрации испытуемого вещества подлежат валидации. Отсутствие токсикокинетических данных, что нередко имеет место в случае проведения токсикологических исследований в России, делает результаты таких исследований недостоверными и неинтерпретируемыми.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство ICH S3A «Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S3A «Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях», принятое в 1994 г., но актуальное и в настоящее время. В нем освещается то, в каких случаях и как следует определять концентрацию испытуемого вещества в крови животных, подвергаемых токсикологическим исследованиям.
Токсикокинетика — это получение фармакокинетических данных в рамках доклинических токсикологических исследований или специально спланированных вспомогательных исследований. Эти данные получают, чтобы оценить, были ли достигнуты токсические концентрации испытуемого вещества, а не для характеристики его фармакокинетики. Токсикокинетические данные используются для интерпретации результатов токсикологических исследований и их значимости для клинической безопасности.
Токсикокинетика является составной частью программы доклинических испытаний; она должна повышать ценность получаемых токсикологических данных как с точки зрения понимания токсикологических испытаний, так и при сопоставлении с клиническими данными в рамках оценки рисков и безопасности для человека. Благодаря интеграции токсикокинетики в токсикологические испытания и ее связующей роли между доклиническими и клиническими исследованиями, ее основной задачей является интерпретация результатов токсикологических испытаний, а не установлении характеристик базовых фармакокинетических параметров исследуемого вещества.
Токсикокинетические данные надлежит получать во всех GLP-исследованиях на животных, направленных на оценку безопасности, если используется #невнутривенный путь введения. Такими исследованиями, в частности, являются исследования общетоксических свойств, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности, канцерогенности, фотобезопасности, фармакологической безопасности и др. Методы оценки концентрации испытуемого вещества подлежат валидации. Отсутствие токсикокинетических данных, что нередко имеет место в случае проведения токсикологических исследований в России, делает результаты таких исследований недостоверными и неинтерпретируемыми.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях (ICH S3A)
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 5 недель. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Нейронауки
Brain’s drain
Неплохой краткий обзор о дренаже лимфы из головного мозга и способах использования механизмов дренирования лимфы для доставки лекарств в головной мозг. Пока это сделать проблематично.
#Биофармацевтика
Biopharmaceutical Understanding of Excipient Variability on Drug Apparent Solubility Based on Drug Physicochemical Properties- Case Study—Hypromellose (HPMC)
Характеристика того, как вариабельность различных технологических характеристик гипромеллозы влияет на растворимость действующего вещества. Описана комбинация условий (характеристика лекарства, гипромеллозы и среды растворения), при которых гипромеллоза может компрометировать биодоступность
#Токсикология
Opportunities for use of one species for longer-term toxicology testing during drug development- A cross-industry evaluation
Большая совместная работа отрасли, академических учреждений и регуляторов по оценке возможностей того, когда репродуктивную и онтогенетическую токсичность можно оценивать на одном виде животных (помимо биопрепаратов)
#Клиническая_фармакология
One Giant Leap for Pharmacology
Вопросы фармакологических исследований в космосе. Американцы ведут исследования на МКС
A Microfluidic Perfusion Platform for In Vitro Analysis of Drug Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) Relationships
Микрофлюидика стала одним из столпов в области ранних изысканий новых лекарств
Open Data for Clinical Pharmacology
Еще раз о важности открытых данных для ускорения изучения новых лекарств
The Systems Biology of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters- Relevance to Quantitative Systems Pharmacology
Возможности системно-фармакологического моделирования для предсказания лекарственных взаимодействий, крайне релевантных для низкомолекулярных лекарств, на уровне метаболизирующих ферментов и переносчиков
The Probiotic Conundrum- Regulatory Confusion, Conflicting Studies, and Safety Concerns
Проблема пробиотиков в медицине. Считается, что они безопасны, поэтому потенциальное отсутствие эффективности безобидно. Вместе с тем описаны случае сепсиса у детей после приема пробиотиков
Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018
Обсуждение затрат на разработку и вывод на рынок новых лекарств, JAMA
Changes in List Prices, Net Prices, and Discounts for Branded Drugs in the US, 2007-2018
Цены за период сильно повысились, но также возросли скидки и обратные выплаты — благодаря работе Pharmaceutical Benefit Organizations
Profitability of Large Pharmaceutical Companies Compared With Other Large Public Companies
Фармацевтические компании в целом зарабатывают больше рынка, но после учета всех факторов — ненамного, JAMA
Affording Medicines for Today’s Patients and Sustaining Innovation for Tomorrow
Политика сдерживания цен ведет не только к доступности лекарств, но и к дефициту. Яркий пример — воспроизведенные инъекционные противоопухолевые препараты, JAMA
Monitoring protein communities and their responses to therapeutics
Методы протеомики позволяют лучше понимать динамику изменения белкового ландшафта при различных внешних воздействиях и внутренних возмущениях в клетке
#Онкология
Endocytosis inhibition in humans to improve responses to ADCC-mediating antibodies
Перенацеливание лекарств: ингибирование эндоцитоза с помощью прохлорперазина способно повышать эффективность противоопухолевых моноклональных антител, нацеленных против белков на поверхности клетки
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 5 недель. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Нейронауки
Brain’s drain
Неплохой краткий обзор о дренаже лимфы из головного мозга и способах использования механизмов дренирования лимфы для доставки лекарств в головной мозг. Пока это сделать проблематично.
#Биофармацевтика
Biopharmaceutical Understanding of Excipient Variability on Drug Apparent Solubility Based on Drug Physicochemical Properties- Case Study—Hypromellose (HPMC)
Характеристика того, как вариабельность различных технологических характеристик гипромеллозы влияет на растворимость действующего вещества. Описана комбинация условий (характеристика лекарства, гипромеллозы и среды растворения), при которых гипромеллоза может компрометировать биодоступность
#Токсикология
Opportunities for use of one species for longer-term toxicology testing during drug development- A cross-industry evaluation
Большая совместная работа отрасли, академических учреждений и регуляторов по оценке возможностей того, когда репродуктивную и онтогенетическую токсичность можно оценивать на одном виде животных (помимо биопрепаратов)
#Клиническая_фармакология
One Giant Leap for Pharmacology
Вопросы фармакологических исследований в космосе. Американцы ведут исследования на МКС
A Microfluidic Perfusion Platform for In Vitro Analysis of Drug Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) Relationships
Микрофлюидика стала одним из столпов в области ранних изысканий новых лекарств
Open Data for Clinical Pharmacology
Еще раз о важности открытых данных для ускорения изучения новых лекарств
The Systems Biology of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters- Relevance to Quantitative Systems Pharmacology
Возможности системно-фармакологического моделирования для предсказания лекарственных взаимодействий, крайне релевантных для низкомолекулярных лекарств, на уровне метаболизирующих ферментов и переносчиков
The Probiotic Conundrum- Regulatory Confusion, Conflicting Studies, and Safety Concerns
Проблема пробиотиков в медицине. Считается, что они безопасны, поэтому потенциальное отсутствие эффективности безобидно. Вместе с тем описаны случае сепсиса у детей после приема пробиотиков
Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018
Обсуждение затрат на разработку и вывод на рынок новых лекарств, JAMA
Changes in List Prices, Net Prices, and Discounts for Branded Drugs in the US, 2007-2018
Цены за период сильно повысились, но также возросли скидки и обратные выплаты — благодаря работе Pharmaceutical Benefit Organizations
Profitability of Large Pharmaceutical Companies Compared With Other Large Public Companies
Фармацевтические компании в целом зарабатывают больше рынка, но после учета всех факторов — ненамного, JAMA
Affording Medicines for Today’s Patients and Sustaining Innovation for Tomorrow
Политика сдерживания цен ведет не только к доступности лекарств, но и к дефициту. Яркий пример — воспроизведенные инъекционные противоопухолевые препараты, JAMA
Monitoring protein communities and their responses to therapeutics
Методы протеомики позволяют лучше понимать динамику изменения белкового ландшафта при различных внешних воздействиях и внутренних возмущениях в клетке
#Онкология
Endocytosis inhibition in humans to improve responses to ADCC-mediating antibodies
Перенацеливание лекарств: ингибирование эндоцитоза с помощью прохлорперазина способно повышать эффективность противоопухолевых моноклональных антител, нацеленных против белков на поверхности клетки
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Биотех
The efficacy, safety and immunogenicity of switching between reference biopharmaceuticals and biosimilars: a systematic review
Комм.: хорошая большая статья с обзором 178 исследований чередования применения биоаналогов с референтными препаратами. Данные свидетельствуют, что проблемы с точки зрения иммуногенности, снижения эффективности или ухудшения безопасности в целом отсутствуют. Ограничениями в большинстве случаев является отсутствие формальных многократных перекрестов, однако даже если различия существуют, они столь малы, что не сказываются на клинической картине в общей популяции.
Small steps forward for HIV vaccine development
Комм.: разработка вакцин против ВИЧ продолжается. В целом данные свидетельствуют, что возможно добиться снижения вирусной нагрузки за счет стимуляции клеточного звена, однако пока такие методы лечения/профилактики уступают обычной ВААРТ.
Nonclinical safety assessment of repeated administration and biodistribution of a novel rabies self-amplifying mRNA vaccine in rats
Комм.: интересная статья по изучению доклинических свойств мРНК-вакцины против бешенства. Безопасность на крысах подтверждена, показано хорошее биораспределение, включая самоамплификацию.
Clinical Immunogenicity Risk Assessment for a Fusion Protein
Комм.: обсуждение вопросов клинической иммуногенности для гибридных белков (белков слияния). В целом риск иммуногенности в случае белков, получаемых на системах клеток яичника китайского хомячка, низкий, однако наличие антигенных детерминант двух разных белков в одной молекуле может повышать теоретический риск, который важно оценивать в доклинике и клинике.
#Неврология
Designer drugs: mechanism of action and adverse effects
Комм.: хороший обзор по существующим в настоящее время наркотическим веществам. Рассматриваются механизм действия и нежелательные реакции. В обзоре: стимуляторы (амфетамины, производные катинона и пировалерона, производные бензофурана и индола, аминоиданы, пиперазины, производные фенидата, аналоги аминорекса, производные фенметразина, производные тиофена, разные), седативные вещества (синтетические опиоиды, дизайнерские бензодиазепины, аналоги ГАМК), диссоциативные вещества (производные арилциклогексиламина и диарилэтиламина), синтетические каннабиноиды, психоделики (фенэтиламины, триптамины, лизергамиды), вещества, повышающие работоспособность, разные.
Leveraging preclinical models for the development of Alzheimer disease therapeutics
Комм.: обсуждение современных доклинических моделей болезни Альцгеймера, проблем трансляции в клинику, подходов по созданию адекватных моделей.
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Биотех
The efficacy, safety and immunogenicity of switching between reference biopharmaceuticals and biosimilars: a systematic review
Комм.: хорошая большая статья с обзором 178 исследований чередования применения биоаналогов с референтными препаратами. Данные свидетельствуют, что проблемы с точки зрения иммуногенности, снижения эффективности или ухудшения безопасности в целом отсутствуют. Ограничениями в большинстве случаев является отсутствие формальных многократных перекрестов, однако даже если различия существуют, они столь малы, что не сказываются на клинической картине в общей популяции.
Small steps forward for HIV vaccine development
Комм.: разработка вакцин против ВИЧ продолжается. В целом данные свидетельствуют, что возможно добиться снижения вирусной нагрузки за счет стимуляции клеточного звена, однако пока такие методы лечения/профилактики уступают обычной ВААРТ.
Nonclinical safety assessment of repeated administration and biodistribution of a novel rabies self-amplifying mRNA vaccine in rats
Комм.: интересная статья по изучению доклинических свойств мРНК-вакцины против бешенства. Безопасность на крысах подтверждена, показано хорошее биораспределение, включая самоамплификацию.
Clinical Immunogenicity Risk Assessment for a Fusion Protein
Комм.: обсуждение вопросов клинической иммуногенности для гибридных белков (белков слияния). В целом риск иммуногенности в случае белков, получаемых на системах клеток яичника китайского хомячка, низкий, однако наличие антигенных детерминант двух разных белков в одной молекуле может повышать теоретический риск, который важно оценивать в доклинике и клинике.
#Неврология
Designer drugs: mechanism of action and adverse effects
Комм.: хороший обзор по существующим в настоящее время наркотическим веществам. Рассматриваются механизм действия и нежелательные реакции. В обзоре: стимуляторы (амфетамины, производные катинона и пировалерона, производные бензофурана и индола, аминоиданы, пиперазины, производные фенидата, аналоги аминорекса, производные фенметразина, производные тиофена, разные), седативные вещества (синтетические опиоиды, дизайнерские бензодиазепины, аналоги ГАМК), диссоциативные вещества (производные арилциклогексиламина и диарилэтиламина), синтетические каннабиноиды, психоделики (фенэтиламины, триптамины, лизергамиды), вещества, повышающие работоспособность, разные.
Leveraging preclinical models for the development of Alzheimer disease therapeutics
Комм.: обсуждение современных доклинических моделей болезни Альцгеймера, проблем трансляции в клинику, подходов по созданию адекватных моделей.
#PharmAdvisor #фармакологическая_безопасность #доклиника #S7A #GLP #безопасность #ICH
Руководство ICH S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения», принятое в 2000 г., но актуальное и в настоящее время. В нем освещается принципы оценки фармакологической безопасности лекарств.
Фармакологическая безопасность — это потенциальные нежелательные фармакодинамические действия вещества на физиологические функции при экспозиции в терапевтическом диапазоне и выше. Таким образом, фармакологическая безопасность отличается от первичной фармакодинамики тем, что изучение способа действия и влияния вещества на его желаемую терапевтическую мишень — есть исследования первичной фармакодинамики. Изучение способа действия и влияния вещества, не связанные с желаемой терапевтической мишенью, — есть вторичные фармакодинамические исследования.
Цели исследований фармакологической безопасности:
1) выявление нежелательных фармакодинамических свойств вещества, которые могут быть релевантны для его безопасности для человека
2) оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических действий вещества, наблюдавшихся в токсикологических и (или) клинических исследованиях
3) изучение механизма наблюдаемых и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических действий.
Оценка фармакологической безопасности является составной частью программы доклинических испытаний. Ее оценивают еще в рамках испытаний при подготовке к клиническим исследованиям, впервые проводимым на человеке. В дальнейшем исследования фармакологической безопасности могут проводиться для понимания механизма возникновения определенных рецептор-опосредованных токсических эффектов.
Исследования фармакологической безопасности должны проводиться в соответствии с GLP.
Исследования фармакологической безопасности низкомолекулярных соединений проводятся обычно в качестве самостоятельных (однократное дозирование). В случае биопрепаратов они могут включать в исследования общетоксических свойств, ибо токсичность и фармакологическая безопасность биопрепаратов — суть одно и то же, тогда как в случае низкомолекулярных лекарств, они опосредуются разными механизмами, поэтому требуют разной структуры экспериментов.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство ICH S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S7A «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения», принятое в 2000 г., но актуальное и в настоящее время. В нем освещается принципы оценки фармакологической безопасности лекарств.
Фармакологическая безопасность — это потенциальные нежелательные фармакодинамические действия вещества на физиологические функции при экспозиции в терапевтическом диапазоне и выше. Таким образом, фармакологическая безопасность отличается от первичной фармакодинамики тем, что изучение способа действия и влияния вещества на его желаемую терапевтическую мишень — есть исследования первичной фармакодинамики. Изучение способа действия и влияния вещества, не связанные с желаемой терапевтической мишенью, — есть вторичные фармакодинамические исследования.
Цели исследований фармакологической безопасности:
1) выявление нежелательных фармакодинамических свойств вещества, которые могут быть релевантны для его безопасности для человека
2) оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических действий вещества, наблюдавшихся в токсикологических и (или) клинических исследованиях
3) изучение механизма наблюдаемых и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических действий.
Оценка фармакологической безопасности является составной частью программы доклинических испытаний. Ее оценивают еще в рамках испытаний при подготовке к клиническим исследованиям, впервые проводимым на человеке. В дальнейшем исследования фармакологической безопасности могут проводиться для понимания механизма возникновения определенных рецептор-опосредованных токсических эффектов.
Исследования фармакологической безопасности должны проводиться в соответствии с GLP.
Исследования фармакологической безопасности низкомолекулярных соединений проводятся обычно в качестве самостоятельных (однократное дозирование). В случае биопрепаратов они могут включать в исследования общетоксических свойств, ибо токсичность и фармакологическая безопасность биопрепаратов — суть одно и то же, тогда как в случае низкомолекулярных лекарств, они опосредуются разными механизмами, поэтому требуют разной структуры экспериментов.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения (ICH S7A)
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#PharmAdvisor #аритмии #QT #TorsadeDePointes #доклиника #S7B #GLP #безопасность #ICH #азитромицин #гидроксихлорохин
Руководство ICH S7B «Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S7B «Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения», принятое в 2005 г., и актуальное в настоящее время. В нем освещаются подходы и протоколы оценки способности низкомолекулярных лекарств удлинять интервал QT.
В прошлом было замечено, что ряд низкомолекулярных лекарств могут приводить к тяжелым жизнеугрожающим аритмиям (например, пируэтной тахикардии), которые могут заканчиваться летальным исходом. Например, такие свойства были обнаружены у цизаприда и терфенадина, которые из-за этого были выведены с рынка. Удлинение интервала QT оказывают некоторые антиаритмики, в результате чего их применение сильно сократилось (Ib,c классы).
В связи с этим выработаны доклинические подходы (in vitro и in vivo) для оценки способности лекарств удлинять интервал QT. Лекарства, оказывающиеся положительными в этих экспериментах (т. е. удлиняющими интервал QT), как правило, выводятся из дальнейшей разработки.
Поскольку речь идет о рецептор-опосредованных взаимодействиях, т. е. связывании исследуемых кандидантных лекарств (или их метаболитов) с ионными каналами кардиомиоцитов, то эти исследования являются разновидностью исследований фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы, поэтому ICH присвоил документу номер S7.
Подобном другим исследованиям фармакологической безопасности, S7B-исследования должны проводиться в соответствии с GLP.
Важность этих исследований подчеркивается тем фактом, что в ряде случаев на рынок выводятся лекарства, способные удлинять интервал QT. Это продиктовано тем, что в определенных условиях аритмогенный риск оправдан с точки зрения пользы, которую может принести лекарство (как в случае азитромицина или гидроксихлорохина при соответствующих инфекциях). Однако если лекарства перенацеливаются, то отношение пользы и риска может измениться, а аритмогенный риск сильно возрасти, особенно при неконтролируемом применении и назначении людям из групп риска.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Руководство ICH S7B «Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения» в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ руководство Международного совета по гармонизации (ICH) S7B «Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения», принятое в 2005 г., и актуальное в настоящее время. В нем освещаются подходы и протоколы оценки способности низкомолекулярных лекарств удлинять интервал QT.
В прошлом было замечено, что ряд низкомолекулярных лекарств могут приводить к тяжелым жизнеугрожающим аритмиям (например, пируэтной тахикардии), которые могут заканчиваться летальным исходом. Например, такие свойства были обнаружены у цизаприда и терфенадина, которые из-за этого были выведены с рынка. Удлинение интервала QT оказывают некоторые антиаритмики, в результате чего их применение сильно сократилось (Ib,c классы).
В связи с этим выработаны доклинические подходы (in vitro и in vivo) для оценки способности лекарств удлинять интервал QT. Лекарства, оказывающиеся положительными в этих экспериментах (т. е. удлиняющими интервал QT), как правило, выводятся из дальнейшей разработки.
Поскольку речь идет о рецептор-опосредованных взаимодействиях, т. е. связывании исследуемых кандидантных лекарств (или их метаболитов) с ионными каналами кардиомиоцитов, то эти исследования являются разновидностью исследований фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы, поэтому ICH присвоил документу номер S7.
Подобном другим исследованиям фармакологической безопасности, S7B-исследования должны проводиться в соответствии с GLP.
Важность этих исследований подчеркивается тем фактом, что в ряде случаев на рынок выводятся лекарства, способные удлинять интервал QT. Это продиктовано тем, что в определенных условиях аритмогенный риск оправдан с точки зрения пользы, которую может принести лекарство (как в случае азитромицина или гидроксихлорохина при соответствующих инфекциях). Однако если лекарства перенацеливаются, то отношение пользы и риска может измениться, а аритмогенный риск сильно возрасти, особенно при неконтролируемом применении и назначении людям из групп риска.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть доклинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Доклиническая оценка потенциала лекарств для медицинского применения замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT)…
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Доклиника
Does in vitro potency predict clinical efficacious concentrations?
Комм: в статье рассматривается в каких случаях in vitro-активность может успешно транслироваться в клиническую активность
A practical guide to secondary pharmacology in drug discovery
Комм: хороший обзор по месту исследований вторичной фармакологии на раннем этапе изысканий. Исследования вторичной фармакологии позволяют выявить нежелательные фармакологические действия, опосредуемые рецепторами-мишенями, не являющимися первичной фармакологической мишенью. Благодаря этим исследованиям отсеивается большое число кандидатов, поэтому умение их качественно проводить улучшает общие трансляционные возможности
An FDA-CDER perspective on nonclinical testing strategies: Classical toxicology approaches and new approach methodologies (NAMs)
Комм.: Центр экспертизы и изучения лекарств FDA рассматривает, в каких доменах изучения доклинической безопасности возможна оптимизация и переход на in vitro-подходы. Среди них исследования специфичной органной токсичности, генотоксичности, иммунотоксичности, иммуногенности и т. д.
An adverse outcome pathway for immune-mediated and allergic hepatitis: a case study with the NSAID diclofenac
Комм: «путь нежелательного исхода» — относительно новая механистическая концепция в токсикологии, позволяющая проследить и предсказывать токсическое влияние ксенобиотиков на основании знания их физико-химических свойств и молекулярных мишеней в организме, а также понимания того, на какие именно молекулярные пути и как они влияют с интеграцией в итоге до органного/организменного уровня
#Регуляторика
Regulatory landscape of dietary supplements and herbal medicines from a global perspective
Комм.: рассматриваются сходства и различия регуляторных подходов к растительным лекарствам и диетическим добавкам (БАДам) в мире: ЕС, США, Китай, Япония, Канада, Австралия
Leading a digital transformation in the pharmaceutical industry: Reimagining the way we work in global drug development
Комм: еще раз рассматривается, как большие данные влияют на развитие фармацевтики, помогают открывать новые лекарства, как продвинутые аналитические платформы позволяют лучше проводить отсев на разных этапах и принимать более правильные решения касательно разработки
#Клиническая_фармакология
Clinical Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in COVID‐19
Комм.: обзор клинико-фармакологических свойств азитромицина в контексте его применения при COVID-19
Challenges in Drug Development Posed by the COVID‐19 Pandemic: An Opportunity for Clinical Pharmacology
Комм.: о месте клинической фармакологии как науки в текущей пандемии. Применение КФ (и модель-информированная разработка лекарств как часть КА) помогает (1) оптимизировать выбор доз препаратов для лечения COVID-19, (2) давать дополнительные аргументы в решении терапевтических дилемм, (3) максимизировать ценность информации из КИ, проведение которых нарушилось из-за эпидемии.
COVID‐19: a defining moment for clinical pharmacology?
Комм.: задачи КФ в период эпидемии: (1) краткосрочные — перенацеливание лекарств, (2) среднесрочные — вакцины, (3) долгосрочные — открытие новых механизмов действия и разработка новых лекарств
The Clinical Pharmacology Sections in Drug Package Inserts: Do We Need to Reexamine the Basis?
Комм.: критический взгляд на то, как должны выглядеть разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика» информации о лекарстве для медицинского работника. В текущем виде они с одной стороны слишком узкие, а с другой — достаточное большие, в результате чего требуется реформа этих разделов
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Доклиника
Does in vitro potency predict clinical efficacious concentrations?
Комм: в статье рассматривается в каких случаях in vitro-активность может успешно транслироваться в клиническую активность
A practical guide to secondary pharmacology in drug discovery
Комм: хороший обзор по месту исследований вторичной фармакологии на раннем этапе изысканий. Исследования вторичной фармакологии позволяют выявить нежелательные фармакологические действия, опосредуемые рецепторами-мишенями, не являющимися первичной фармакологической мишенью. Благодаря этим исследованиям отсеивается большое число кандидатов, поэтому умение их качественно проводить улучшает общие трансляционные возможности
An FDA-CDER perspective on nonclinical testing strategies: Classical toxicology approaches and new approach methodologies (NAMs)
Комм.: Центр экспертизы и изучения лекарств FDA рассматривает, в каких доменах изучения доклинической безопасности возможна оптимизация и переход на in vitro-подходы. Среди них исследования специфичной органной токсичности, генотоксичности, иммунотоксичности, иммуногенности и т. д.
An adverse outcome pathway for immune-mediated and allergic hepatitis: a case study with the NSAID diclofenac
Комм: «путь нежелательного исхода» — относительно новая механистическая концепция в токсикологии, позволяющая проследить и предсказывать токсическое влияние ксенобиотиков на основании знания их физико-химических свойств и молекулярных мишеней в организме, а также понимания того, на какие именно молекулярные пути и как они влияют с интеграцией в итоге до органного/организменного уровня
#Регуляторика
Regulatory landscape of dietary supplements and herbal medicines from a global perspective
Комм.: рассматриваются сходства и различия регуляторных подходов к растительным лекарствам и диетическим добавкам (БАДам) в мире: ЕС, США, Китай, Япония, Канада, Австралия
Leading a digital transformation in the pharmaceutical industry: Reimagining the way we work in global drug development
Комм: еще раз рассматривается, как большие данные влияют на развитие фармацевтики, помогают открывать новые лекарства, как продвинутые аналитические платформы позволяют лучше проводить отсев на разных этапах и принимать более правильные решения касательно разработки
#Клиническая_фармакология
Clinical Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in COVID‐19
Комм.: обзор клинико-фармакологических свойств азитромицина в контексте его применения при COVID-19
Challenges in Drug Development Posed by the COVID‐19 Pandemic: An Opportunity for Clinical Pharmacology
Комм.: о месте клинической фармакологии как науки в текущей пандемии. Применение КФ (и модель-информированная разработка лекарств как часть КА) помогает (1) оптимизировать выбор доз препаратов для лечения COVID-19, (2) давать дополнительные аргументы в решении терапевтических дилемм, (3) максимизировать ценность информации из КИ, проведение которых нарушилось из-за эпидемии.
COVID‐19: a defining moment for clinical pharmacology?
Комм.: задачи КФ в период эпидемии: (1) краткосрочные — перенацеливание лекарств, (2) среднесрочные — вакцины, (3) долгосрочные — открытие новых механизмов действия и разработка новых лекарств
The Clinical Pharmacology Sections in Drug Package Inserts: Do We Need to Reexamine the Basis?
Комм.: критический взгляд на то, как должны выглядеть разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика» информации о лекарстве для медицинского работника. В текущем виде они с одной стороны слишком узкие, а с другой — достаточное большие, в результате чего требуется реформа этих разделов
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Биопрепараты
The regulatory landscape of biosimilars: WHO efforts and progress made from 2009 to 2019
Комм.: ВОЗ описывает развитие рынка биоаналогов в отдельных странах, включая Россию. В нашей стране описание не в полной мере соответствует действительности с учетом применяемых требований к биоаналогам
Universal Qualification of Analytical Procedures for Characterization and Control of Biologics
Комм.: о важности квалификации (отличной от валидации) аналитических методов для установления характеристик биопрепаратов, если такие методы в дальнейшем не используются для рутинных испытаний
Impact of mAb Aggregation on its Biological Activity: Rituximab as a Case Study
Комм.: механистическое исследование, показывающее, как именно агрегация может негативно влиять на биоактивность ритуксимаба, что важно для разработки биоаналогов
Analytical and Functional Similarity Assessment of ABP 710, a Biosimilar to Infliximab Reference Product
Комм.: отчетная статья по аналитическому и функциональному подтверждению аналогичности потенциального биоаналога инфликсимаба, разработанного Амджен
#Химическая_инженерия
Extending the small-molecule similarity principle to all levels of biology with the Chemical Checker
Комм.: поиск новых активных молекул и перенацеливание старых на основании общих химических групп, обладающих биоактивностью
Synthesis of proteins by automated flow chemistry
Комм.: важная статья о возможности синтеза белков в промышленных масштабах за счет твердофазного синтеза без вовлечения биологических систем; потенциально революционный прорыв
#Клинфарм
Role of Guidance and Policy in Enhancing the Impact of Clinical Pharmacology in Drug Development, Regulation, and Use
Комм.: офис клинической фармакологии FDA описывает, как за счет методической помощи этого офиса поддерживается разработка новых лекарств; приведен обзор недавних указаний, составленных этим офисом
Interpretation of Cytochrome P‐450 Inhibition and Induction Effects from Clinical Data: Current Standards and Recommendations for Implementation
Комм.: обзор понимания эффектов ингибирования и индукции цитохрома P450 и их значимости для достижения оптимальных терапевтических результатов у конкретных пациентов
#COVID
In and Beyond COVID-19: US Academic Pharmaceutical Science and Engineering Community Must Engage to Meet Critical National Needs
Комм.: научное сообщество США рефлексирует по поводу того, как фармацевтические и инженерные науки помогают удовлетворять критические национальные нужды
A Real‐World Evidence Framework for Optimising Dosing in All Patients with COVID‐19
Комм.: описание того, как доказательства реального мира могут помогать оптимизировать дозирование у пациентов с COVID-19
Harnessing the power of novel animal-free test methods for the development of COVID-19 drugs and vaccines
Комм.: рассмотрение того, как переход со старых менее эффективных моделей испытаний на новые безживотные способен ускорить и оптимизировать разработку новых лекарств
A Comprehensive Updated Review on SARS‐CoV‐2 and COVID‐19
Комм.: обширный обзор всех аспектов SARS‐CoV‐2 и COVID‐19
Evaluation of potential therapeutic options for COVID‐19
Комм.: обзор потенциальных терапевтических возможностей для COVID‐19
Applied Clinical Pharmacology in a Crisis – Interleukin‐6 Axis Blockade and COVID‐19
Комм.: описание важности учета клинико-фармакологических свойств тоцилизумаба для правильного дозирования пациентов с COVID-19
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 3 недели. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Биопрепараты
The regulatory landscape of biosimilars: WHO efforts and progress made from 2009 to 2019
Комм.: ВОЗ описывает развитие рынка биоаналогов в отдельных странах, включая Россию. В нашей стране описание не в полной мере соответствует действительности с учетом применяемых требований к биоаналогам
Universal Qualification of Analytical Procedures for Characterization and Control of Biologics
Комм.: о важности квалификации (отличной от валидации) аналитических методов для установления характеристик биопрепаратов, если такие методы в дальнейшем не используются для рутинных испытаний
Impact of mAb Aggregation on its Biological Activity: Rituximab as a Case Study
Комм.: механистическое исследование, показывающее, как именно агрегация может негативно влиять на биоактивность ритуксимаба, что важно для разработки биоаналогов
Analytical and Functional Similarity Assessment of ABP 710, a Biosimilar to Infliximab Reference Product
Комм.: отчетная статья по аналитическому и функциональному подтверждению аналогичности потенциального биоаналога инфликсимаба, разработанного Амджен
#Химическая_инженерия
Extending the small-molecule similarity principle to all levels of biology with the Chemical Checker
Комм.: поиск новых активных молекул и перенацеливание старых на основании общих химических групп, обладающих биоактивностью
Synthesis of proteins by automated flow chemistry
Комм.: важная статья о возможности синтеза белков в промышленных масштабах за счет твердофазного синтеза без вовлечения биологических систем; потенциально революционный прорыв
#Клинфарм
Role of Guidance and Policy in Enhancing the Impact of Clinical Pharmacology in Drug Development, Regulation, and Use
Комм.: офис клинической фармакологии FDA описывает, как за счет методической помощи этого офиса поддерживается разработка новых лекарств; приведен обзор недавних указаний, составленных этим офисом
Interpretation of Cytochrome P‐450 Inhibition and Induction Effects from Clinical Data: Current Standards and Recommendations for Implementation
Комм.: обзор понимания эффектов ингибирования и индукции цитохрома P450 и их значимости для достижения оптимальных терапевтических результатов у конкретных пациентов
#COVID
In and Beyond COVID-19: US Academic Pharmaceutical Science and Engineering Community Must Engage to Meet Critical National Needs
Комм.: научное сообщество США рефлексирует по поводу того, как фармацевтические и инженерные науки помогают удовлетворять критические национальные нужды
A Real‐World Evidence Framework for Optimising Dosing in All Patients with COVID‐19
Комм.: описание того, как доказательства реального мира могут помогать оптимизировать дозирование у пациентов с COVID-19
Harnessing the power of novel animal-free test methods for the development of COVID-19 drugs and vaccines
Комм.: рассмотрение того, как переход со старых менее эффективных моделей испытаний на новые безживотные способен ускорить и оптимизировать разработку новых лекарств
A Comprehensive Updated Review on SARS‐CoV‐2 and COVID‐19
Комм.: обширный обзор всех аспектов SARS‐CoV‐2 и COVID‐19
Evaluation of potential therapeutic options for COVID‐19
Комм.: обзор потенциальных терапевтических возможностей для COVID‐19
Applied Clinical Pharmacology in a Crisis – Interleukin‐6 Axis Blockade and COVID‐19
Комм.: описание важности учета клинико-фармакологических свойств тоцилизумаба для правильного дозирования пациентов с COVID-19
#EMA #ремдесивир #EPAR #клиника #доклиника #программа
В конце июня Европейское агентство по лекарствам (European Medicines Agency, EMA) выдало положительное заключение на выдачу условного разрешения на продажу на лекарственный препарат ремдисивира для лечения COVID-19. Условное разрешение предусматривает разрешение в рамках общемедицинской практики без получения опорного доказательства безопасности и эффективности по результатам клинических исследований III фазы.
Как и положено по европейскому законодательству, на веб-сайте EMA размещен европейский публичный экспертный отчет, раскрывающий детали выполненной Агентством научной оценки данных, которые предоставил заявитель для получения разрешения на продажу. (Кроме того, директор EMA Гидо Рази обещал отчеты о клинических исследованиях ремдесивира.)
Доклиника. Фармакодинамика и фармакокинетика изучены в масштабных исследованиях in vitro и in vivo, в том числе использованием радиоактивного меченого ремдисивира для понимания распределения. Вирусологические исследования против SARS-CoV-2 выполнены в рамках клинических исследований в соответствии с руководством FDA по вирусологическим исследованиям с использованием многочисленных клинических изолятов. Оценена способность вируса вырабатывать резистентность к вирусу и определены мутации, которые снижают чувствительность вируса к ремдисивиру.
Доклиническая токсикология. Исследования токсичности однократной дозы (острая токсичность) не проводились(!). Исследования токсичности повторных доз различной продолжительности, но не более 4 недель с учетом длительности применения препарата выполнены на крысах и нечеловекообразных приматах. Стандартная батарея исследований генотоксичности. Канцерогенность не изучалась и не требуется для краткосрочного применения. Репродуктивная и онтогенетическая токсичность изучена в соответствии с ICH S5(R2) на двух видах животных (крысы и кролики) в трех поколениях для шести стадий репродуктивного цикла. Изучена местная переносимость, т. к. путь введения в/в. Изучена фототоксичность. Выполнены механистические исследования для оценки механизма поражения печени. Изучены метаболиты и примеси.
Клиническая разработка. Выполнено 4 исследования I фазы на 164 субъектах. Стандартные цели.
Исследования II/III фаз: проведено 4 исследования с участием 2032 пациентов с COVID-19. Кроме того, вторые части двух исследований предусматривают дополнительную оценку в общей сложности 7000 пациентов, которая пока не завершена.
В клинических исследованиях оценены клинико-фармакологические свойства, в том числе с использованием радиоактивно меченого ремдисивира. Особые популяции пока не оценены. Выполнено моделирование фармакокинетики, разработана PBPK-модель, позволяющая предсказывать ФК-поведение и подбирать дозу. Результаты исследований позволили подобрать дозу для оценки в исследованиях поздних фаз.
Приведена развернутая характеристика исследований поздних фаз.
Выдвинуты требования к уточнению профиля клинической фармакологии и профиля эффективности, которые должны быть выполнены в пострегистрационную фазу.
В конце июня Европейское агентство по лекарствам (European Medicines Agency, EMA) выдало положительное заключение на выдачу условного разрешения на продажу на лекарственный препарат ремдисивира для лечения COVID-19. Условное разрешение предусматривает разрешение в рамках общемедицинской практики без получения опорного доказательства безопасности и эффективности по результатам клинических исследований III фазы.
Как и положено по европейскому законодательству, на веб-сайте EMA размещен европейский публичный экспертный отчет, раскрывающий детали выполненной Агентством научной оценки данных, которые предоставил заявитель для получения разрешения на продажу. (Кроме того, директор EMA Гидо Рази обещал отчеты о клинических исследованиях ремдесивира.)
Доклиника. Фармакодинамика и фармакокинетика изучены в масштабных исследованиях in vitro и in vivo, в том числе использованием радиоактивного меченого ремдисивира для понимания распределения. Вирусологические исследования против SARS-CoV-2 выполнены в рамках клинических исследований в соответствии с руководством FDA по вирусологическим исследованиям с использованием многочисленных клинических изолятов. Оценена способность вируса вырабатывать резистентность к вирусу и определены мутации, которые снижают чувствительность вируса к ремдисивиру.
Доклиническая токсикология. Исследования токсичности однократной дозы (острая токсичность) не проводились(!). Исследования токсичности повторных доз различной продолжительности, но не более 4 недель с учетом длительности применения препарата выполнены на крысах и нечеловекообразных приматах. Стандартная батарея исследований генотоксичности. Канцерогенность не изучалась и не требуется для краткосрочного применения. Репродуктивная и онтогенетическая токсичность изучена в соответствии с ICH S5(R2) на двух видах животных (крысы и кролики) в трех поколениях для шести стадий репродуктивного цикла. Изучена местная переносимость, т. к. путь введения в/в. Изучена фототоксичность. Выполнены механистические исследования для оценки механизма поражения печени. Изучены метаболиты и примеси.
Клиническая разработка. Выполнено 4 исследования I фазы на 164 субъектах. Стандартные цели.
Исследования II/III фаз: проведено 4 исследования с участием 2032 пациентов с COVID-19. Кроме того, вторые части двух исследований предусматривают дополнительную оценку в общей сложности 7000 пациентов, которая пока не завершена.
В клинических исследованиях оценены клинико-фармакологические свойства, в том числе с использованием радиоактивно меченого ремдисивира. Особые популяции пока не оценены. Выполнено моделирование фармакокинетики, разработана PBPK-модель, позволяющая предсказывать ФК-поведение и подбирать дозу. Результаты исследований позволили подобрать дозу для оценки в исследованиях поздних фаз.
Приведена развернутая характеристика исследований поздних фаз.
Выдвинуты требования к уточнению профиля клинической фармакологии и профиля эффективности, которые должны быть выполнены в пострегистрационную фазу.
#статьи #наука #регуляторика #article #CurrentlyReading #КлинФарм #доклиника #часть_I
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 5 недель. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Генная_терапия
IgG-cleaving endopeptidase enables in vivo gene therapy in the presence of anti-AAV neutralizing antibodies
Комм.: подходы по временному устранению иммуногенности на вирусные векторы для успешной генной терапии.
#Биофармацевтика
Bacteriosomes as a Promising Tool in Biomedical Applications: Immunotherapy and Drug Delivery
Комм.: новая технология доставки лекарственных веществ — пустые оболочки бактерий. Описаны технологии получения, загрузки и сравнение преимуществ и недостатков с другими технологиями доставки
Design of Experiments for Optimization of the Lactose Spherical Crystallization Process
Комм.: описание варианта статистического подхода к выбору исследуемых переменных (т. е. принципу формирования выборки) для выявления критических влияний на биодоступность
The past, present and future of intestinal in vitro cell systems for drug absorption studies
Комм.: обзор in-vitro-систем для оценки абсорбции лекарств, детальное описание системы Caco-2 и характеристика ее альтернатив для изучения критичного биофармацевтического параметра.
#Новые_лекарства
Bioprospecting for Antibacterial Drugs: a Multidisciplinary Perspective on Natural Product Source Material, Bioassay Selection and Avoidable Pitfalls
Комм: методы быстрого скрининга природных веществ на фармакологически активные вещества.
#Токсикология
Autophagy: a promising process for the treatment of acetaminophen-induced liver injury
Комм.: ограничение поступления калорий (голодание), ведущее к аутофагии, способно снижать токсическое действие токсичных метаболитов парацетамола и улучшать исходы
Paracetamol‐induced metabolic and cardiovascular changes are prevented by exercise training
Комм.: еще одна статья, описывающие подходы по снижению токсического действия парацетамола. Физическая активность после приема препарата также увеличивает клиренс токсических метаболитов и снижает их патологическое влияние.
The EU-ToxRisk method documentation, data processing and chemical testing pipeline for the regulatory use of new approach methods
Комм.: очередная статья о новой парадигме оценки токсичности новых веществ, включая лекарства, в том числе с помощью децентрализованных сетей испытательных лабораторий.
#Клиническая_фармакология
Broadening Eligibility Criteria for Oncology Clinical Trials: Current Advances and Future Directions
Комм.: ввиду большого числа пациентов и значимости для здравоохранения в клинических исследованиях противоопухолевых лекарств должна быть максимальная представленность фактической популяции, поэтому целесообразно ослаблять критерии отбора.
#Фармаконадзор
Postmarketing safety‐related regulatory actions for new therapeutic biologics approved in the U.S. 2002 ‐ 2014: Similarities and differences with new molecular entities
Комм.: сравнение профилей безопасности новых терапевтических биопрепаратов и новых низкомолекулярных лекарств. Вывод: нежелательных реакций на биопрепараты репортируется больше. Причины разные, включая более короткую разработку биопрепаратов.
#Регуляторика
Single‐Arm Clinical Trials as Pivotal Evidence for Cancer Drug Approval: a Retrospective Cohort Study of Centralised European Marketing Authorizations between 2010‐2019
Комм.: обзор противоопухолевых лекарств, одобренных в ЕС на основании несравнительных опорных исследований на основе опухолевого ответа; препараты в основном показаны для лечения поздних форм рака. Требуется дальнейшая проработка подходов.
Очередной дайджест статей (doi — по запросу) по разработке и регуляторике лекарств, а также по другим темам, которые показались интересными и полезными, прочитанных/просмотренных за последние 5 недель. Привел комментарии, поскольку содержащиеся в них сведения счел заслуживающими внимания.
#Генная_терапия
IgG-cleaving endopeptidase enables in vivo gene therapy in the presence of anti-AAV neutralizing antibodies
Комм.: подходы по временному устранению иммуногенности на вирусные векторы для успешной генной терапии.
#Биофармацевтика
Bacteriosomes as a Promising Tool in Biomedical Applications: Immunotherapy and Drug Delivery
Комм.: новая технология доставки лекарственных веществ — пустые оболочки бактерий. Описаны технологии получения, загрузки и сравнение преимуществ и недостатков с другими технологиями доставки
Design of Experiments for Optimization of the Lactose Spherical Crystallization Process
Комм.: описание варианта статистического подхода к выбору исследуемых переменных (т. е. принципу формирования выборки) для выявления критических влияний на биодоступность
The past, present and future of intestinal in vitro cell systems for drug absorption studies
Комм.: обзор in-vitro-систем для оценки абсорбции лекарств, детальное описание системы Caco-2 и характеристика ее альтернатив для изучения критичного биофармацевтического параметра.
#Новые_лекарства
Bioprospecting for Antibacterial Drugs: a Multidisciplinary Perspective on Natural Product Source Material, Bioassay Selection and Avoidable Pitfalls
Комм: методы быстрого скрининга природных веществ на фармакологически активные вещества.
#Токсикология
Autophagy: a promising process for the treatment of acetaminophen-induced liver injury
Комм.: ограничение поступления калорий (голодание), ведущее к аутофагии, способно снижать токсическое действие токсичных метаболитов парацетамола и улучшать исходы
Paracetamol‐induced metabolic and cardiovascular changes are prevented by exercise training
Комм.: еще одна статья, описывающие подходы по снижению токсического действия парацетамола. Физическая активность после приема препарата также увеличивает клиренс токсических метаболитов и снижает их патологическое влияние.
The EU-ToxRisk method documentation, data processing and chemical testing pipeline for the regulatory use of new approach methods
Комм.: очередная статья о новой парадигме оценки токсичности новых веществ, включая лекарства, в том числе с помощью децентрализованных сетей испытательных лабораторий.
#Клиническая_фармакология
Broadening Eligibility Criteria for Oncology Clinical Trials: Current Advances and Future Directions
Комм.: ввиду большого числа пациентов и значимости для здравоохранения в клинических исследованиях противоопухолевых лекарств должна быть максимальная представленность фактической популяции, поэтому целесообразно ослаблять критерии отбора.
#Фармаконадзор
Postmarketing safety‐related regulatory actions for new therapeutic biologics approved in the U.S. 2002 ‐ 2014: Similarities and differences with new molecular entities
Комм.: сравнение профилей безопасности новых терапевтических биопрепаратов и новых низкомолекулярных лекарств. Вывод: нежелательных реакций на биопрепараты репортируется больше. Причины разные, включая более короткую разработку биопрепаратов.
#Регуляторика
Single‐Arm Clinical Trials as Pivotal Evidence for Cancer Drug Approval: a Retrospective Cohort Study of Centralised European Marketing Authorizations between 2010‐2019
Комм.: обзор противоопухолевых лекарств, одобренных в ЕС на основании несравнительных опорных исследований на основе опухолевого ответа; препараты в основном показаны для лечения поздних форм рака. Требуется дальнейшая проработка подходов.
#вакцина #COVID #векторная #AstraZeneca #Гамалея #клиника #доклиника #качество
Еще в 2010 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) приняло руководство, регламентирующее разработку рекомбинантных вирусных векторных вакцин, мотивируя это тем, что живые аттенуированные вакцины являются одними из наиболее эффективных вакцин против инфекционных заболеваний человека ввиду широкого и стойкого иммунного ответа, вызываемого ими. В руководстве рассматриваются различные вакцинные форматы для экспрессии гетерологичных антигенов, включая аденовирусные векторы, а также возможности для профилактики различных инфекционных заболеваний, включая коронавирусные инфекции. Этим научным требованиям, в частности, должны соответствовать вакцины, разрабатываемые AstraZeneca и НИИ Гамалеи.
Руководство систематизирует требования, предъявляемые к качеству таких вакцин, включая требования к генетической разработке, генетической стабильности, системам банков клеток и посевных материалов, нижестоящим процессам, обеспечению и контролю качества, в том числе постоянству производства и стабильности вакцины.
Кроме того, в руководстве подробно излагаются требования к доклиническим исследованиям, включая объем фармакодинамических исследований и релевантные животные модели, необходимость проведения исследований биораспределения, вирусовыделения (viral shedding), экспрессии трансгена и т. д.
Наконец, при описании требований к клинической разработке делается упор на важности оценки иммуногенности как к трансгенам, так и белкам самого вектора, а также важности оценке предсуществующего иммунитета к вектору, поскольку любой предшествующий или приобретенный иммунный ответ на вирусный вектор может, возможно, нарушать иммунные ответы на экспрессируемый чужеродный антиген и тем самым потенциальную защиту, предоставляемую им.
Как в случае доклинических, так и клинических исследований все методы оценки иммуногенности должны быть валидированы в соответствии с действующими научными требованиями.
Наконец, оценка безопасности должна предусматривать оценку:
– потенциала образования вируса, способного к репликации, из репликационно дефектного вирусного вектора;
– потенциала реверсии вирусного вектора в вирулентность; она может также происходить во время производства серии вакцины или у получателей вакцины;
– потенциала рекомбинации или реассортации с другими инфекционными агентами, которые могут случайно возникать у вакцинируемых примерно во время дозирования;
– встречаемости виремии;
– специфичных нежелательных явлений, которые могут отражать распределение вектора в определенные участки тела;
– степени и продолжительности вакциновыделения и потенциала передачи живой векторной вакцины контактам;
– потенциала интеграции генов, получаемых из вектора, в геном хозяина;
– потенциала возникновения аутоиммунных заболеваний вследствие вакцинации;
– потенциала возникновения определенных нежелательных реакций только в подгруппах, например у таковых с определенной генетической предрасположенностью;
– потенциала повышенной восприимчивости к инфекции агентом, против которого создается защита, вследствие высоких уровней иммунитета к векторному вирусу.
Сегодня мы выкладываем русский перевод этого руководства в открытый доступ.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
Еще в 2010 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) приняло руководство, регламентирующее разработку рекомбинантных вирусных векторных вакцин, мотивируя это тем, что живые аттенуированные вакцины являются одними из наиболее эффективных вакцин против инфекционных заболеваний человека ввиду широкого и стойкого иммунного ответа, вызываемого ими. В руководстве рассматриваются различные вакцинные форматы для экспрессии гетерологичных антигенов, включая аденовирусные векторы, а также возможности для профилактики различных инфекционных заболеваний, включая коронавирусные инфекции. Этим научным требованиям, в частности, должны соответствовать вакцины, разрабатываемые AstraZeneca и НИИ Гамалеи.
Руководство систематизирует требования, предъявляемые к качеству таких вакцин, включая требования к генетической разработке, генетической стабильности, системам банков клеток и посевных материалов, нижестоящим процессам, обеспечению и контролю качества, в том числе постоянству производства и стабильности вакцины.
Кроме того, в руководстве подробно излагаются требования к доклиническим исследованиям, включая объем фармакодинамических исследований и релевантные животные модели, необходимость проведения исследований биораспределения, вирусовыделения (viral shedding), экспрессии трансгена и т. д.
Наконец, при описании требований к клинической разработке делается упор на важности оценки иммуногенности как к трансгенам, так и белкам самого вектора, а также важности оценке предсуществующего иммунитета к вектору, поскольку любой предшествующий или приобретенный иммунный ответ на вирусный вектор может, возможно, нарушать иммунные ответы на экспрессируемый чужеродный антиген и тем самым потенциальную защиту, предоставляемую им.
Как в случае доклинических, так и клинических исследований все методы оценки иммуногенности должны быть валидированы в соответствии с действующими научными требованиями.
Наконец, оценка безопасности должна предусматривать оценку:
– потенциала образования вируса, способного к репликации, из репликационно дефектного вирусного вектора;
– потенциала реверсии вирусного вектора в вирулентность; она может также происходить во время производства серии вакцины или у получателей вакцины;
– потенциала рекомбинации или реассортации с другими инфекционными агентами, которые могут случайно возникать у вакцинируемых примерно во время дозирования;
– встречаемости виремии;
– специфичных нежелательных явлений, которые могут отражать распределение вектора в определенные участки тела;
– степени и продолжительности вакциновыделения и потенциала передачи живой векторной вакцины контактам;
– потенциала интеграции генов, получаемых из вектора, в геном хозяина;
– потенциала возникновения аутоиммунных заболеваний вследствие вакцинации;
– потенциала возникновения определенных нежелательных реакций только в подгруппах, например у таковых с определенной генетической предрасположенностью;
– потенциала повышенной восприимчивости к инфекции агентом, против которого создается защита, вследствие высоких уровней иммунитета к векторному вирусу.
Сегодня мы выкладываем русский перевод этого руководства в открытый доступ.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биотехнологический, доклинический, клинический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Руководство по качеству, доклиническим и клиническим аспектам живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#PharmAdvisor #доклиника #разработка #ЕMA #безопасность #проблемы
Руководство Европейского агентства по лекарствам (EMA) по токсичности повторных доз на русском языке в открытом доступе.
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ научное руководство EMA по токсичности повторных доз. Оно датируется 2010 г. и действует по сегодняшний день.
Документ не является самостоятельным, а развивает положения соответствующих руководств Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР), посвященных оценке подострой, субхронической и хронической токсичности. Руководства ОЭСР посвящены оценке общетоксических свойств любых химических веществ, контактирующих с организмом человека, тогда как руководство EMA конкретизирует, детализирует или заменяет соответствующие общие положения с учетом специфики изучения/действия лекарств. Вместе с тем руководство направлено не только на лекарственные вещества, но и на вспомогательные вещества и примеси (для квалификации последних)
Ни одно из лекарств, разработанных в России, не соответствует требованиям этого руководства в отношении:
- качества испытуемого вещества
- выбора тест-системы (т. е. экспериментальных животных) с точки зрения вида (грызуны/негрызуны), пола, размера группы, содержания и ухода за животными
- продолжительности дозирования, пути и частоты введения, уровней доз
- перечня контролируемых параметров (клиническая биохимия, гистопатология), включая исходные и контрольные значения, мониторинг во время исследования, токсикокинетическое сопровождение и т. д. В частности, никогда отечественные не исследует гистологически весь обязательный набор 40+ тканей.
Все это делает оценку безопасности разрабатываемых в стране лекарств неполной.
Евразийском экономическом союзе руководство принято в виде самостоятельного документа, но содержит некоторые неточности по сравнению с оригинальным текстом.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный и доклинический английский и сверить правильность перевода.
Руководство Европейского агентства по лекарствам (EMA) по токсичности повторных доз на русском языке в открытом доступе.
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ научное руководство EMA по токсичности повторных доз. Оно датируется 2010 г. и действует по сегодняшний день.
Документ не является самостоятельным, а развивает положения соответствующих руководств Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР), посвященных оценке подострой, субхронической и хронической токсичности. Руководства ОЭСР посвящены оценке общетоксических свойств любых химических веществ, контактирующих с организмом человека, тогда как руководство EMA конкретизирует, детализирует или заменяет соответствующие общие положения с учетом специфики изучения/действия лекарств. Вместе с тем руководство направлено не только на лекарственные вещества, но и на вспомогательные вещества и примеси (для квалификации последних)
Ни одно из лекарств, разработанных в России, не соответствует требованиям этого руководства в отношении:
- качества испытуемого вещества
- выбора тест-системы (т. е. экспериментальных животных) с точки зрения вида (грызуны/негрызуны), пола, размера группы, содержания и ухода за животными
- продолжительности дозирования, пути и частоты введения, уровней доз
- перечня контролируемых параметров (клиническая биохимия, гистопатология), включая исходные и контрольные значения, мониторинг во время исследования, токсикокинетическое сопровождение и т. д. В частности, никогда отечественные не исследует гистологически весь обязательный набор 40+ тканей.
Все это делает оценку безопасности разрабатываемых в стране лекарств неполной.
Евразийском экономическом союзе руководство принято в виде самостоятельного документа, но содержит некоторые неточности по сравнению с оригинальным текстом.
Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть регуляторный и доклинический английский и сверить правильность перевода.
pharmadvisor.ru
Руководство по токсичности повторных доз
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#доклиника #Биомолекула #исследование #логика #разработка
На Биомолекуле вышел материал, в подготовке которого я участвовал (чуть больше, чем рецензент, в качестве которого я указан). Изложение получилось достаточно систематизированным и лаконичным (с точки зрения тематики). Оно создает основу для новых материалов Биомолекулы в этой области.
Наверное, самое важно, что приводится в документе, — это систематизация и классификация. В частности, поясняются понятия фундаментальной, трансляционной и регуляторной разработки, пилотных и опорных исследований; оценки фармакологических и токсических свойств. Также приводятся правильная классификация общих и специфических видов токсичности (канцерогенность, репродуктивная и онтогенетическая токсичность и генотоксичность не являются исследованиями общей токсичности!), классификация видов токсичности по срокам и исследуемым параметрам, соответствующая ICH.
Уделяется внимание вопросам GLP и охране животных, а также этике доклинических исследований.
У нас, к сожалению, доклинические исследования находятся в упадке, о некоторых причинах которого несколько подробнее написано в небольшом врезе.
На Биомолекуле вышел материал, в подготовке которого я участвовал (чуть больше, чем рецензент, в качестве которого я указан). Изложение получилось достаточно систематизированным и лаконичным (с точки зрения тематики). Оно создает основу для новых материалов Биомолекулы в этой области.
Наверное, самое важно, что приводится в документе, — это систематизация и классификация. В частности, поясняются понятия фундаментальной, трансляционной и регуляторной разработки, пилотных и опорных исследований; оценки фармакологических и токсических свойств. Также приводятся правильная классификация общих и специфических видов токсичности (канцерогенность, репродуктивная и онтогенетическая токсичность и генотоксичность не являются исследованиями общей токсичности!), классификация видов токсичности по срокам и исследуемым параметрам, соответствующая ICH.
Уделяется внимание вопросам GLP и охране животных, а также этике доклинических исследований.
У нас, к сожалению, доклинические исследования находятся в упадке, о некоторых причинах которого несколько подробнее написано в небольшом врезе.
Биомолекула
От живого к неживому. Доклинические исследования сегодня и завтра
Ранее «Биомолекула» уже рассказывала о том, как проходят масштабные клинические исследования. Теперь пришло время узнать о не менее важной стадии разр
#ветеринария #токсикология #доклиника #обучение #фарма #кадры
Еще одной существенной областью, в которой отечественная фармацевтика сильно отстает, — это доклинические исследования. Проблем очень много, и они достаточно разноплановые. Однако, видится, что основным их источником является сильное отставание образовательных программ, а также то, что в области доклинических исследований очень мало ветеринаров и необоснованно много врачей.
Целесообразно сравнить образовательные программы с США, которые находятся в авангарде ранних (доклинических) исследований лекарств, включая токсикологические исследования. Как отмечалось в предыдущих постах, касающихся подготовки кадров для фармацевтической отрасли (теги #кадры #фарма), образование в США является двухуровневым для таких специалистов, как врач, фармацевт (провизор) и ветеринар. Аналогичная система существует в некоторых странах Евросоюза, например Нидерландах.
Первый уровень предусматривает 4-летнее общеуниверситетское образование, в рамках которого будущему ветеринару необходимо пройти курсы pre-vet (курсы, необходимые для поступления в ветеринарную школу). К ним относятся биология, биохимия, общая и органическая химия, генетика, мат. анализ, физика, статистика. Вместе с тем само 4-летнее образование является гораздо большим, чем курсы pre-vet. Оптимальной специализацией для дальнейшего поступления в ветеринарную школу (т. н. major) является биология, а также химия/биохимия.
В самой ветеринарной школе преподают следующие предметы (на примере программы "Доктор ветеринарной медицины" University of California (UC) Davis):
1-й год: основы (гистология, общая патология, биохимия, фармакология и популяционное здоровье), иммунология/гематология/коагуляция, фармакология/питание/токсикология, опорно-двигательный аппарат, неврология/органы чувств/поведение, ЖКТ, меатболизм, профессиональные и клинические навыки, миниротация в клиническом госпитале ветеринарной медицины
2-й год: мочевыделительная система, сердечно-сосудистая и дыхательная система, эндокринная и рерподуктивная системы, онкология, кожа, болезни иммунитета и инфекционные заболевания, популяционное здоровье, клинические основы, профессиональные и клинические навыки, миниротация в клиническом госпитале ветеринарной медицины
3-й год: направление «некрупные животные» (I, II и III), направление «крупные животные» (I и II), сравнительная ветеринария (I, II и III), анестезия/хирургия, базовый комплекс (законодательство, этика, регуляторика, бизнес, коммуникации и медицина катастроф), мелкие лабораторные млекопитающие, клиническая патология, клиническая ротация, птицы/рептилии, сельскохозяйственные птицы, сельскохозяйственные животные, лошади, экзотические животные
4-й год: клинические ротации
Все четыре года обучения являются высоко сфокусированными на ветеринарной медицине и почти не включают непрофильных курсов (кроме небольшого курса по бизнесу и коммуникациям). Таким образом, базовое ветеринарное образование в США предусматривает 8-летнее обучение.
Еще одной существенной областью, в которой отечественная фармацевтика сильно отстает, — это доклинические исследования. Проблем очень много, и они достаточно разноплановые. Однако, видится, что основным их источником является сильное отставание образовательных программ, а также то, что в области доклинических исследований очень мало ветеринаров и необоснованно много врачей.
Целесообразно сравнить образовательные программы с США, которые находятся в авангарде ранних (доклинических) исследований лекарств, включая токсикологические исследования. Как отмечалось в предыдущих постах, касающихся подготовки кадров для фармацевтической отрасли (теги #кадры #фарма), образование в США является двухуровневым для таких специалистов, как врач, фармацевт (провизор) и ветеринар. Аналогичная система существует в некоторых странах Евросоюза, например Нидерландах.
Первый уровень предусматривает 4-летнее общеуниверситетское образование, в рамках которого будущему ветеринару необходимо пройти курсы pre-vet (курсы, необходимые для поступления в ветеринарную школу). К ним относятся биология, биохимия, общая и органическая химия, генетика, мат. анализ, физика, статистика. Вместе с тем само 4-летнее образование является гораздо большим, чем курсы pre-vet. Оптимальной специализацией для дальнейшего поступления в ветеринарную школу (т. н. major) является биология, а также химия/биохимия.
В самой ветеринарной школе преподают следующие предметы (на примере программы "Доктор ветеринарной медицины" University of California (UC) Davis):
1-й год: основы (гистология, общая патология, биохимия, фармакология и популяционное здоровье), иммунология/гематология/коагуляция, фармакология/питание/токсикология, опорно-двигательный аппарат, неврология/органы чувств/поведение, ЖКТ, меатболизм, профессиональные и клинические навыки, миниротация в клиническом госпитале ветеринарной медицины
2-й год: мочевыделительная система, сердечно-сосудистая и дыхательная система, эндокринная и рерподуктивная системы, онкология, кожа, болезни иммунитета и инфекционные заболевания, популяционное здоровье, клинические основы, профессиональные и клинические навыки, миниротация в клиническом госпитале ветеринарной медицины
3-й год: направление «некрупные животные» (I, II и III), направление «крупные животные» (I и II), сравнительная ветеринария (I, II и III), анестезия/хирургия, базовый комплекс (законодательство, этика, регуляторика, бизнес, коммуникации и медицина катастроф), мелкие лабораторные млекопитающие, клиническая патология, клиническая ротация, птицы/рептилии, сельскохозяйственные птицы, сельскохозяйственные животные, лошади, экзотические животные
4-й год: клинические ротации
Все четыре года обучения являются высоко сфокусированными на ветеринарной медицине и почти не включают непрофильных курсов (кроме небольшого курса по бизнесу и коммуникациям). Таким образом, базовое ветеринарное образование в США предусматривает 8-летнее обучение.
School of Veterinary Medicine
Curriculum Design
YEAR 1 Fall Semester VET400 - Professional and Clinical Skills
#ветеринария #токсикология #доклиника #обучение #фарма #кадры
В дополнение к ветеринарному образованию токсикологи обычно получают дополнительное специализированное образование в рамках магистратуры. Такие программы есть как в США, так и Евросоюзе (и, вероятно, во многих других странах, но не в России). Магистерские программы для токсикологов в целом принимают любых выпускников, имеющих образование в области Life Sciences (биологи, фармацевты, фармакологи), однако наиболее продуктивным является комбинация ветеринарного и токсикологического образования — согласно одному из ведущих руководств по токсикологии лекарств — A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development под редакцией Ali Said Faqi [обзор здесь]. (Давно сделал наблюдение, что чуть ли не половина токсикологов в США и Европе — как в регуляторах, так и в отрасли — имеют арабское происхождение.).
Можно рассмотреть две примерные программы магистратуры по токсикологии на примере вузов США и Евросоюза.
Программа Mailman School of Public Health Университета Колумбии, Нью-Йорк (отмечается, что выпускники трудоустраиваются, в числе прочих, в правительственные регулирующие организации, включая Администрацию по продуктам питания и лекарствам (FDA), Агентство по защите окружающей среды (EPA), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Администрации по безопасности и здоровью на рабочем месте (OHSA), которые являются ведущими мировыми драйверами исследований в области безопасности/токсикологии):
- Науки о здоровье окружающей среды / экологического здоровья (Environmental Health Sciences; у нас даже устоявшегося термина для описания этого предмета и научного направления нет)
- Анализ данных о здоровье окружающей среды
- Профессиональная (на рабочем месте) и экологическая гигиена
- Молекулярная эпидемиология
- Молекулярная токсикология
- Принципы токсикологии
- Токсикокинетика
- Прикладная экологическая и промышленная гигиена
- Введение в Data Science для здоровья окружающей среды
- Лабораторные методы в науках о здоровье окружающей среды
- Оненка, коммуникация и управление рисками
- Прикладные науки об общественном здоровье и окружающей среде
- Анализ данных о здоровье окружающей среды
- Вычислительная токсикология
- Журнальный клуб
Программа Королевского университета Швеции:
- Принципы токсикологии
- Токсикология органов-мишеней: токсикокинетика и токсикодинамика
- Гистопатология и клиническая патология
- Наука о лабораторных животных в теории и практике
- Прикладные методы в токсикологических исследованиях
- Оценка риска для здоровья
- Глобальная токсикология в устойчивом обществе
- Регуляторные токсикологические испытания
- Элективы
Программы являются двухлетними. Большинство из приведенных дисциплин у нас не преподаются в принципе
В дополнение к ветеринарному образованию токсикологи обычно получают дополнительное специализированное образование в рамках магистратуры. Такие программы есть как в США, так и Евросоюзе (и, вероятно, во многих других странах, но не в России). Магистерские программы для токсикологов в целом принимают любых выпускников, имеющих образование в области Life Sciences (биологи, фармацевты, фармакологи), однако наиболее продуктивным является комбинация ветеринарного и токсикологического образования — согласно одному из ведущих руководств по токсикологии лекарств — A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development под редакцией Ali Said Faqi [обзор здесь]. (Давно сделал наблюдение, что чуть ли не половина токсикологов в США и Европе — как в регуляторах, так и в отрасли — имеют арабское происхождение.).
Можно рассмотреть две примерные программы магистратуры по токсикологии на примере вузов США и Евросоюза.
Программа Mailman School of Public Health Университета Колумбии, Нью-Йорк (отмечается, что выпускники трудоустраиваются, в числе прочих, в правительственные регулирующие организации, включая Администрацию по продуктам питания и лекарствам (FDA), Агентство по защите окружающей среды (EPA), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Администрации по безопасности и здоровью на рабочем месте (OHSA), которые являются ведущими мировыми драйверами исследований в области безопасности/токсикологии):
- Науки о здоровье окружающей среды / экологического здоровья (Environmental Health Sciences; у нас даже устоявшегося термина для описания этого предмета и научного направления нет)
- Анализ данных о здоровье окружающей среды
- Профессиональная (на рабочем месте) и экологическая гигиена
- Молекулярная эпидемиология
- Молекулярная токсикология
- Принципы токсикологии
- Токсикокинетика
- Прикладная экологическая и промышленная гигиена
- Введение в Data Science для здоровья окружающей среды
- Лабораторные методы в науках о здоровье окружающей среды
- Оненка, коммуникация и управление рисками
- Прикладные науки об общественном здоровье и окружающей среде
- Анализ данных о здоровье окружающей среды
- Вычислительная токсикология
- Журнальный клуб
Программа Королевского университета Швеции:
- Принципы токсикологии
- Токсикология органов-мишеней: токсикокинетика и токсикодинамика
- Гистопатология и клиническая патология
- Наука о лабораторных животных в теории и практике
- Прикладные методы в токсикологических исследованиях
- Оценка риска для здоровья
- Глобальная токсикология в устойчивом обществе
- Регуляторные токсикологические испытания
- Элективы
Программы являются двухлетними. Большинство из приведенных дисциплин у нас не преподаются в принципе
Elsevier
A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development - 2nd Edition
Purchase A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development - 2nd Edition. Print Book & E-Book. ISBN 9780128036204, 9780128036211
#ATMP #ВТЛП #ЛППТ #EMA #гайд #доклиника #PharmAdvisor
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по доклинической разработке EMA в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по доклинической Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.
Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами, является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.
С точки зрения доклинической и клинической разработки ЛППТ имеют меньше отличий от лекарственных препаратов других групп, и в целом следуют той же общей логике изучения и оценки их свойств. Вместе с тем из-за сложности строения, особенности действия и высокой видоспецифичности возникают соответствующие затруднения при проведении in vivo исследований как на животных, так и на людях.
Гайд по доклинической разработке ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области доклинической разработки данной группы лекарственных препаратов с упором на генотерапевтические лекарственные препараты (в том числе лекарственные препараты на основе генетически модифицированных клеток), поскольку они могут представлять больший риск для безопасности человека за счет разнообразных рисков, сопровождающих вмешательство в процессы репликации, репарации, транскрипции и трансляции.
Ключевые аспекты доклинической разработки ЛППТ в целом не отличаются от таковых других лекарственных препаратов и включают: (1) выявление потенциальных рисков применения ЛППТ, (2) определение целевой популяции пациентов, (3) определение профиля токсичности и безопасности, (4) выяснение механизма действия и эффективности, (5) определение фармакокинетических характеристик (в случае ЛППТ правильнее говорить о характеристиках биораспределения, приживления и персистенции, а также о фармакокинетике продуктов транскрипции/трансляции, если применимо).
К наиболее значимым рискам относятся генетическая модификация зародышевой линии, канцерогенез (ГТЛП) или туморогенез (СКЛП), цитокиновый шторм, сепсис, тяжелые анафилактические реакции, незапланированно долгая экспрессия или пролиферация, а также выделение генетически модифицированного вектора в окружающую среду (viral shedding).
Кроме того, блок-схема, так же как и две другие, содержит (1) контрольный список, помогающий разработчику сориентироваться в действиях, которые должны быть сделаны во время соответствующего этапа, и (2) информацию о существующих в рамках EMA программах поддержки разработчиков инновационных терапий.
Документ является вторым из трех в своей серии.
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схема по доклинической разработке EMA в открытом доступе на русском языке
Сегодня мы выкладываем в открытый доступ гайд по лекарственным препаратам передовой терапии — блок-схему по доклинической Европейского агентства по лекарствам (EMA). Документ принят в конце ноября 2021 г.
Разработка лекарственных препаратов передовой терапии (advanced therapy medicinal products, ATMPs, ЛППТ), называемых в ЕАЭС высокотехнологичными лекарственными препаратами, является сложной задачей. ЛППТ включают: генотерапевтические лекарственные препараты, соматоклеточные лекарственные препараты и тканеинженерные продукты. Европейское агентство по лекарствам обязано в соответствии с Регламентом (EC) № 1394/2007 помогать отрасли и в особенности предприятиям микро-, малого и среднего (SME), разъясняя существующие требования законодательства и научных руководств, предъявляемые ко всем этапам разработки.
С точки зрения доклинической и клинической разработки ЛППТ имеют меньше отличий от лекарственных препаратов других групп, и в целом следуют той же общей логике изучения и оценки их свойств. Вместе с тем из-за сложности строения, особенности действия и высокой видоспецифичности возникают соответствующие затруднения при проведении in vivo исследований как на животных, так и на людях.
Гайд по доклинической разработке ЛППТ сосредоточен на ключевых аспектах, вызывающих наибольшие затруднения. Гайд служит ориентиром по существующим руководствам EMA в области доклинической разработки данной группы лекарственных препаратов с упором на генотерапевтические лекарственные препараты (в том числе лекарственные препараты на основе генетически модифицированных клеток), поскольку они могут представлять больший риск для безопасности человека за счет разнообразных рисков, сопровождающих вмешательство в процессы репликации, репарации, транскрипции и трансляции.
Ключевые аспекты доклинической разработки ЛППТ в целом не отличаются от таковых других лекарственных препаратов и включают: (1) выявление потенциальных рисков применения ЛППТ, (2) определение целевой популяции пациентов, (3) определение профиля токсичности и безопасности, (4) выяснение механизма действия и эффективности, (5) определение фармакокинетических характеристик (в случае ЛППТ правильнее говорить о характеристиках биораспределения, приживления и персистенции, а также о фармакокинетике продуктов транскрипции/трансляции, если применимо).
К наиболее значимым рискам относятся генетическая модификация зародышевой линии, канцерогенез (ГТЛП) или туморогенез (СКЛП), цитокиновый шторм, сепсис, тяжелые анафилактические реакции, незапланированно долгая экспрессия или пролиферация, а также выделение генетически модифицированного вектора в окружающую среду (viral shedding).
Кроме того, блок-схема, так же как и две другие, содержит (1) контрольный список, помогающий разработчику сориентироваться в действиях, которые должны быть сделаны во время соответствующего этапа, и (2) информацию о существующих в рамках EMA программах поддержки разработчиков инновационных терапий.
Документ является вторым из трех в своей серии.
pharmadvisor.ru
Гайд по лекарственным препаратам передовой терапии -- блок-схема по доклинической разработке
Приложение PharmAdvisor — научные руководства и правовые документы, регламентирующие все этапы жизненного цикла любого лекарственного препарата
#токсикология #токсичность #безопасность #доклиника #FDA #экспертиза
В конце декабря 2021 г. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) утвердила в окончательной редакции указания для отрасли, озаглавленные «Экспертная оценка данных патологии в доклинических токсикологических исследований: вопросы и ответы» (Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies: Questions and Answers). [Я не знаю случаев, чтобы подобная экспертная оценка проводилась в отношении доклинических токсикологических исследований, проводимых в России.]
Доклинические токсикологические исследования проводятся для оценки потенциальной токсичности и неблагоприятного воздействия соединения на модельную систему с целью оценки возможных нежелательных реакций, которые могут возникнуть у людей. Эти исследования почти всегда включают гистопатологическую оценку образцов тканей патологом. Экспертная оценка данных патологии — это формально документированная последующая гистопатологическая оценка образцов ткани, выполняемая вторым патологом (патологом-экспертом). Экспертная оценка данных не требуется и даже не упоминается в правилах GLP, но она может быть полезна, когда обнаружены необычные или неожиданные результаты или когда патолог-эксперт обладает особым опытом работы с определенным классом соединений.
Экспертная оценка данных патологии может быть запрошена испытательным центром, спонсором или другой организацией по различным причинам в соответствии с установленными процедурами и может помочь обеспечить качество и правильность гистопатологических диагнозов и интерпретаций. Это формальный, документированный процесс, который проводится в соответствии с протоколом исследования или поправкой к протоколу (для исследований GLP), а также стандартными операционными процедурами испытательного центра. Рабочие обсуждения, обмен мнениями и наставничество между патологами не являются экспертной оценкой в области патологии.
Таким образом, экспертная оценка данных патологии является своего рода аудитом научных данных, а не соблюдения процедур и других регуляторных требований. В связи с этим она должна планироваться, проводиться, документироваться и представляться в соответствии с установленными процедурами, которые документированы и доступны эксперту-патологу до начала экспертной оценки.
Экспертная оценка данных патологии может проводиться до или после завершения подготовки отчета патолога. Если проводиться до завершения подготовки отчета патолога, — это параллельная экспертная оценка; если после — это ретроспективная экспертная оценка. Сроки проведения оценки определяются многими факторами. Некоторые КИО включают в план исследования параллельную экспертную оценку данных патологии. Это может быть особенно полезно при выявлении диагностического дрейфа, который возникает, когда патолог исследования со временем начинает интерпретировать серьезность находки как являющуюся более или менее серьезной по сравнению с предыдущими слайдами с теми же характеристиками. Ретроспективная экспертная оценка патологии также может быть стандартным бизнес-процессом, но чаще она проводится в индивидуальном порядке.
В случае возникновения разногласий между основным патологом и патологом-рецензентом разногласия должны сниматься сначала в рамках обсуждения или, если они не снимаются таким образом, в соответствии с тем, как заблаговременно определено в стандартных операционных процедурах. При этом должна сохраняться полная прозрачность в отношении происходящего.
Документ FDA распространяется на лекарства для медицинского и ветеринарного применения, медицинские изделия, биопрепараты, продукты питания и табачные изделия.
Отсутствие подобной оценки у нас говорит о том, что получаемые в России доклинические данные о безопасности могут быть не выверены, неправильны или необъективны, причем это касается не только лекарств, но и любых других материалов, которые оцениваются на предмет их безопасности для здоровья человека.
В конце декабря 2021 г. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) утвердила в окончательной редакции указания для отрасли, озаглавленные «Экспертная оценка данных патологии в доклинических токсикологических исследований: вопросы и ответы» (Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies: Questions and Answers). [Я не знаю случаев, чтобы подобная экспертная оценка проводилась в отношении доклинических токсикологических исследований, проводимых в России.]
Доклинические токсикологические исследования проводятся для оценки потенциальной токсичности и неблагоприятного воздействия соединения на модельную систему с целью оценки возможных нежелательных реакций, которые могут возникнуть у людей. Эти исследования почти всегда включают гистопатологическую оценку образцов тканей патологом. Экспертная оценка данных патологии — это формально документированная последующая гистопатологическая оценка образцов ткани, выполняемая вторым патологом (патологом-экспертом). Экспертная оценка данных не требуется и даже не упоминается в правилах GLP, но она может быть полезна, когда обнаружены необычные или неожиданные результаты или когда патолог-эксперт обладает особым опытом работы с определенным классом соединений.
Экспертная оценка данных патологии может быть запрошена испытательным центром, спонсором или другой организацией по различным причинам в соответствии с установленными процедурами и может помочь обеспечить качество и правильность гистопатологических диагнозов и интерпретаций. Это формальный, документированный процесс, который проводится в соответствии с протоколом исследования или поправкой к протоколу (для исследований GLP), а также стандартными операционными процедурами испытательного центра. Рабочие обсуждения, обмен мнениями и наставничество между патологами не являются экспертной оценкой в области патологии.
Таким образом, экспертная оценка данных патологии является своего рода аудитом научных данных, а не соблюдения процедур и других регуляторных требований. В связи с этим она должна планироваться, проводиться, документироваться и представляться в соответствии с установленными процедурами, которые документированы и доступны эксперту-патологу до начала экспертной оценки.
Экспертная оценка данных патологии может проводиться до или после завершения подготовки отчета патолога. Если проводиться до завершения подготовки отчета патолога, — это параллельная экспертная оценка; если после — это ретроспективная экспертная оценка. Сроки проведения оценки определяются многими факторами. Некоторые КИО включают в план исследования параллельную экспертную оценку данных патологии. Это может быть особенно полезно при выявлении диагностического дрейфа, который возникает, когда патолог исследования со временем начинает интерпретировать серьезность находки как являющуюся более или менее серьезной по сравнению с предыдущими слайдами с теми же характеристиками. Ретроспективная экспертная оценка патологии также может быть стандартным бизнес-процессом, но чаще она проводится в индивидуальном порядке.
В случае возникновения разногласий между основным патологом и патологом-рецензентом разногласия должны сниматься сначала в рамках обсуждения или, если они не снимаются таким образом, в соответствии с тем, как заблаговременно определено в стандартных операционных процедурах. При этом должна сохраняться полная прозрачность в отношении происходящего.
Документ FDA распространяется на лекарства для медицинского и ветеринарного применения, медицинские изделия, биопрепараты, продукты питания и табачные изделия.
Отсутствие подобной оценки у нас говорит о том, что получаемые в России доклинические данные о безопасности могут быть не выверены, неправильны или необъективны, причем это касается не только лекарств, но и любых других материалов, которые оцениваются на предмет их безопасности для здоровья человека.