#вакцины #кровь #плазма #документы #руководства

Ссылки на научные руководства, технические стандарты и регуляторные документы, регламентирующие разработку, производство и контроль качества, а также подтверждение безопасности и эффективности вакцин и препаратов, получаемых из крови или плазмы

Попросили порекомендовать научную и регуляторную литературу, чтобы погрузиться в вакцины и препараты, получаемые из крови и плазмы. Решил поделиться информацией и здесь.

#Вакцины

1. Лучшая книга по этому вопросу - Plotkin et al.-Plotkin’s Vaccines-Elsevier, 7-ое издание от 2018 г. Без малого 2330 страниц 🙂

2. Качество, безопасность, эффективность и регуляторика представлены на этом сайте ВОЗ (http://www.who.int/biologicals/vaccines/en/). Там перечислены частные и общие темы. При нажатии на каждую тему открывается страница с краткой характеристикой и ссылками на соответствующие технические документы (доклады) ВОЗ. Например, по клинической оценке вакцин приведена ссылка на новое руководство: http://www.who.int/biologicals/expert_committee/WHO_TRS_1004_web_Annex_9.pdf?ua=1.

3. В отношении стандартизации - можно обратиться к сайту EDQM, там приводятся технические стандарты по посерийному выпускающему контролю (то, что у нас зовется сертификацией). Это руководства OCABR (Official Control Authority Batch Release - Официальный выпуск серий контрольным органом). Они распространяются на вакцины и препараты крови. https://www.edqm.eu/en/human-ocabr-guidelines

#Кровь

1. Регуляторика: 4 европейские директивы 2002/98/EC, 2004/33/EC, 2005/61/EC, 2005/62/EC. Другие полезные регуляторные и научные документы также на веб-портале Европейской комиссии: https://ec.europa.eu/health/blood_tissues_organs/blood_en

2. Стандарты качества и безопасности: руководство EDQM. В предыдущей редакции оно есть на русском языке. https://www.edqm.eu/en/blood-transfusion-guide

3. Много хорошего есть у FDA на отдельной веб-странице. https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Blood/default.htm

Надо отметить, что большая часть препаратов крови как в ЕС, так и в США регулируется не как лекарства, поэтому в этой области превалируют стандарты заготовки, качества и инфекционной безопасности.

В вакцинах же основной упор делается на разработку, производство и подтверждение эффективности.

#COVID19 #плазма #иммуноглобулин #лекарство #FDA #IND #Россия

Потенциальным лечением COVID-19 может быть плазма выздоровевших людей. В этой связи Администрация по продуктам питания и лекарствам (FDA) анонсировала, что она будет помогать предоставлять доступ пациентов к такой плазме в случае серьезного или непосредственно угрожающего жизни варианта COVID-19.

Считается, что плазма выздоровевших людей может содержать антитела к вирусу, которые могут быть эффективны для его инактивации. Несмотря на то что, по мнению FDA, важно обеспечивать безопасность и эффективность плазмы выздоровевших людей перед ее рутинным применением пациентами COVID-19, Администрация будет согласовывать т. н. однопациентские экстренные заявления на исследуемое новое лекарство (Investigational New Drug Application, IND).

IND — это разрешение на проведение клинических исследований, которое FDA выдает не на отдельное КИ, а на их группу. Однопациентское IND — это разрешение на экспериментальное изучение некоторого лекарства, ограниченное одним пациентом. Экстренное IND — IND, согласуемое в экстренном порядке без соблюдения всех стандартных разрешительных процедур (но с соблюдением критичных требований).

Разрешения на однопациентские экстренные IND будут выдаваться при направлении запроса в FDA по электронной почте, при этом регулятор будет стараться выдать разрешение в течение 4–8 часов. Базовые требования:

(1) сбор крови должен соответствовать стандартным требованиям по донорству

(2) должны выполняться стандартные предписания по концентрированию

(3) должны соблюдаться стандартные требования по обеспечению микробной и вирусной безопасности

(4) должны соблюдаться стандартные требования по фракционированию для выделения иммуноглобулиновой фракции

(5) сбор плазмы должен осуществляться только у выздоровевших от COVID-19, критерием которого является полное разрешение всех симптомов по меньшей мере за 14 дней до донации (лабораторно подтвержденное заболевание и выздоровление). Донорами должны быть женщины с отрицательными HLA-антителами или мужчины. В случае выполнимости тест на нейтрализующие анти-SARS-CoV-2 антитела должен быть положительным в достаточном титре

(6) пациенты должны иметь серьезный или непосредственно угрожающий жизни вариант COVID-19

Важно подчеркнуть, что донорская плазма выздоровевших людей не является средством с доказанной эффективностью.

FDA сотрудничает с Национальными институтами здоровья (NIH) и Центрами по контролю и профилактики заболеваний (CDC) для составления мастер-протоколов, которые могут быть использованы несколькими исследователями для координации сбора и использования плазмы выздоровевших от COVID-19

#COVID19 #FDA #плазма #хлорка #указания #предупреждение

I. Центр экспертизы и изучения лекарств (CBER) Администрации по продуктам питания и лекарствам выпустил указания по экспериментальному применению плазмы выздоровевших от COVID-19. Предлагаются три режима применения, предусмотренные законодательством:

a) Стандартные клинические исследования (подача в рамках IND по 21 CFR 312). Такое изучение, пусть и длительное, позволяет в дальнейшем подать заявление на лицензирование биопрепарата (Biologic License Application), чтобы вывести биопрепарат на рынок. IND (Investigational New Drug Application, заявление на исследуемое новое лекарство) — правовой режим, в рамках которого в США проводятся клинические исследования лекарств, пока не разрешенных для продажи

b) Расширенный доступ. Предоставление препаратов анти-COVID-19-плазмы пациентам, которые в силу своего состояния (невыдерживания критериев отбора) не могут участвовать в рандомизированных клинических исследованиях

c) Однопациентское экстренное IND, см. пост от 27 марта

Требования к реципиенту: тяжелое или непосредственно угрожающее жизни COVID-19. Тяжелое заболевание, согласно FDA, характеризуется одним или более из нижеследующих
:

- одышкой (диспноэ)

- частотой дыхания ≥30/мин

- насыщением крови кислородом ≤93 %

- отношением парциального давления кислорода в артериальной крови к доле вдыхаемого кислорода <300

- легочными инфильтратами >50 % за 24–48 часов

Жизнеугрожающее заболевание характеризуется одним или более из нижеследующих:

- дыхательной недостаточностью

- септическим шоком

- полиорганной дисфункцией или недостаточностью

Требования к донорам:

1. Подтвержденный с помощью лабораторного теста COVID-19 в момент заболевания ИЛИ положительная серологическая проба на антитела после выздоровления, если до этого тест на вирус не выполнялся

2. Полное разрешение симптомов по меньшей мере за 28 дней до донации ИЛИ полное разрешение симптомов по меньшей мере за 14 дней до донации И отрицательные молекулярные тесты на вирус (носоглоточный мазок или анализ крови)

3. Мужчины или женщины, никогда не беременевшие либо с отрицательными HLA-антителами

4. Установленные анти-SARS-CoV-2 антитела в нейтрализующих титрах: по меньшей мере 1:160. Нейтрализующие титры антител невозможно получить заранее, поэтому целесообразно хранить архивный образец для определения титра позднее.

II. FDA предупреждает об опасности употребления продуктов оксида хлора IV (ClO2), которые продаются в США для «лечения» инфекционных заболеваний, профилактики микробных и вирусных инфекций и даже средства от аутизма, рака, ВИЧ/СПИД, гепатита, гриппа и других состояний.

Препараты оксида хлора IV небезопасны и никогда не изучались на предмет эффективности в качестве средств профилактики и лечения инфекционных, в том числе любых вирусных заболеваний. Употребление отбеливателя наносит вред здоровью.

FDA совместно с Федеральной торговой комиссией (FTC) вынесло предупреждение производителям этих продуктов о недопустимости нарушения федерального законодательства и продаже неодобренных и сопровождающихся ложной информацией продуктов, имеющих притязания в отношении COVID-19

#FDA #плазма #указания #Китай #указания #антитела

1. Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) обновила свои рекомендации по клиническим исследования с целью экспериментального использования плазмы выздоровевших людей для лечения пациентов с COVID-19 (см. #плазма).

Несмотря на многообещающие признаки, плазма выздоровевших пока не подтвердила свою безопасность и эффективность в качестве средства для лечения COVID-19, пишет FDA, отмечая, что плазма выздоровевших также изучалась для лечения других респираторных вирусных заболеваний, включая SARS и MERS.

Обновленные указания разъясняют особенности подачи заявлений на новые исследуемые лекарства (IND), IND с расширенным доступом и однопациентские экстренные IND. В документе также смягчены требования к квалификации доноров: сокращен период после выздоровления с 28 до 14 дней и отменено требование, чтобы доноры имели отрицательный результат диагностического теста. FDA также уточнила требования к хранению образцов доноров при невозможности оценки нейтрализующей активности плазмы. В отношении однопациентских экстренных IND требование снято.

2. Центр экспертизы лекарств Китая (CDE) опубликовал проект технических требований для разработчиков антител против коронавируса SARS-CoV-2. Указания содержат рекомендации по тому, как разрабатывать и производить антитела, способные воспрепятствовать проникновению вируса в клетки.

Поскольку антитела являются одним из самых перспективных классов средств, механизм действия которых понятен, эта группа лекарств разрабатывается наиболее интенсивно, что требует упорядочивания и систематизации. Документ освещает вопросы выбора клеточных линий, ранней разработки и формирования банков клеток. Несмотря на допустимость ускоренных подходов к созданию банков клеток с целью экономии времени, CDE предупреждает о возможных рисках (например, отсутствии клональности, генетической нестабильности, низком выходе и т. д.).

В частности, CDE считает возможным использование переходных экспрессирующих систем и производство на немоноклональных клеточных популяциях, чтобы сэкономить на сроках разработки примерно на месяц. Вместе с тем это может привести к потенциальной неоднородности от серии к серии. Документ также рассматривает возможность проведения виртуальных клинических исследований, чтобы не останавливать разработку во время вспышки.

Публичное обсуждение проекта указаний продлится до 7 мая.

#COVID19 #плазма #США #FDA #EUA #противоречия #политика

23 августа Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) выдала разрешение на экстренное применение экстренных случаях (Emergency Use Authorization, EUA) плазмы выздоровевших от COVID-19 людей для лечения коронавирусной болезни. Реагируя на это, эксперты и законодатели от демократической партии выразили опасения относительно манеры объявления о выдаче разрешения (комиссионер FDA Стивен Хан сообщил эту новость вместе с президентом Дональдом Трампом) и отметили возникшее чувство политического давления на агентство.

Плазма выздоровевших как будто отвечает статутным стандартам для выдачи EUA, которые лишь предусматривают, что продукт «может быть эффективен» и что его потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. Однако сделанное агентством объявление вызвало вопросы, поскольку оно было приурочено к Республиканской национальной конвенции (на которой Дональд Трамп будет утвержден в качестве кандидата в президенты от Республиканской партии) и неделей ранее появилось сообщение от газеты New York Times, в котором говорилось, что в отношении EUA была введена клиническая приостановка (clinical hold) после того, как высшие чиновники Национальных институтов здоровья выразили опасения относительно убедительности доказательств для обоснования терапии.

«Выбранное время для объявления — сразу после того, как Президент в своем твите раскритиковал FDA, обвиняя агентство в том, что оно является частью государства внутри государства (deep state) и откладывает одобрение терапий для лечения COVID19, — вызывает серьезную озабоченность, что администрация президента оказывает политическое давление на агентство», говорит Джозеф Росс, преподаватель медицины в Йельском университете. «Подобное политическое вмешательство снижает доверие общества к агентству в том, что его политики и решения продиктованы наукой и данными и принимаются в лучших интересах пациентов и общества».

Аналогичные опасения выразили члены Палаты представителей Конгресса США, указав, что «Любое политическое вмешательство в одобрение вакцины или лекарства угрожает подорвать доверие к агентству, а также доверие общества к вакцинам и лекарствам, одобряемым FDA».

Наибольшие противоречия возникли вокруг того, как Стивен Хан представил результаты, полученные при применении плазмы выздоровевших в рамках протокола на расширенный доступ (особая разновидность применения, когда к исследуемому в клиническом исследовании лекарству получают доступ люди, не включенные в клиническое исследование), который предоставлялся в клинике Мейо. Эти данные частично использовались для обоснования выдачи EUA.

«У оптимальных пациентов …, которых лечили плазмой выздоровевших в наивысших титрах, отмечалось 35%-ное улучшение в выживаемости, что представляет собой значимую клиническую пользу», сказал Стивен Хан во время пресс-конференции, добавив, что «Это четко отвечает критериям, которые мы установили в отношении разрешения на применение в экстренных случаях».

Стивен Хан продолжил: «35%-ное улучшение выживаемости приводит к достаточно значительной клинической пользе. Она означает, что если и последующие данные будут находиться в том же диапазоне, то из 100 человек, заболевших COVID-19, 35 могли бы быть спасены за счет введения плазмы выздоровевших».

Эксперты сразу же отметили, что цифра «35 %», упомянутая Ханом, относится к относительному, а не абсолютному снижению риска — риску между пациентами, которые получали плазму с высоким и низким титром.

В своем Твиттере бывший комиссионер FDA Скот Готлиб написал, что плазма выздоровевших «вероятно, лишь немного помогает» пациентам с COVID-19, однако тем не менее отвечает статутному стандарту на выдачу EUA. «Данные, которыми располагает FDA, обосновывают EUA, т. к. стандарт гласит: «может быть эффективен», однако требуются более качественные исследования для подтверждения предварительных данных».

#GMP #Евросоюз #биопрепараты #биотех #вакцины #плазма #аллергены #трансгены

Документ по надлежащей производственной практике при производстве биологических действующих веществ и лекарственных препаратов для медицинского применения Еврокомиссии в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ дополнение 2 «Производств биологических действующих веществ и лекарственных препаратов для медицинского применения» к руководствам по надлежащей производственной практике для лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения Европейского союза (Том 4 Eudralex). Документ в новой редакции вступил в силу в 2018 г.

Новая редакция документа продиктована выделением положений, касающихся лекарственных препаратов передовой терапии (для генной и клеточной терапии, а также тканевой инженерии), в отдельный документ, освещающий GMP-аспекты этого класса продуктов (документ был опубликован нами ранее).

Таким образом, в дополнении 2 к руководству по GMP ЕС остались следующие группы биопрепаратов:

- рекомбинантные белки и их производные

- вакцины и аллергены

- продукты, получаемые из животных материалов

- продукты, получаемые из трансгенных животных и растений.

Важным аспектом этого дополнения 2, посвященного GMP биопрепаратов, является то, что оно вводит исключение в отношении того, кто несет непосредственную ответственность за производство активного фармацевтического ингредиента (т. е. биологического действующего вещества в случае биопрепаратов). В случае обычных лекарственных препаратов (содержащих низкомолекулярные действующие вещества) производитель готового продукта, как правило, приобретает активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) у сторонних производителей. Тем самым, система управления качеством производителя АФИ и система управления качеством производителя готового лекарственного препарата не объединены и не координируются друг с другом. Это возможно, поскольку в случае низкомолекулярных действующих веществ качество продукта, как правило, отделимо от процесса его производства.

В случае биопрепаратов справедливо обратное. Т. е. производство и стратегия контроля качества биологического лекарственного препарата тесно связаны с производством биологического действующего вещества. При этом нередко производство готового биопрепарата предусматривает лишь небольшие относительно простые стадии формуляции и фасования. В связи с недопустимостью фрагментации стратегии контроля биопрепарата производитель готового продукта должен знать все нюансы того, как производится и контролируется биологическое действующее вещество. Именно поэтому инспектирование производителей биопрепаратов на соответствие GMP предусматривает инспектирование производства биологического АФИ. Такое, как правило, не имеет место в случае других лекарственных препаратов (еще одним исключением являются некоторые виды радиофармацевтических препаратов).

Кстати, по этой же причине — неотделимости производства и контроля биологического действующего вещества и биологического лекарственного препарата — к биопрепаратам не применима процедура мастер-файла действующего вещества (и по аналогии биологические действующие вещества не должны регистрироваться/вноситься в реестр), поскольку производитель биологического действующего вещества не может скрывать от производителя готового биопрепарата какие-либо данные о производстве и контроле качества, т. к. последние критичные для стратегии контроля качества биопрепарата.

Перевод проработан совместно с Маргаритой Викторовной Прохоровой из Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении Беларуси.

Документ доступен в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, подтянуть биофармацевтический и регуляторный английский и сверить правильность перевода.