#PharmAdvisor #S #Safety #безопасность #ICH

[Почти] все семейство руководств ICH по безопасности (S) в открытом доступе на русском языке

Сегодня мы выкладываем в открытый доступ большинство руководств Международного совета по гармонизации (ICH), регламентирующих вопросы доклинической оценки безопасности новых лекарств:

- ICH S2(R1): Руководство по испытаниям на генотоксичность лекарственных препаратов для медицинского применения и интерпретации их результатов [i]

- ICH S3A: Указания по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях [ii]

- ICH S3B: Фармакокинетика: указания по исследованиям тканевого распределения повторных доз [iii]

- ICH S4: Длительность испытаний на хроническую токсичность на животных (испытание на токсичность на грызунах и негрызунах) [iv]

- ICH S5(R3): Выявление репродуктивной и онтогенетической токсичности лекарств для медицинского применения [v]

- ICH S6(R1): Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарств [vi]

- ICH S7A: Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения [vii]

- ICH S7B: Доклиническая оценка потенциала лекарств для медицинского применения замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) [viii]

- ICH S8: Исследования иммунотоксичности лекарственных препаратов для медицинского применения [ix]

- ICH S9: Доклиническая оценка противоопухолевых лекарств [x]

- ICH S10: Оценка фотобезопасности лекарств [xi]

В документах, выложенных в открытый доступ, освещаются требования и подходы к доклинической оценке безопасности различных групп лекарств по различным доменам, за исключением канцерогенности (группа S1) и исследований на неполовозрелых животных (S11). Таким образом, охвачены генотоксичность, токсикокинетика и тканевое распределение, продолжительность исследований токсичности повторных доз, репродуктивная токсичность, безопасность биопрепаратов, фармакологическая безопасность, иммунотоксичность, противоопухолевые лекарства, фотобезопасность.

ICH S5(R3), посвященный репродуктивной и онтогенетической токсичности, является относительно новым (версия от 2020 г.) и устанавливает общие гармонизированные стандарты таких исследований для лекарств всех групп.

Отдельное спасибо Павлу Несмиянову и Кириллу Скрипкину за вычитывание руководства по изучению иммунотоксичности (S8).

В ЕАЭС на сегодняшний день приняты только S3A, S6 и S7A/B.

По своему опыту рассмотрения отчетов о доклинических исследованиях безопасности лекарств, проведенных в России, я не встречал сколько-нибудь значимого соответствия этим руководствам, что говорит об уровне доклинических исследований в нашей стране.

Документы доступны в двуязычном формате (билингва), в котором английский оригинал и русская версия сопоставлены поабзацно. Это позволяет до конца осмыслить русскоязычный текст, отследить регуляторный английский и сверить правильность перевода.

[i] https://pharmadvisor.ru/document/tr3702/
[ii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3564/
[iii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3566/
[iv] https://pharmadvisor.ru/document/tr3604/
[v] https://pharmadvisor.ru/document/tr3654/
[vi] https://pharmadvisor.ru/document/tr3561/
[vii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3562/
[viii] https://pharmadvisor.ru/document/tr3563/
[ix] https://pharmadvisor.ru/document/tr3567/
[x] https://pharmadvisor.ru/document/tr3568/
[xi] https://pharmadvisor.ru/document/tr3608/

#antisense #ASO #нусинерсен #технология #развитие

Nature Biotechnology выпустил 10-серийный подкаст, посвященный разработке и развитию технологии антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), названный "Надежда живет в мечтах".

Главным героем повествования является основатель и создатель технологии — Stan Crooke.

В первых эпизодах описывается детство и молодость Стэна. Он родился и вырос в семье родителей-наркоманов, которые не заботились ни о нем, ни о его брате и сестре. Растила детей бабушка, но и та особо не проявляла заботы или нежности.

Детство было достаточно трудным, однако Стэн смог поступить в университет, инженерный факультет, департамент аэроинженерии (еще одно подтверждение, что разработкой новых лекарств и новых технологий вообще должны заниматься инженеры). Вместе с тем с учебой возникали проблемы, однако его заинтересовала фармакология.

После завершения бакалавриата он также отучился в фармацевтической и медицинской школах и начал заниматься разработкой лекарств — на дворе было начало эпохи биотехнологий.

В середине 1980-х Стэн Крук создал компанию, которую назвал Isis (англ. Изида) [и которую пришлось переименовать в Ionis из геополитических соображений], которая начала заниматься технологией АСО. На протяжении порядка 30 лет успеха не было. Другие игроки один за одним покинули область, и только компания Стэна Крука и его единомышленников продолжала разработки, пережив множество сокращений, увольнений, найма новых сотрудников и т. д., а также партнеров, которые в итоге разочаровывались в технологии. Были небольшие успехи в начале 2010-х, однако разработки в таких областях, как кардиология или онкология, оказывались токсичными и уступали конкурентам.

Параллельно с этим Стэн Крук пережил и личную трагедию — от рака долго и мучительно умирала его жена. Однако после ее смерти он нашел в себе силы продолжить работу. Во всей истории сыграли роль и личностные особенности Стэна Крука: он был вспыльчив, резок, прямолинеен, однако после того как люди знакомились с ним ближе, они переставили видеть эти «шероховатости» и взаимодействовали со Стэном Круком — ученым и разработчиком. Вместе с тем достижения компании не сводятся только к Стэну Круку, а являются итогом работы широкого круга специалистов-единомышленников.

Судьба компании и всей технологии сильно изменилась, когда в Ionis обратились пациентские организации, защищающие интересы людей со спинальной мышечной атрофией. Остальное уже более-менее известно всем.

Получилась захватывающая история основанного на научном подходе создания новой технологии

#разработка #клиника #продолжительность #nature #biotechnology

Nature biotechnology опубликовал анализ продолжительности клинической разработки инновационных лекарств (NDA/BLA), одобренных за последние 10 лет в США. Сроки клинической разработки инновационных лекарств остаются стабильными на протяжении последних лет. Большинство лекарств находятся на стадии клинической разработки ближе к десяти годам, а некоторые и того больше. Однако программы ускоренной разработки FDA значительно сокращают путь от начала клинических исследований до одобрения продукта. А в случае орфанных лекарств дополнительные сроки исключительности компенсируют дополнительное время, затраченное на разработку.

Два лекарства с самым коротким сроком клинической разработки являются низкомолекулярными: осимертиниб (лечение немелкоклеточного рака легких) и элексакафтор (лечение муковисцидоза). Осимертиниб передан в клинические исследования в марте 2013, а 13 ноября 2015 (через 984 дня) Тагриссо получил ускоренное одобрение; полное одобрение получено 31 марта 2017.

Данные по терапевтическим классам. Противовирусные препараты (n = 26) имели более короткие сроки разработки, чем лекарства других классов. Другие различия были более скромными, что, возможно, отражает разницу в количестве времени и численности популяции, необходимой для получения клинически значимого эффекта при различных видах заболеваний. В целом в каждом терапевтическом классе наблюдаются значительные различия в сроках разработки.

Тенденции по типам молекул. Несмотря на регуляторные риски, связанные с высокоинновационными технологиями, недавно одобренные продуктых малых интерферирующих РНК и антисмысловых олигонуклеотидов (n = 9) имели более короткие сроки разработки, чем низкомолекулярные лекарства как класс (n = 260). Напротив, сроки разработки одобренных продуктов генной терапии и противовирусных средств (n = 6) были сопоставимы со сроками разработки низкомолекулярных соединений. Хотя различные виды молекул могут создавать важные производственные проблемы, сроки разработки, по-видимому, в значительной степени определяются клиническими условиями применения.

Влияние ускоренных программ на сроки клинической разработки. FDA имеет широкий спектр программ, призванных облегчить разработку определенных лекарств, например тех, которые, как ожидается, помогут удовлетворить неудовлетворенные медицинские потребности. Чтобы оценить, насколько полезной является каждая программа для клинической разработки, и проконтролировать множество механизмов, задействованных в процессе разработки продукта, было смоделировано время клинической разработки и, отдельно, время рассмотрения заявления, с учетом программы и других ковариатов с помощью множественной линейной регрессии. Получены следующие данные (название программы/процедуры — эффект в годах — 95%-ый ДИ:

Ускоренное одобрение (accelerated approval) — минус 3 — (-4.5; -1.5)

Прорывная терапия (breakthrough designation) — минус 1.3 — (-2.6; 0.0)

Орфанный статус — плюс 1.5 — (+0.4; +2.6)

Более 1-го раунда экспертизы — плюс 1.8 — (+0.4; +3.2)

Орфанный статус ассоциируется с увеличением сроков клинической разработки на 552 дня (95% ДИ = 148–957 дней). Это говорит о том, что, несмотря на меньшие размеры исследований, такие программы могут быть осложнены такими проблемами, как трудности в выявлении и привлечении пациентов, неопределенность естественного течения заболевания и потенциальное требование разработки новых клинических конечных точек. Следует отметить, что в США продукты, включенные в список орфанных, имеют право на получение дополнительных двух лет рыночной исключительности от FDA, что компенсирует дополнительные затраты, связанные с более длительными сроками клинической разработки.

Процедура fast track, наличие в информации о продукте предупреждения в «черной рамке» и принадлежность продукта к средствам диагностической визуализации не имели значительной корреляции со сроками разработки.

#ВОЗ #моноклоны #номенклатура #изменение #немаб

В ноябре 2021 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) изменила номенклатуру моноклональных антител с целью более точного отражения в международном некоммерческом* названии (МНН) природы, строения и функции иммуноглобулина. Основа -маб моноклональным антителам присваиваться больше не будет.

Подобно предыдущему номенклатурному подходу к образованию МНН для моноклональных антител (mAb), новый номенклатурный подход к МНН mAb используется для всех веществ, содержащих вариабельный домен иммуноглобулина, который связывается с определенной мишенью, и состоящих только из фармакологически активных компонентов на основе иммуноглобулинов. Суффиксу предшествует инфикс, указывающий на класс мишени.

Однако в отличие от предыдущего номенклатурного подхода к МНН mAb, новый делит вещества, содержащие вариабельный домен Ig, на четыре группы: три группы для моноспецифичных Ig и одна для би- и мультиспецифичных Ig, независимо от их типа, формы и вида.

Группа 1 -туг (tug) для немодифицированных иммуноглобулинов (unmodified immunoglobulins)

Моноспецифичные полноразмерные Ig с немодифицированным Fc любого класса. Молекулы, которые могут встречаться как таковые в иммунной системе. Включая:

- IgG, IgA, IgM, IgD, IgE

- только аллельные варианты

- гликоинженерия без мутаций

- делеция С-концевого лизина без каких-либо других мутаций в Fc-области

Группа 2 – барт (bart) для искусственного антитела (antibody artificial)

Моноспецифичные полноразмерные Ig с подвергшимися инженерии константными доменами (CH1/2/3). Моноспецифичные полноразмерные Ig, содержащие любую точечную мутацию, введенную инженерным путем по любой причине в любом месте (петля, новый сайт прикрепления гликана, смешанные аллельные варианты, которые не встречаются в природе, измененное связывание комплемента, измененное связывание FcRn, измененное связывание рецептора Fc-гамма и т. д.).

например, IGHG4 с мутацией S>P, стабилизированный IgA

Группа 3 -миг (mig) для мультииммуноглобулина

Би- и мультиспецифичные Ig независимо от формата, типа или формы (полноразмерные, полноразмерные плюс, фрагменты)

Группа 4 -ment для фрагмента

Все моноспецифичные домены, фрагменты любого вида, полученные из вариабельного домена Ig (все моноспецифичные конструкции, не содержащие Fc-домен)

[1] Не содержат аминокислотных различий с нативной последовательностью (аминокислотные изменения константной области по сравнению с ближайшим геномным геном C и аллелем).

Примечание1: Белки слияния на основе иммуноглобулинов включаются в номенклатуру моноклональных антител только в том случае, если оба домена имеют вариабельные домены, производные от Ig (например, mAb, слитый с цитокином, относится к схеме номенклатуры -fusp).

Примечание2: Конъюгаты «антитело — лекарство» (ADC) также следуют новой номенклатуре mAb, и специальный суффикс не добавляется, поскольку второе слово указывает на то, что вещество является конъюгатом.

Инфиксы

Изменения для новой номенклатуры выделены подчеркиванием.

Инфикс // Определение
-ами- // сывороточный амилоидный белок (SAP)/амилоидоз (пре-субоснова)
-ба- // бактериальный
-ци- // сердечно-сосудистый
-де- // метаболические или эндокринные пути
-эни- // ингибирование ферментов
-фунг- // грибковые
-гро- // факторы роста и рецепторы, связанные с массой скелетных мышц (пре-субоснова)
-ки- // цитокин и цитокиновый рецептор
-лер- // аллерген
-сто- // иммуностимулирующий
-пру- // иммуносупрессивный
-не- // нейронный
-ос- // кость
-та- // опухоль
-токса- // токсин
-вет- // ветеринарное применение (субоснова)
-ви- // вирус


* Поскольку название какого-либо объекта, включая вещество, не может патентоваться (объект не интеллектуальной, а коммерческой собственности), то правильно говорить не о патентованном, а о некоммерческом названии. Устоявшийся термин является некорректным.

#ICH #исполнение #руководства #гармонизация #отчет

Международный совет по гармонизации технических требований к лекарствам для медицинского применения (ICH) опубликовал отчет об исполнении руководств ICH.

Для проведения исследования ICH выбрал Центр по инновациям в регуляторной науке (Centre for Innovation in Regulatory Science, CIRS) для оценки того, насколько регуляторные члены — не-основатели ICH и отдельные наблюдатели ICH внедряют, исполняют и придерживаются руководств ICH.

Оценка проводилась путем стандартизированного опроса регуляторов и соответствующих фармацевтических компаний, работающих на рынках таких регуляторов. В исследовании принимали участие как локальные, так и транснациональные фармацевтические компании.

Регуляторные члены — не-основатели ICH: регуляторы Бразилии, Китая, Сингапура, Южной Кореи, Китайского Тайбэя, Турции.

Наблюдатели — участники исследования: регуляторы Колумбии, Иордании, Южной Африки, Саудовской Аравии.

Чтобы быть наблюдателем, необходимо исполнение/внедрение (implementation) трех документов ICH: Q1 (стабильность), Q7 (GMP АФИ), E6(R2) (GCP). Это соответствие первого уровня. При этом под исполнением понимается самодекларация регуляторного органа о завершении процесса внедрения. Обычно для этого регулятор публикует окончательное руководство.

Россия/ЕАЭС не имеют такого соответствия, поскольку E6(R2) у нас так и не принят.

Помимо внедрения важным аспектом является достаточность внедрения (adequate implementation). Это означает, что все соответствующие элементы, концепции и принципы руководства ICH соблюдаются. Это делается предпочтительно путем ссылки на оригинальный текст Руководства ICH и (или) перевода оригинального текста руководства. Это может включать в обоснованных случаях реализацию руководства таким образом, что может включать дополнительную информацию, выходящую за рамки той, которая определена в Руководстве ICH, в обстоятельствах, когда Руководство является слишком высокоуровневым и не содержит достаточных указаний.

Дополнительная информация к Руководству ICH должна включаться только для того, чтобы обеспечить ясность и облегчить внедрение в отрасли, но не должна увеличивать бремя регулирования. Отклонения или дополнительная информация, помогающая прояснить концепции, должны быть доведены (с обоснованием) до сведения Управляющего комитета ICH в целях прозрачности и возможной оценки.

Соответствие уровня 2 предусматривает внедрение/исполнение и применение (adherence). Последнее предполагает, что регулятор в своей практике последовательно придерживается (применяет) все соответствующие элементы, концепции и принципы, указанные в руководстве ICH. После того как руководство ICH было в достаточной степени внедрено регулятором, накапливается опыт того, как он применяет руководство на практике. Соблюдение рекомендаций ведет к стабильности регуляторной среды и повышению устойчивости. Оценка adherence может проводиться через регулярные промежутки времени.

Соответствие уровня 2 (применяется только к непостоянным регуляторным членам — не-основателям) предполагает выполнение фармаконадзорных (E2A, E2B(R3), E2D) и административных (M1 и M4 [ОТД]) руководств. Соответствие уровня 3 предполагает выполнение всех руководств, число которых близится к 100.

Показано, что не-основатели, т. е. регуляторы Бразилии, Китая, Сингапура, Южной Кореи, Китайского Тайбэя, Турции достаточно хорошо внедряют и применяют руководства ICH, равно как и наблюдатели (соответствие уровня 1), принявшие решение участвовать в исследовании (т. е. регуляторы Колумбии, Иордании, Южной Африки, Саудовской Аравии).

У нас, к сожалению, систематизированного подхода пока нет.

Текст отчета здесь

#привычки #атомные #clear #attia

Когда я заканчивал слушать книгу Atomic Habits: An Easy & Proven Way to Build Good Habits & Break Bad Ones (Атомные привычки. Как приобрести хорошие привычки и избавиться от плохих) продолжительностью 5 часов, написанную James Clear, вышел эпизод подкаста Питера Атии (2,5 часов), в котором участвовал автор книги.

James Clear — человек, сумевший добиться успеха не за счет одаренности или большого везения, а за счет кропотливого труда. Он с детства обожал спорт и мечтал стать спортсменом высоких достижений, однако, играя в бейсбол в старших классах, он получил тяжелейшую черепную травму и был на грани смерти. О профессиональном спорте больше нельзя было и мечтать, поскольку ему нужно было осваивать элементарные двигательные навыки.

Тем не менее Clear поставил перед собой цель вернуться в спорт (столь сильна была его любовь к этому занятию), для чего он начал двигаться к своей цели маленькими шажками: очень медленно увеличивая нагрузки, их продолжительность и разнообразие с использованием определенного выработанного им систематического подхода. Это в итоге дало результаты: он смог вернуться в спорт в той степени, в которой хотел, однако сам процесс возвращения сделал из него другого человека — человека, подчинившего привычки некоторой цели, которая была достигнута. В итоге Clear стал специализироваться на обучении людей тому, как достигать поставленных целей, используя определенные подходы.

Его книга «Атомные привычки» подразумевает важность небольших действий (атомарность) и их регулярность (привычки), которые могу позволить получить большие результаты (второе значения слова «атомный»).

Clear формулирует четыре принципа («закона»), позволяющие лучше сформировать желаемые привычки (например, регулярное чтение, занятие физическими упражнения, изменение рациона и т. д.) или избавиться от вредных (курение, употребление спиртных напитков перед сном, онихофагия и т. д.).

Принципы не являются чем-то новым и так или иначе известны современной психологической науке, однако заслуга автора состоит в том, что он приближает их к читателю, делает более приземленными, понятными, разбирает примеры.

Этими принципами являются:

1) сделать привычку явной, видимой для себя и других, а также четко ассоциировать себя с ней. Это позволяет количеству перейти в качество (например, после отказа от легких углеводов пище в первый, второй, …, десятый и т. д. раз человек превращается в того, кто не есть легкие углеводы)

2) сделать желаемую привычку более привлекательной (или более отталкивающей нежелательную) за счет формирования положительного настроя определенными способами, например (само)поощрения

3) облегчение желаемой привычки или осложнения нежелательной привычки. Такое облегчение/осложнение не должно быть чрезмерным, иначе можно быстро от него отказаться. Например, можно отказаться от определенных приложений на телефоне, оставив возможность взаимодействия только в браузере. Это позволяет оставаться подписчиком/клиентом, но делает взаимодействие более неприятным, в результате чего ряд порывов начать взаимодействие остаются нереализованными, что освобождает время для чего-то другого

4) получать удовлетворение от привычки самой по себе, поскольку реализация привычки укрепляет психологическое чувство принадлежности к определенной группе или осознание того, что удалось победить нежелательную привычку и получается поддерживать это состояние

Это интересное небольшое практически-ориентированное произведение переведено также и на русский язык.

Ссылка на эпизод в подкасте Питера Атии.

#изделия #FDA #MHRA #HC #GMPL #IMDRF

Регуляторы США (Food and Drug Administration), Канады (Health Canada) и Соединенного Королевства (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) составили 10 принципов, которыми следует руководствоваться при выработке надлежащей практики машинного обучения для медицинских изделий.

Принципы призваны стимулировать создание надлежащих практик, используемых в других секторах, чтобы индивидуализировать их под медицинские технологии, и для создания новых практик, специфичных для сектора здравоохранения. Документ должен стать основой для работы Международного форума регуляторов медицинских изделий (IMDRF) и других международных организаций по стандартизации, поскольку они занимаются регулированием растущего числа медицинских изделий, предусматривающих использование технологий машинного обучения и искусственного интеллекта в своей работе.

10 руководящими принципами, предложенными тремя регуляторами, являются:

– Использование междисциплинарного опыта на протяжении всего жизненного цикла продукта с пониманием того, как модель будет интегрирована в клинический процесс

– Внедрены надлежащие методы разработки программного обеспечения и обеспечения безопасности, включая обеспечение качества данных, управление данными и методы кибербезопасности

– Участники клинического исследования и наборы данных репрезентативны для предполагаемой популяции пациентов, чтобы результаты можно было обобщить на интересующую популяцию

– Наборы тренировочных данных не зависят от наборов проверочных данных

– Отобранные референтные наборы данных основаны на наилучших доступных методах

– Дизайн модели/прототипа адаптирован к имеющимся данным и отражает предполагаемое использование медицинского изделия. Разработка прототипа должна поддерживать снижение известных рисков, таких как чрезмерная подгонка, снижение производительности и риски безопасности

– Основное внимание уделяется работе команды «человек — искусственный интеллект», а не только модели искусственного интеллекта

– Испытания демонстрируют работу изделия в клинически значимых условиях. При этом учитывается целевая популяция пациентов, ключевые подгруппы, клиническая среда, входные данные для измерений и потенциальные сбивающие факторы

– Пользователям предоставляется четкая и важная информация, например о предполагаемом использовании продукта и показаниях, данных, использованных для испытаний и обучения прототипа, известных ограничениях и интеграции в клинический рабочий процесс

– Работающие модели контролируются на предмет эффективности, а риски повторного обучения контролируются.

Это не первый раз, когда регуляторы предлагают начать регулировать процессы машинного обучения медицинских изделий, однако отрасль очень настороженно относится к таким попыткам, поскольку данная сфера очень активно развивается и находится на заре своего становления. Регулирование может воспрепятствовать полноценному развитию этого важного направления.

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

Информация о продукте (product information) является сводным итогом одобрения лекарственного препарата для продажи. Она отражает результат разработки и вербализует ее итоги, значимые для безопасного и эффективного применения лекарственного препарата.

Информация о продукте — это, как правило, совокупность трех документов:

(1) информации, предназначенной для медицинских работников. В Евросоюзе — Summary of Product Characteristics, SmPC. В Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) — общая характеристика лекарственного препарата, ОХЛП. [Следует отметить, что ОХЛП — это неудачный перевод европейского термина, поскольку документ представляет собой не общую характеристику, а резюме]

(2) информации, предназначенной для пациентов/потребителей или других неспециалистов. В ЕС — листок пациента или листок-вкладыш (Patient Leaflet / Package Insert). В ЕАЭС — листок-вкладыш или инструкция по медицинскому применению (и снова неудачный термин, поскольку в национальных законодательствах инструкция по медицинскому применению была документом, предназначенным для специалистов).

(3) информации, наносимой на упаковку лекарственного препарата (обычно это идентификационные данные и ключевые предупреждения, а также знаки отличия)

Процесс согласования информации о продукте для мультилингвальных регионов, таких как Евросоюз или ЕАЭС, состоит обычно из трех частей:

(1) согласования содержательной части. Здесь оценивается обоснованность включаемых в информацию о продукте фактов (показаний, режима дозирования, профиля безопасности, фармакологических сведений и данных о клинических исследованиях)

(2) согласования дизайна документов (в широком смысле): относится к листку-вкладышу и маркировке. Для правильного восприятия и понимания информации важны не только ее содержание/смысл, но и способ подачи

(3) согласования лингвистических версий, чтобы на разных языках до людей доводился один и тот же смысл.

Если оценка и согласование первых двух частей в ЕАЭС более-менее проработано (хотя и там есть крупные проблемы, в частности отсутствуют или только-только создаются отделы, занимающиеся информацией о продукте), то процесс решения лингвистических вопросов с точки зрения организации соответствующих экспертиз находится в зачаточном состоянии.

Поскольку организация работы с информацией о продукте в ЕАЭС заимствована из ЕС, целесообразно обратиться к опыту этой юрисдикции в отношении лингвистической экспертизы информации о продукте. Это и будет рассмотрено в последующих постах

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

В ЕС / Европейской экономической зоне (ЕЭЗ) некоторые продукты получают разрешение на продажу по централизованной процедуре (ЦП). После завершения научной экспертизы ряд документов, в частности относящихся к информации о продукте (PI), требуют перевода на все 24 официальных языка ЕС/ЕЭЗ. Переводы, предоставляемые держателем разрешения на продажу (ДРП), утверждаются соответствующими государствами — членами ЕС. Этот процесс рассмотрения и утверждения 24 языковых версий PI известен как лингвистическая экспертиза и включает несколько сторон и множество этапов. Он также выполняется в рамках изменений PI.

[В квадратных скобках приводятся комментарии относительно ситуации в ЕАЭС]

PI — это группа документов, которые утверждаются при выдаче разрешения на продажу и содержат официальную утвержденную информацию для медицинских работников и пациентов о лекарстве. Группа включает резюме характеристик продукта (SmPC), маркировку и листок-вкладыш [те же документы составляют PI в ЕАЭС]. Шаблон и руководство по подготовке PI предоставлены Рабочей группой EMA по экспертизе качества документов (QRD) и должны использоваться в отношении любого заявления на разрешение на продажу (ЗРП), подаваемого по ЦП [переведенный на русский язык QRD-шаблон используется в ЕАЭС]. В период рассмотрения ЗРП проверяется и утверждается PI только на английском языке. После этого PI должна быть переведена на все 24 языка ЕС/ЕЭЗ, причем каждая переведенная PI должна быть одобрена соответствующими государствами — членами ЕС. Этот процесс составляет процедуру лингвистической экспертизы.

Лингвистическая экспертиза PI является важным процессом для обеспечения высококачественного и точного перевода одобренной англоязычной PI для продуктов, одобряемых в ЕС по ЦП. Этот процесс происходит после получения положительного заключения от Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (КМЛП, CHMP) EMA. Лингвистическая экспертиза PI, проводимая после выдачи EMA положительного заключения, должна быть проведена до принятия Европейской комиссией решения выдаче разрешения на продажу. Экспертиза проводится на всех языках ЕС, а также на норвежском и исландском, в строго установленные сроки и применима ко всем разрешениям на продажу, обновлениям [в ЕАЭС — перерегистрации] и другим пострегистрационным процедурам, которые затрагивают PI. EMA опубликовало руководство по лингвистической экспертизе PI и подробно описывает его практическую реализацию.

Экспертиза PI на 24 языках проводится государствами — членами ЕС/ЕЭЗ в течение двух недель каждый месяц. Общие сроки, включая основные этапы процесса, представлены на рисунке. Далее будут обсуждаться отдельные виды процедур, начиная с первоначального разрешения на продажу

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

В ходе экспертизы заявления на разрешение на продажу (до формирования КМЛП своего заключения) EMA рассматривает информацию о продукте (PI) на английском языке. В число оценщиков [в ЕАЭС их называют экспертами государственной экспертной организации] входят группа по техническому рассмотрению маркировки, группа по QRD (см. пред. пост), рабочая группа по работе с пациентами и потребителями, а также медицинские писатели ЕМА [в ЕАЭС специализированный отдел либо вовсе отсутствуют, а если и есть, то ему еще очень далеко до такой специализации]. Все комментарии экспертов должны быть учтены заявителем при подаче пересмотренной PI на английском языке на 181-й день. Агентство проверит, были ли учтены замечания по технической экспертизе PI до выдачи КМЛП своего заключения. Ключевые временные точки с 1-го по 277-й день представлены.

После принятия положительного заключения на 210-й день, держатель разрешения на продажу (ДРП) направляет на 215-й день окончательный вариант PI на английском языке в EMA. Переводы английской PI и приложения к ней должны быть предоставлены агентству в виде документов MS Word на 215-й день. Перевод PI обычно начинается до получения окончательного варианта PI на английском языке, как правило, примерно в дни 150–180. Кроме того, представленный пакет документов должен включать контрольный список 215-го дня и форму QRD 1. Форма 1 QRD состоит из двух частей: часть 1 содержит административную информацию и часть 2 заполняется рецензентом государства-члена и обеспечивает обратную связь в отношении качества переводов. Часть 2 формы 2 QRD может использоваться ДРП в качестве ключевого показателя эффективности.

ЕМА инициирует лингвистическую экспертизу и рассылает переведенные документы отдельным государствам-членам на проверку. Государства-члены имеют две недели на рассмотрение документов и возвращают документы в режиме рецензирования со своими комментариями непосредственно ДРП к 229-му дню вместе с частью В формы QRD 1.

После получения рассмотренных файлов, ДРП приступает к окончательной доработке документов. Если ДРП не согласен с некоторыми правками в PI, он должен консультироваться с рецензентом государства-члена до тех пор, пока обе стороны не придут к согласию. Если ДРП не устранит все замечания рецензентов, он должен указать это в форме 2 QRD и предоставить обоснование. Ценным инструментом для ДРП в период лингвистической экспертизы, особенно при общении с отдельными государствами-членами, является трекер (журнал всех замечаний). Иногда правки, вносимые рецензентом государства-члена, делаются только в одном разделе SmPC, маркировки или информационном листке пациента (ИЛП), поэтому важно не забыть внести их во все применимые разделы.

К 235-му дню все 24 языковых файла должны быть рассмотрены, доработаны и переданы руководителю процедуры — сотруднику ЕМА (PM). Подача должна содержать:

- 25 чистых PI в формате Word и PDF (24 языка плюс английский),
- аннотированные документы приложения А в формате Word (при необходимости)
- 25 чистых PDF приложений А
- заполненную таблицу международных некоммерческих названий
- форму 2 QRD, и

Все документы, составляющие PI, должны быть названы в соответствии с соглашением EMA о присвоении названий, иметь закладки, содержать правильные свойства документа и быть отформатированы в соответствии с требованиями QRD.

EMA проверяет, были ли учтены все замечания государств-членов, и только после этого отправляет окончательный перевод в Еврокомиссию. Затем комиссия начинает 22-дневные консультации с постоянным комитетом (не входит в процесс лингвистической экспертизы).

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

Вариации типа IA и IB и уведомления по статье 61(3) Директивы 2001/83/EC
Вариации — это изменения условий разрешения на продажу, вносимые после одобрения, включая изменение PI. В ЕС вариации регламентируются двумя документами: Регламентом о вариациях и руководством, принятым в его развитие [в ЕАЭС этим двум документам соответствуют приложения № 19 и 20 Правил регистрации и экспертизы].

– вариации типа IA — это незначительные изменения, которые оказывают минимальное или нулевое влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата и не требуют предварительного одобрения перед внедрением. Процедура «сделай и скажи».

– вариации типа IB также являются незначительными изменениями, но, прежде чем внедрить, ДРП должен уведомить о них ЕМА, при этом формальное одобрение не требуется. Процедура «скажи, подожди и сделай».

– уведомление в соответствии со статьей 61(3) — изменение некоторого аспекта маркировки и (или) листка-вкладыша, не связанное с резюме характеристик продукта (SmPC).

Не все изменения типа IA и типа IB затрагивают PI, но для тех, которые затрагивают, и в случае всех уведомлений по статье 61(3), пакет документов по изменению должен содержать аннотированные PI в формате Word и чистые PI в формате PDF.

В случае вариаций типа IA (и некоторых уведомлений по статье 61(3)) лингвистическая экспертиза не проводится, а пакет документов должен включать контрольный перечень для нелингвистической экспертизы.

В случае вариаций типа IB и некоторых уведомлений по статье 61(3) при подаче должны быть представлены все аннотированные и чистые приложения, но часто требуется лингвистическая экспертиза. Период лингвистической экспертизы следует графику, аналогичному графику для первичных разрешений и расширений. Однако лингвистическая экспертиза проводится не после положительного заключения КМЛП, а на день +5 (D+5) после одобрения заявления агентством на 7-й день. В случае вариаций типа IB лингвистическая экспертиза проводится параллельно с научной экспертизой.

На D+5 аннотированные документы в формате Word направляются непосредственно государствам-членам через Eudralink (а не в EMA, как в случае первичных разрешений и расширений). Лингвистическая экспертиза приложений проводится государствами-членами в течение 2 недель, и к D+19 держатель должен получить все 24 рассмотренных PI и приступить к их окончательной доработке для подачи на D+25. Представление должно содержать 25 аннотированных PI в формате Word и чистом PDF и форму 2 QRD. Лингвистическая экспертиза проводится параллельно с научной экспертизой, поэтому после завершения лингвистической экспертизы могут потребоваться изменения в английском PI. В этом (маловероятном) случае изменения должны быть внесены в PI на 24 языках. Это часто приводить к необходимости повторной лингвистической экспертизы.

В случае уведомлений по статье 61(3) все аннотированные документы Word и чистые документы PDF подаются в день 0, а держатель получает уведомление, потребуется ли лингвистическая экспертиза. Это зависит от изменений, требуемых в маркировке и (или) листке-вкладыше. Период лингвистической экспертизы будет продолжаться с ключевыми временными точками: D+5, D+19 и D+25 (рис. 5).

Вариации типа II
Вариация типа II — существенное (после одобрения) изменение, которое не является расширением разрешения на продажу, но может оказать значительное влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата. Как и в случае с другими вариациями, регламент о вариациях устанавливает перечень изменений, которые считаются вариациями типа II.

В случае таких изменений общий процесс схож с процессом выдачи разрешения на продажу. PI на английском языке подается на рассмотрение, переводы предоставляются на D+5, после чего рассмотренные файлы возвращаются государствами-членами на D+19, а окончательные аннотированные и чистые файлы подаются в агентство на D+25. Для процедур, которые начинаются еженедельно, период лингвистической экспертизы будет следовать за ежемесячным циклом экспертизы, всякий раз начинаясь через 5 дней после очередного пленарного заседания КМЛП. Преимущество такого подхода в отношении процедуры лингвистической экспертизы состоит в том, что он предоставляет держателю дополнительное время для завершения переводов между заключением КМЛП и D+5. Окончательное решение Еврокомиссии по вариациям типа II принимается на 75-й день после подачи валидного заявления.

#образование #фарма #магистратура #РУДН #прием #квалификация #приглашение

Сегодня мы наконец-то анонсируем запуск и начало набора в магистратуру Pharmaceutical Sciences (хотя, конечно, в условиях бюрократии официально мы вынуждены были ее назвать «Промышленная фармация» [как иронично с учетом моих критических постов по поводу этой промышленной фармации]).

Программа построена по результатам анализа большого числа зарубежных программ в области этой междисциплинарной сферы, поэтому она будет включать как базовые, прикладные и бизнес-дисциплины.

В чем в основные отличия:

- мы будем стремиться давать программу по зарубежным стандартам и далее уточнять российские реалии, чтобы у выпускников было хорошее понимание протекающих в нашей отрасли процессов как на глобальном уровне, так и на региональных, необязательно ограничиваясь Россией/ЕАЭС

- мы будем преподавать так, чтобы сформировать у выпускников прочную основу и навыки для дальнейшего самостоятельного освоения новых знаний и умений в нашей все более динамичной сфере

- мы будем давать некоторые базовые элементы математического аппарата, чтобы на его основе можно было развивать концепции теории вероятности и статистики, количественных подходов к фармакологии и биохимии, планированию экспериментов и анализу результатов исследований

- в зависимости от интереса можно будет пройти практику в крупных отечественных фармацевтических компаниях, что может быть хорошим началом продуктивной карьеры

- мы делаем упор на биохимии, поскольку это ключевая дисциплина для освоения не только фармакологии, но и микробиологи, иммунологии и патологии, понимание которых играет основополагающую роль в разработке лекарств и понимании их действия

Мы приглашаем всех желающих:

- традиционных слушателей подобных курсов: медиков, провизоров, биологов и ветеринаров

- но очень важно, что мы особенно приглашаем химиков, инженеров, физиков, математиков — острый дефицит именно этих специальностей существует в нашей отрасли

- специалистов других, более гуманитарных специальностей, в том числе юристов и финансистов. Да, вам будем сложнее, но прохождение программы абсолютно реалистично. В частности, на сегодняшний день в процессах венчурного финансирования ведущую роль за рубежом играют именно отраслевые специалисты, не говоря уже о ключевой роли юристов в регуляторике. Мы тоже к этому придем

Если вы рассматриваете этот вариант дополнительного образования, то чтобы лучше к нему подготовиться я бы рекомендовал:

1) подготовиться к вступительным экзаменам (возможны варианты для разных специальностей, но по умолчанию биохимия и фармакология)

2) подтянуть английский, поскольку в нашей отрасли без него на сегодняшний день практически никак

3) посмотреть в сторону математического анализа (или даже на шаг назад), поскольку фармацевтические дисциплины — это научно-инженерные или научно-исследовательские специальности, в т. ч. ради статистики. Основы мат. анализа будут даны, но все же без глубокого погружения. По личному опыту — предмет вполне реально освоить даже далеко за пределами школьно-студенческого возраста.

Мой вклад будет разнообразным, но, в числе прочих, я буду вести курс по регуляторным отношениям. Над ним я думал последние 5–6 лет и спасибо организатору — Вадиму Покровскому [молодому и энергичному драйверу всего процесса, если оставить за скобками все его заслуги и добродетели], что в итоге удастся претворить его в жизнь. Курс, с одной стороны, будет похож на аналогичные зарубежные курсы, но, с другой, поскольку регуляторика — это интегральная дисциплина, в нем будут расставлены акценты таким образом, чтобы выстроить взаимосвязи со стадиями разработки, исследований, производства и различных вариантов контроля. В итоге получится органично понять и осмыслить регуляторику, в том числе происходящее в России и ЕАЭС.

Мне особенно приятно, что в коллектив преподавателей входят Маргарита Драницына и Владимир Арнаутов — медики-технари с уникальным опытом в фармацевтике, которые являются драгоценными украшениями всей программы.

Начать знакомство можно отсюда https://fb.watch/9ERxM__CIL/

#product_information #SmPC #PL #Евросоюз #ЕАЭС

Ежегодных экспертиз и обновлений [в ЕАЭС — перерегистрация]
Лингвистическая экспертиза следует графику для первичного разрешения на продажу. Если изменения затрагивают только приложение II, агентство может рассмотреть возможность сокращения сроков проведения лингвистической экспертизы. Окончательное решение комиссии по продлению срока действия документа принимается на 67-й день.

Группировка вариаций
При подаче сгруппированных вариаций лингвистическая экспертиза проходит в соответствии с самой старшей процедурой в группе. Например, для сгруппированных вариаций в виде расширения и изменения типа II процедура и график лингвистической экспертизы будут соответствовать процедуре расширения. В случае группировки вариаций типа II и типа IB процесс и график будут соответствовать процессу и графику для вариации типа II.

Сигналы безопасности
Ежемесячно — после заседания Комитета по оценке фармаконадзорных рисков (PRAC) публикуется список всех сигналов безопасности, обсуждавшихся на заседании. Сигналы безопасности обычно являются вариациями типа IB. Для актуализации PI по итогам обсуждения сигналов безопасности агентство предоставляет стандартные формулировки на всех 25 языках, обеспечивающие согласованность между продуктами. Эти формулировки можно найти на сайте EMA.

Процедуры PSUR и PSUSA, затрагивающие PI
Регулярный обновляемый отчет о безопасности (PSUR) — это глобальный фармаконадзорный пострегистрационный документ, содержащий всю необходимую информацию о безопасности, мировой опыт и оценку соотношения пользы и риска лекарственного препарата в определенные моменты времени после выдачи разрешения на продажу. Единая оценка регулярного обновляемого отчета о безопасности (PSUSA) — это единая оценка, проводимая EMA, сопряженных PSUR, относящихся к разным разрешениям на продажу с одним и тем же действующим веществом или комбинацией действующих веществ, для которых частота и даты предоставления PSUR согласованы в списке контрольных дат ЕС (EURD). Цель такой оценки — гармонизация и углубление анализа соотношения пользы и риска лекарственных средств в ЕС и ЕЭЗ. Результаты PSUSA могут потребовать обновления формулировок в PI. Обновления вносятся в PI на английском языке, и далее проводится лингвистическая экспертиза.

Стадии лингвистической экспертизы схожи с таковыми для вариаций.

Генерики, гибриды и биоаналоги
Общий порядок и этапы рассмотрения для генериков, гибридов и биоаналогов соответствует порядку рассмотрения разрешения на продажу на новое лекарство. Однако в случае генериков к 180-му дню требуется только техническая экспертиза маркировки, проводимая агентством. В случае гибридов и биоаналогов техническая экспертиза маркировки проводится агентством и государствами-членами. PI для генериков, гибридов и биоаналогов должна соответствовать PI референтного продукта, за исключением отдельных разделов (например, затрагивающих качество), хотя допускается изменение формата для приведения в соответствие с требованиями QRD. В случае гибридов или генериков на 215-й день должен быть предоставлен дополнительный документ на английском языке с указанием отличий от референтной PI. Если лингвистическая экспертиза генерика, гибрида или биоаналога проводится одновременно с референтным продуктом, агентство направляет переводы PI держателям разрешений на продажу генериков, гибридов или биоаналогов — после получения окончательных документов от держателя разрешения на продажу референтного продукта и запрашивает обновленные переводы в течение 2 дней.

Более детальный обзор здесь

#примеси #рак #генотоксичность #вспомогалка #лекарства #FDA

Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) предложила производителям лекарств рассмотреть возможность использования определенных антиоксидантов или других вспомогательных веществ, таких как карбонат натрия, в составе своих лекарственных препаратов для подавления образования нитрозаминовых примесей.

Это шаг был сделан в ответ обнаружение FDA нитритных примесей в ряде широко используемых вспомогательных веществ (а также в воде), которые, в свою очередь, могут привести к образованию NDSRI (нитрозаминовых примесей, связанных с лекарственными веществами)] в некоторых лекарственных препаратах.

NDSRI могут образовываться в процессе производства или при его хранении. При этом NDSRI обычно по своей структуре схожи с активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ), который они загрязняют. В некоторых случаях первопричиной образования NDSRI были нитритные примеси, содержащиеся во вспомогательных веществах в микромолярных (ppm) концентрациях.

Ранее FDA предложила ужесточить квалификацию поставщиков для оценки потенциальных примесей во вспомогательных веществах и партиях вспомогательных веществ от разных поставщиков. Однако этим меры не ограничиваются.

Более эффективными мерами могут быть реформуляция одобренных продуктов. В частности, снижения содержания нитрозаминов можно добиться добавлением антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота (витамин С) или альфа-токоферол (витамин Е). Эти данные были получены в соответствующих экспериментах in vitro.

Ингибирующее действие аскорбиновой кислоты на образование нитрозаминов было отмечено еще в 1976 году, когда исследователи впервые предложили, чтобы готовые дозированные формы «легко и быстро нитрозируемых препаратов» содержали аскорбиновую кислоту.

Показано, что аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, альфа-токоферол, кофейная кислота и феруловая кислота снижают образование нитрозаминов более чем на 80 %. Также показало, что аминокислоты глицин, лизин и гистидин эффективно ингибируют образование нитрозаминов в растворе.

FDA также предложила и другой подход, который предусматривает использование определенных вспомогательных веществ, таких как карбонат натрия, для изменения микроокружения до нейтрального или основного рН, что должно препятствовать образованию NDSRI.

Независимо от выбранного подхода, каждый производитель обязан определить потенциальную пользу и продемонстрировать пригодность выбранного подхода к реформуляции.

Проблема примесей нитрозаминов оказалась в центре внимания мировых регуляторов после того, как в июне 2018 года в АФИ некоторых антигипертензивных лекарств были обнаружены повышенные количества генотоксичного/канцерогенного N-нитрозодиметиламина (NDMA). Новости об этом регулярно освещаются на канале, см. соотв. теги.

#генерики #дженерики #цены #Европа #пересмотр #дефицит #регулирование

Европейская торговая ассоциация дженериков (ранее European Generic Association [EGA], а ныне — Medicines for Europe) призывает к смягчению «политики крайнего сдерживания расходов» в отношении воспроизведенных лекарств, утверждая, что такие меры контрпродуктивны и могут поставить под угрозу цепи поставок из-за необходимости «консолидации производства» и вывода продуктов с рынка.

Многие основные непатентованные лекарства уже в течение многих лет подвергаются строгому регулированию цен (часто называемому референтным ценообразованием), последовательным мерам по отсечению цен и мерам по корректировке бюджета (таким как возврат средств). Такие меры привели к существенному снижению цен, которое сейчас усугубляется растущей инфляцией в Европе и недавним ростом мировых производственных затрат: стоимость сырьевых материалов выросла в три раза, тарифы на доставку стали в 6 раз выше, стоимость авиаперевозок выросла более чем в три раза, стоимость энергии выросла более чем на 230% в прошлом году, а общие цены производителей выросли на 10%. На этом фоне дальнейшее снижение цен будет просто непосильным для производителей. Это создает серьезные риски для поставок и доступности лекарств.

Европейская комиссия получила большое количество доказательств того, что политика крайнего сдерживания расходов, применяемая к воспроизведенным лекарствам, контрпродуктивна, ведет к консолидации/сжиманию отрасли и рискам поставок и потенциальному уходу с рынка важных старых, менее дорогих лекарств. Medicines for Europe призывает Еврокомиссию отреагировать на это, юридически обязав государства-члены, в которых государство является основным или единственным закупщиком, включить соображения надежности поставок в Директиву о прозрачности (которая регулирует решения о ценообразовании и возмещении расходов на лекарства) и Директиву о государственных закупках (которая регулирует тендеры на лекарства).

Генеральный директор Medicines for Europe Adrian van den Hoven: «Только на этой неделе Европейский парламент признал, что непатентованные лекарства обеспечивают большинство доступных и недорогих методов лечения и вносят значительный вклад в бюджетную устойчивость систем здравоохранения, обеспечивая экономию средств и поддерживая высокое качество медицинской помощи. Наша отрасль является частью решения, а не частью проблемы: пришло время относиться к ней именно так. Безопасность поставок должна быть учтена в фармацевтической политике государств-членов. Мы все должны помнить, что здравоохранение — это важные инвестиции, а не просто краткосрочные расходы».

#стресс #работа #регулятор #EMA #процедура

Европейское агентство по лекарствам (EMA) актуализировало свою процедуру в отношении стресса на работе, который возникают у специалистов агентства (что в целом применимо и к специалистам других регуляторов). EMA работает в соответствии с трудовым законодательством Нидерландов, поэтому должны, в числе прочих, соблюдаться требования по минимизации стресса на работе.

Стресс — это негативная реакция людей на чрезмерное давление или другие виды запросов, предъявляемых к ним. Давление является неотъемлемой частью любой работы и может помочь мотивировать людей, однако чрезмерное давление может привести к стрессу. Люди могут подвергаться давлению как на рабочем месте, так и вне его. И то, и другое в совокупности может привести к вредному уровню стресса и вызвать широкий спектр физических и психологических последствий.

Психосоциальная нагрузка. Может быть прямой или косвенной и проявляться различными способами, включая следующие: психологическая или физическая агрессия, рабочее давление, сексуальные домогательства на рабочем месте, которые вызывают стресс и могут привести к физическим, психологическим и социальным последствиям.

Стрессоры на рабочем месте: причины стресса, возникающие на рабочем месте.

Принимаемые меры:
Агентство стремится минимизировать риск стресса, связанного с работой, с помощью процесса управления рисками посредством следующих мер:

– выявление стрессоров на рабочем месте с целью устранения стресса или контроля рисков, связанных со стрессом, и проведение консультаций с персоналом по всем предлагаемым действиям, связанным с предотвращением стресса на рабочем месте;

– проводить обучение руководителей и персонала по вопросам управления стрессом и повышать общую осведомленность о стрессе и методах профилактики и борьбы со стрессорами на рабочем месте;

– выявлять сотрудников, страдающих от стресса, на основе их симптомов и поведения и устранять причины;

– обеспечить доступ к системам поддержки и гигиены труда для сотрудников, страдающих от стресса, вызванного работой или внешними факторами, в зависимости от ситуации.

Таким образом, EMA занимается вопросами борьбы со стрессом у своих сотрудников. Наверное, не будет секретом, что стресс на работе гораздо выше у сотрудников отечественных регуляторных органов. Возможно, подходы европейского агентства могли бы быть полезны и для наших регуляторов.

#биоаналог #biosimilar #биоподобный #статья #разработка #биотехнология #взаимозаменяемость

Наконец, вышла наша последняя в данной серии статья, посвященная разработке биоаналогов — версий биопрепаратов, получаемых при помощи альтернативных процессов производства, реализуемых, как правило, производителями, не связанными с оригинальным разработчиком.

Биоаналоги были впервые введены в правовое поле в 2004 г. в Евросоюзе и несколько позже в США. Параллельно с получением результатов оценки биоаналогичности происходила эволюция регуляторных подходов. Появилось четкое понимание необходимости оценки сопоставимости на каждом из этапов с целью выявления потенциала различий и определения их значимости для конечного клинического результата. Помимо приверженности подходу биоаналогичности, важно соблюдать общие требования, применимые к любым лекарствам, как к категории товаров, получаемых в промышленном масштабе.

Накопленный опыт свидетельствует, что подтверждение биоаналогичности, опирающееся на аналитические и функциональные испытания, а также на исследования клинической фармакологии, носит универсальный характер и позволяет экстраполировать терапевтические показания. Установление взаимозаменяемости биоаналогов, действующее вещество которых по определению является версией действующего вещества соответствующего референтного биопрепарата, может вызывать дополнительные затруднения, однако унифицированный подход к установлению взаимозаменяемости биопрепаратов пока не разработан.

В данной работе мы подробно освещаем эволюцию регуляторных подходов к оценке биоаналогичности. Основной вывод по данному разделу: ключевую роль играют физико-химические испытания, тогда как всему остальному отводится подчиненная роль. Вместе с тем среди всех исследований, играющих подчиненную роль, опорные доказательства сопоставимости происходит из функциональных исследований in vitro и исследований клинической фармакологии на людях (ФК и ФД). Доклинические исследования на животных (практически) не нужны, а клинические исследования фазы 3 малозначимы и могут быть отложены или опущены.

Следующий важный аспект — экстраполяция клинического профиля. Поскольку основный смысл копирования состоит в воспроизведении структуры биомолекулы (действующего вещества биопрепарата) и с учетом того, что ведущую роль играют исследования клинической фармакологии, подтверждение биоаналогичности по какому-либо показанию (если исследования фазы 3 вообще предусмотрены) позволяет экстраполировать весь клинический профиль (показания, (суб)популяции, режимы дозирования) референтного биопрепарата на кандидатный биоаналог.

Важным вопросом биоаналогичности является жизненный цикл биоаналога, который строго привязан к референтному препарату до выведения на рынок и является более-менее самостоятельным после регуляторного одобрения. В любом случае версии биоаналога (и соответствующие версии процесса производства) должна быть сопоставимы либо с референтным биопрепаратом, либо с предыдущей версией. Соответствующие процессы должны быть валидированы и соотнесены с клиническими профилями.

Наконец, последний освещаемый вопрос — и, пожалуй, наиболее противоречивый на сегодняшний день в отношении биоаналогов — это их взаимозаменяемость. В мире существует два основных подхода к этому вопросу: европейский и американский. В России/ЕАЭС неявно используется европейская модель, когда биоаналогичность автоматически подразумевает взаимозаменяемость (вместе с тем отсутствует четкое понятие взаимозаменяемости [кто и как (взаимо)заменяет биоаналог]). В США предусмотрено отдельное подтверждение взаимозаменяемости биоаналогов в исследованиях клинической фармакологии in vivo, предполагающих двойной перекрест. Это, по мнению американского регулятора, позволяет добиться взаимозаменяемости на уровне отдельного пациента и дает право фармацевтам заменять референтный препарат на взаимозаменяемый биоаналог без уведомления назначившего врача.

Доступ к статье по ссылке