#COVID19 #вакцина #модульный #CFPS #Стэнфорд #биохимическая_инженерия

На лекциях по продвинутой биохимической инженерии в Стэнфорде разбирали модульную схему быстрых разработки и производства соответствующих вакцин в большем объеме.

Модульный принцип разработки и производства вакцин предусматривает постоянную готовность к остро возникающим вспышкам неизвестных патогенов и включает:

1. Поддержание постоянных запасов реагентов для бесклеточного синтеза белка (Cell-Free Protein Synthesis, CFPS), представляющих собой лизаты E. coli, в которых активны транскрипционные и трансляционные ферменты, а также биохимические пути синтеза АТФ

2. Поддержание постоянных запасов носителей антигенов, например на основе оболочки вируса гепатита B с экспрессией на их поверхности Toll-подобных рецепторов различных типов в качестве адъювантов. Такие носители должны содержит молекулярные ниши, например сформированные за счет лигандов, способных связываться с неестественными аминокислотами

3. Быстрое выделение из возбудителя ключевых антигенов, установление их характеристик, создание экспрессирующих систем (плазмиды) для их биосинтеза в системе бесклеточного синтеза белка. Обязательным фактором является направленная эволюция выбранного антигена возбудителя для внедрения в него неестественной аминокислоты, которая могла бы распознаваться носителем антигена

4. Оценку вирусной мишени в организме человека (например, АПФ2), ее клонирование и создание на ее основе колонок для аффинной хроматографии для высокоспецифичной и тонкой очистки нарабатываемого антигена

Подобная платформенная технология в случае ее успешной валидации могла бы позволить получать вакцины в количествах, необходимых для удовлетворения глобального спроса, в течение 5 недель с учетом того, что CFPS-системы не требуют дополнительного масштабирования, в них отсутствует этапы наращивания, а очистка будет проще, чем выделение белков из телец-включений. Для получения соответствующего объема вакцины было бы достаточно трех биореакторов емкостью 2000 л.

#Стэнфорд #обучение #фарма #производство #кадры

Будучи полноправным магистром химической инженерии в Стэнфорде, я получаю достаточно большое количество различных писем (рассылаются департаментом химической инженерии или от лица Школы инженерии в целом). Многие письма достаточно интересны и позволяют лучше понять, как организована академическая и научная жизнь Стэнфорда.

Например, приглашения на защиту Ph. D. приходят до 5–7 раз в неделю — и это только PhD-студенты нашего департамента [химической инженерии], а всего инженерных департаментов 16, причем департамент компьютерных наук имеет девять отдельных программ. Все защиты открыты для свободного посещения через Zoom.

Департамент химической инженерии также рассылает приглашения на работу, поступающие от различных компаний, которые нуждаются в специалистах — химических инженерах. Такие приглашения поступают как от небольших стартапов, так и, к примеру, от Apple (в частности, последнее приглашение пришло на специалиста в области инженерии полимеров).

Именно в наш департамент приходят приглашения на работу от фармацевтических компаний, которые ищут специалистов в области фармацевтической разработки (дизайн молекул и формуляций) и производства (лабораторные и промышленные процессы) действующих веществ, вспомогательных веществ и готовых лекарственных препаратов. Причем в отношении разработки промышленных производств в наш департамент приходят приглашения и от производителей биопрепаратов (а не в департамент биоинженерии, которые в основном занимаются дизайном новых молекул и веществ).

Такие приглашения приходят, к примеру, из различных подразделений таких гигантов, как Abbvie, Gilead или Pfizer. Например, последнее приглашение от Abbvie касалось специалиста для работы в отделе культивирования клеток (клетки млекопитающих). Gilead приглашал в отдел «Small Molecule Formulation & Process Development group» (т. е. разработка формуляций и процессов производства). Много приглашений от небольших биотехнологических компаний, особенно большой спрос, как мне кажется, на инженеров микрофлюидики и инженеров в области материалов.

Тем самым я получил очередное подтверждение, что производство лекарств и их компонентов — это дело инженеров, а не фармацевтов/провизоров.

В следующих постах мы рассмотрим и сравним программы обучения, чтобы увидеть различия между инженерным и фармацевтическим образованием.

#электричество #магнетизм #электродинамика #учеба #Стэнфорд

В одной из задач курса по статистической механике, который я брал в прошлом году, была задача, в которой нужно было использовать закон Кулона. Тогда у меня были лишь очень обрывочные воспоминания об этом. Затем при прохождении курса биохимия II то там, то здесь приходилось сталкиваться с электричеством в связи с мембранными потенциалами. В особенности эти знания важны при конвертации протонного градиента в электрический потенциал, который в свою очередь преобразуется в хемомеханический потенциал фосфоэфирных связей АТФ в митохондриях. А еще дипольные моменты, определяющие поведение многих полярных молекул и в особенности воды.

Поначалу казалось, что лекарства, фармакология, биохимия далеки от E&M (electricity and magnetism), но как бы ни так. Я уже не говорю про инженерию, поскольку инженерия систем контроля (которая тесно связана с химической и биохимической инженерией) прочно зиждется на электродинамике (+ дифференциальные уравнения, + механическая инженерия).

В итоге решил взять базовый курс по E&M (называемый в России электродинамикой). Все ожидаемо и ничего сверхъестественного, хотя порадовал учебник, который в непрерывном режиме составляется/поддерживается сразу десятком ведущих университетов США. Учебник входит в большую серию учебников по физике, охватывающих все ее направления, преподаваемые в вузах, начиная от механики и заканчивая астрофизикой, физикой элементарных частиц и квантовой механикой. Благодаря постоянной актуализации приводятся примеры использования E&M в современных реалиях, включая упрощенные схемы сотовых телефонов с конденсаторами и катушками, принципы работы магнитных карт и т. д.

Наконец-то, усвоил законы Максвелла (и снова возврат долга школе, т. к. физика 8-го класса почему-то меня тогда не зацепила). Которые прекрасны как в своей интегральной, так и дифференциальной формах. При этом поражает уровень компрессии: 10 недель учебы, >600 страниц учебника посвящены пяти уравнениям (4+1 уравнение Лоренца). Забавно, что сюда тоже несколько примешался тензорный анализ (который пока осваиваю самостоятельно), поскольку в тензорной нотации 4 уравнения Максвелла превращаются в два.

Наконец, снова возникало странное ощущение, когда сидишь на лекции (онлайн; разбирали магнетизм), и тут параллельно выходит новость, что департамент физики Стэнфорда — тот самый, который ведет занятия, сделал открытие, имеющее достаточно большое значение в астрофизике и затрагивающее магнитные поля.

#микрофлюидика #гидродинамика #лекарства #ДНК #жидкости #учеба #Стэнфорд

В начале 2019 года, когда готовился к нашему с ЭкзактеЛабс двухдневному семинару по регуляторике и разработке лекарств, при составлении материала по ранней разработке (от синтеза до начала формальных доклинических исследований) впервые встретился с упоминанием микрофлюидики, которая использовалась для одновременного массового тестирования сразу множества кандидатных веществ в селективных тестах. Микрофлюидики — это поведение, точный контроль жидкостей и манипуляции на ними на микроуровне. Из широко известных приложений микрофлюидики — контроль упаковки мРНК вакцин Pfizer и Moderna в наноструктуры.

Когда только начал брать курсы Стэнфорда, меня почему-то сразу заинтересовал курс по микрогидродинамике (CHEMENG 310), пожалуй, за свое манящее название, которое сулит много интересного. Вместе с тем курс брать не стал, поскольку в качестве предварительных условий требовалось прохождение или знание материалов многих других курсов, которых не было в моем багаже медицинского образования.

На курсе по биохимии II, когда мы разбирали особенности репликации и репарации ДНК, препод упомянул, что одной областей научных интересов департамента химической инженерии, а именно сотрудников, занимающихся механикой жидкостей, и в особенности специалистов, преподающих микрогидродинамику, является понимание того, каким образом в состоянии нужды ускоряются процессы репликации/репарации и транскрипции/трансляции.

Известно, что скорость химических реакций диктуется двумя основными факторами: кинетикой самой химической реакции (например, реакции полимеризации нуклеотидов) и массопереносом, например притоком нуклеотидов, кофакторов и АТФ к месту полимеризации. В то время как кинетика химических реакций, включая ферментативные, в целом проработана и поддается количественному моделированию, массоперенос и массообмен вызывают гораздо большие затруднения, но решение этих задач сулит гораздо лучшее понимание и управление внутриклеточными процессами и созданием их промышленных аналогов для решения биосинтетических проблем.

По этой причине, в числе прочего, решил брать предметы, затрагивающие гидродинамику. В частности, чтобы можно было взять курс по микрогидродинамике, которая и имеет дело с микрофлюидикой, необходимы:

1) весь мат. анализ и векторный анализ (самостоятельно)

2) дифференциальные уравнения, обыкновенные и в частных производных (взял в Стэнфорде)

3) тензорный анализ и комплексный анализ (пока самостоятельно)

4) механика (самостоятельно)

5) механика жидкостей (взял курс Стэнфорда, но у департамента гражданской инженерии, еще буду брать у своего департамента). Курс был очень интересен и полезен. Теперь лучше понимаю физические свойства жидкостей и даже умею считать простые вещи, типа какой будет напор воды в каких трубах, какие нужны насосы для решения типичных задач и т. п.

6) тепломассообмен

7) программирование (беру курсы Стэнфорда).

Наконец, следует отметить внутреннюю красоту происходящего с математической точки зрения: закономерности массообмена в жидкостях диктуются уравнениями Навье-Стокса, которые не были решены аналитически до сих пор и являются одной из математических задач тысячелетия. Одним из наиболее ярких проявлений восхищения (смотреть с 19:49) этими уравнениями является тело одного из преподавателей математики в Оксфорде :)

#подкаст #обсуждение #фарма #обучение #лекарства #инженерия #Стэнфорд

На днях вышел новый выпуск на подкасте «Фармат», где я пообщался с его ведущими на тему регуляторики и разработки в фармацевтике.

Выпуск получился очень насыщенным, в т. ч. учитывая мою скорость речи.

Обсудили фармацевтическое образование, регуляторные вопросы, потенциал развития специалистов в фармацевтике. Поговорили о важности инженерных дисциплин и знании математических и технических предметов, включая матанализ, теорию вероятностей, теорию контроля и квантовую механику.

Затронули вопрос доминирования провизоров в отечественной фармацевтике и (не)оправданности этого с учетом зарубежного опыта. Обсудили ICH.

Кратко поговори, почему фармакопея является сборником непреложных для провизоров.

Также затронули вопрос освоения инженерных дисциплин и моего пути в Стэнфорд и учебы там.

Детально обсудили, где нужны фармацевтические компетенции в фармацевтике (а это фармаконадзор, клиническая фармакология в американском понимании и регуляторика).

Наконец, завершили все обсуждением преподавания биохимии в РУДН и запуска магистерской программы в области фармацевтических наук.

Не удалось обсудить много интересных вопросов, но это повод для будущих встреч :)