⚫NCI-MATCH trial

Продолжаем серию постов по NCI-MATCH trial, и сегодня уделим внимание рукаву Z1B, в котором исследовалась эффективность палбоциклиба у пациентов с опухолями с амплификацией CCND1, 2 или 3.

Одним из ключевых признаков рака является нарушение регуляции клеточного цикла. К регуляторам клеточного цикла относится белок ретинобластомы (Rb), который в активном состоянии ингибирует переход клетки в S-фазу (синтетическую фазу) клеточного цикла.
На белок Rb может повлиять циклин D, взаимодействуя с циклин-зависимыми киназами CDK 4 и 6 и образуя циклиновый комплекс (cyclin D-Cdk4/6), который частично фосфорилирует Rb и вызывает его инактивацию. Итогом является неконтролируемая пролиферации клетки.

CCND1, 2 и 3 являются генами, которые кодируют циклины типа D (D1, D2, D3).

Несмотря на то, что ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) широко изучены при раке молочной железы, их потенциальная эффективность изучается и при других типах опухолей.
Например, в когорте из 17 предлеченных пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которая из-за хромосомной транслокации t(11:14) экспрессирует аберрантный уровень D1, лечение палбоциклибом вызвало объективный ответ у 3 пациентов (1 полный ответ и 2 частичных).

Исследование NCI-MATCH рукав Z1B представляет собой исследование 2 фазы, в которое включали пациентов с любой солидной опухолью (за исключением РМЖ), лимфомой или миеломой, содержащими амплификацию CCND1, 2 или 3 (≥ 7 копий гена) и экспрессию Rb (≥1+ по ИГХ).

Заявленной первичной конечной точкой, как и в других рукавах NCI-MATCH, была ORR.
Анализ был проведен на 32 пациентах из 40 включенных в субпротокол. Большинство из них получили более 3 линий стандартного лечения. Наиболее распространенными злокачественными новообразованиями были плоскоклеточный рак легкого (n = 5), аденокарцинома предстательной железы (n = 4), плоскоклеточный рак головы и шеи (n = 3) и аденокарцинома толстой кишки (n = 3).

Результаты:
❌ Частичных или полных ответов не было.
✔️ У 12 пациентов была зафиксирована стабилизация заболевания (лучший ответ), у большинства пациентов со стабилизацией наблюдалось прогрессирование заболевания к 4 циклу терапии.
✔️ У 4 пациентов стабилизация заболевания наблюдалась не менее шести циклов, но ни один пациент не принимал палбоциклиб дольше 10 циклов.
⚠️ Профиль токсичности стандартный для палбоциклиба, основное НЯ - гематологическая токсичность.

Выводы:
Первичная конечная точка не была достигнута, исследование оказалось негативным.
Оценка геномных биомаркеров не выявила каких-либо дополнительных изменений, которые были бы уникальны для опухолей четырех человек, получивших потенциальную клиническую пользу.

Полученные результаты укладываются в имеющиеся данные по лечению метастатического рака молочной железы, где было показано, что амплификация CCND1 не предсказывает ответ на палбоциклиб и летрозол.
Исследователи отмечают одно из ограничений – высокую частоту ранних событий (более половины пациентов умерли или спрогрессировали в течение 2 месяцев после выявления амплификации CCND). Так, амплификация CCND может быть не предиктором ответа на палбоциклиб, а альтерацией, приобретенной с течением времени и маркером неблагоприятного исхода.
Идея о том, что амплификация CCND1 является биомаркером плохого исхода, также подтверждается исследованием, в ходе которого было изучено более 25 000 солидных опухолей. В исследовании отмечена корреляция между амплификацией CCND1 и худшими общей выживаемостью и ответом на терапию ингибиторами контрольных точек.

#NCI_MATCH #CCND1 #CCND_amplification #палбоциклиб

Breyanzi у пациентов с рефрактерной фолликулярной лимфомой

15 мая 2024 FDA одобрило CAR-T-клеточную терапию лисокабтагеном маралеуселом (liso-cel; Breyanzi) для пациентов с рефрактерной фолликулярной лимфомой, получивших как минимум 2 линии системной терапии.

Лисокабтаген маралеусел – это клеточный продукт из химерных (генетически-модифицированных) Т-клеток с рецепторами к CD19.
Химерная часть (CAR) связывается с CD19 на поверхности клетки опухоли и В-клеток, инициируя активацию и пролиферацию T-клеток, высвобождение провоспалительных цитокинов и уничтожение таргетируемых опухолевых клеток.

Решение принято на основании исследования 2 фазы TRANSCEND-FL trial (NCT04245839), куда включались пациенты с фолликулярной лимфомой, спрогрессировавшие после минимум 2-х опций лечения (в т.ч. анти-CD20 АТ и алкилирующие агенты).

В исследовании 130 пациентов получили liso-cel, и у 124 из них была оценена эффективность (средняя продолжительность наблюдения 18.9 месяцев).
Из 124 человек больше 3 линий терапии получили 101 пациент (группа 3L), а 23 пациента (группа 2L) получили как минимум одну линию и относились к группе высокого риска (POD24 и/или ≥1 критериев mGELF).

Исследование оказалось положительным по первичным и вторичным конечным точкам.
✔️ В группе 3L ORR составил 97% (95% confidence interval (CI): 91.6‒99.4; P < 0.0001), и полный ответ достигнут у 94% (95% CI: 87.5‒97.8; P < 0.0001).
✔️ В группе 2L ORR составила 96% (95% CI: 78.1‒99.9; P < 0.0001); у всех пациентов получен полный ответ.

Самыми частыми побочными эффектами grade ≥3 были цитопении, включая нейтропению у 76 пациентов (58%), анемию и тромбоцитопению у 13 пациентов (10%). У 8 пациентов (6%) развилась фебрильная нейтропения.
📍Синдром высвобождения цитокинов отмечен у 58% пациентов, при этом частота grade ≥3 ‒ 1%, неврологические нарушения зафиксированы у 15%, частота grade ≥3 ‒ 2%.

ссылка на новость

#FDA_approval #одобрено_FDA #CAR_T #лимфома #гематология

Друзья, всех приветствуем! Сегодня хотим поговорить об
альтерациях RET и их (многообещающих?) ингибиторах.

Доводилось ли вам применять на практике селперкатиниб и пралсетиниб? Делитесь впечатлениями и размышлениями ✌🏻

#обзор #RET #альтерации_RET #селперкатиниб #пралсетиниб

https://telegra.ph/Alteracii-RET-06-27

Репотректиниб для пациентов с NTRK fusion

13 июня 2024 года FDA предоставило ускоренное одобрение репотректинибу (Augtyro) для взрослых и педиатрических пациентов (старше 12 лет) с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями, в которых выявлена NTRK fusion.

Репотректиниб является ингибитором ROS1 и тропомиозин-рецепторных киназ TRKA, TRKB и TRKC.

Ранее препарат был одобрен FDA для применения в лечении пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ.

В этот раз одобрение также основано на результатах исследования 1/2 фазы TRIDENT-1, в которое было включено 88 пациентов.
Из них 48 ранее получали тирозинкиназные ингибиторы (ТКИ). Из исследования были исключены пациенты с симптомными метастазами в головной мозг.

Результаты:
🎯 ЧОО в группе ТКИ-наивных пациентов составила 58%, и большинство ответов длилось больше года;
🎯 в группе предлеченных пациентов ЧОО была 50%, а средняя продолжительность ответа в этой группе составила 9,9 месяца.

Репотректиниб вызывал побочные реакции со стороны центральной нервной системы, включая головокружение, атаксию и когнитивные расстройства; другими частыми побочными реакциями были запор, одышка, мышечная слабость и тошнота.

Возможно, это будут не единственные показания для репотректиниба. Есть данные, что Augtyro может влиять на мишени, связанные с резистентностью к ТКИ EGFR. И уже запущено исследование комбинации осимертиниба с репотректинибом.

Ссылка на новость

#FDA_approval #одобрено_FDA #NTRK #ROS1

Адаграсиб в комбинации с цетуксимабом для KRAS G12C мутированного КРР

21 июня 2024 года FDA был ускоренно одобрен адаграсиб (Krazati) в сочетании с цетуксимабом для взрослых пациентов с предлеченным местно-распространенным или метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C.

Основанием для одобрения послужило многоцентровое исследование 1-2 фазы KRYSTAL-1. Анализ был проведен на 94 пациентах с колоректальным раком и мутацией KRAS G12C, которые ранее получили химиотерапию на основе фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана, а также ингибиторы VEGF/VEGFR.
В среднем пациенты успели получить 3 линии противоопухолевого лечения.

Результаты:
🎯 заявленной первичной конечной точкой была ЧОО, и в исследовании она составила 34%. Полных ответов не было.
🎯 медиана ВБП составила 6,9 месяца (95% CI, 5.7-7.4). У 31% ответивших пациентов ответ на лечение сохранялся не менее 6 месяцев.
🎯 медиана ОВ составила 15,9 месяца (95% CI, 11.8-18.8).

Наиболее частыми побочными эффектами (≥ 20%) были сыпь, тошнота, диарея, рвота, повышенная утомляемость, головная боль, сухость кожи и гипомагниемия.

Мутация KRAS G12C встречается в 3-4% случаев колоректального рака и ассоциируется с плохим прогнозом. Возможность иметь дополнительную мишень для воздействия в таком случае крайне привлекательна.

Ссылка на новость

#FDA_approval #одобрено_FDA #KRAS #G12C #КРР

Приглашаем вас посетить лекцию!

Секвенирование Нового Поколения (NGS) — один из наиболее эффективных и информативных методов молекулярно-генетического тестирования. С каждым годом он набирает всё большую популярность и все чаще встречается в клинических рекомендациях.

NGS позволяет одновременно анализировать практически неограниченное количество мутаций, а также охватывать гены целиком, что важно, например, для исследования BRCA. И всё это в одном тесте.

Помимо информации о наличии или отсутствии мутаций, рутинное применение NGS может дать и другие немаловажные типы данных: от количества копий гена до биаллельной инактивации и даже о неожиданной экономической выгоде.

Подробнее об этом директор ОнкоАтлас Владислав Милейко расскажет в своей лекции "Неочевидные плюсы рутинного NGS: анализируя опыт и заглядывая в будущее" в рамках VI Всероссийской конференции «Опухолевые маркеры: молекулярно-генетические и клинические аспекты»

Амивантамаб при EGFR Мут раке легкого

Есть ли место иммунотерапии в лечении рака поджелудочной железы?

Друзья, делимся размышлениями от @Ju_li_a93 на животрепещущую тему!

Назначили когда-нибудь иммунотерапию пациентам с метастатическим раком поджелудочной железы? Очень интересно услышать вашу точку зрения 🩺

#иммунотерапия #рак_поджелудочной_железы #tumor_agnostic_treatment #TMB

https://telegra.ph/Est-li-mesto-immunoterapii-v-terapii-raka-podzheludochnoj-zhelezy-08-14

Ссылка на подкаст JCO PO, где вы может услышать прямую речь Dr.Amit Mahipal - автора исследования о TMB и иммунотерапии в раке поджелудочной железы

https://ascopubs.org/do/tumor-mutational-burden-and-advanced-pancreatic-cancer

Про то, как это было раньше