⚫️ FDA одобрило применение ниволумаба в комбинации с гемцитабином и цисплатином в 1-й линии у пациентов с нерезектабельным/метастатическим уротелиальным раком

6 марта 2024 года FDA одобрило новую комбинацию для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим уротелиальным раком в 1-й линии - цисплатин, гемцитабин и ниволумаб (Опдиво).

Основанием для одобрения послужило рандомизированное контролируемое исследование CheckMate-901 (n=608), в котором сравнивалось добавление ниволумаба к 6 курсам химиотерапии гемцитабином и цисплатином (n=304) против одной химиотерапии (n=304).

При этом ниволумаб стартовал в лечении вместе с химиопрепаратами, а по окончании 6 курсов продолжался в монорежиме до 2-х лет.

Результаты

✔️ ОВ в группе с ниволумабом составила 21,7 месяцев (95% CI, 18.6 to 26.4) по сравнению с 18,9 месяцами (95% CI, 14.7 to 22.4) в группе только химиотерапии.
✔️ ВБП составила 7,9 месяцев (95% CI, 7.6 to 9.5) в группе с ниволумабом и 7,6 месяцев (95% CI, 6.1 to 7.8) в группе только химиотерапии.
✔️ Нежелательные явления G3+ 61,8% против 51,8% соответственно.

Ограничения

У исследования есть и свои ограничения. Например, химиотерапия цисплатин+гемцитабин, которая использовалась в контрольной группе, на момент проведения CheckMate-901 перестала быть стандартом лечения для указанной популяции пациентов и на практике приобрела продолжение в виде поддерживающей терапии авелумабом (если на этапе 6 курсов химиотерапии не было прогрессирования - исследование JAVELIN Bladder 100).
Сравнить исследования нельзя, поэтому выбор между последовательным и параллельным назначением химио- и иммунотерапии будет зависеть от многих факторов, например - от доступности препаратов.

Медиана длительности полного ответа у пациентов на фоне комбинированной терапии, по данным эксплораторного анализа 21% пациентов, составила 37 месяцев, что является обнадёживающим результатом.

Ссылка на новость

Ссылка на исследование

⚫ NCI MATCH

(и наша постоянная рубрика, где мы разбираем ключевые исследования из мира прецизионной онкологии)

В марте 2024 был опубликован анализ части данных крупного исследования в области прецизионной онкологии - NCI MATCH trial.
Исследование запущено в 2015 году и планируется к завершению в 2025. На его основе написано уже около 20 статей.

Разбираемся, что же там происходит.

NCI MATCH (Molecular Analysis for Therapy Choice) - это нерандомизированное, open-label исследование 2 фазы, чья задача состоит в изучении эффективности прецизионного лечения.

В рамках исследования пациенты с определёнными генетическими альтерациями получали таргетную терапию, показавшую свою эффективность в других исследованиях и при других видах онкологических заболеваний.

В исследование включались пациенты с солидными опухолями, лимфомами и миеломой, спрогрессировавшие на стандартном лечении, а также пациенты с редкими опухолями, для которых стандарта терапии не существует. NCI MATCH набрал 1201 человека, которые были разделены на 38 рукавов с конкретными генетическими альтерациями и соответствующей терапией.

✔ Первичной конечной точкой является ORR, и согласно подсчетам, для подгруппы из 31 пациента, необходимо получить минимум 5/31 (16%) ответов на терапию.
✔ Вторичными конечными точками заявлены OS и PFS.

Дизайн исследования предполагает оценку данных по отдельным рукавам по мере их получения, общий же результат нам только предстоит узнать.

Из 38 подгрупп на данный момент оценено 29, и 7 из них достигли первичной конечной точки, продемонстрировав эффективность прецизионного лечения.

Самым впечатляющим результатом может похвастаться исследование рукава Н с мутациями V600 в гене BRAF. В исследование не включались пациенты с меланомой, колоректальным раком и раком щитовидной железы, позже были исключены также пациенты с немелкоклеточным раком легкого.

✔ ORR для этой подгруппы пациентов составила 37.9% (P <.0001, в сравнении с 5% - отсутствие эффективности). Это привело к ускоренному одобрению FDA назначения комбинации дабрафениб и траметиниб для лечения опухолей с мутацией BRAFV600E.

Положительными (достигшими первичной конечной точки) оказались еще 6 рукавов, о них мы расскажем в дальнейших постах.

Кажется, что 7 положительных исследований из 29 это очень мало, но не стоит забывать, что исследуется когорта предлеченных пациентов, некоторые из которых получили 3 и более линий терапии.

Исследование включило также пациентов с редкими видами опухолей без стандартного лечения или с крайне малым количеством опций. Поэтому такие данные особенно ценны.

А отрицательный результат других подгрупп тоже может помочь при выборе (или не-выборе) терапии в сложных случаях.

Хорошие начинания требуют качественных знаний 🎓

21-22 марта прошла Школа по организации NGS-лаборатории, организованная совместно ЦИККИО и НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.

В Школе приняли участие заведующие лабораториями из разных регионов России.

В программе мероприятия обсуждали всё, что необходимо для работы NGS-лаборатории:

🔵 какое оборудование нужно для NGS, какие есть подводные камни в процессе организации лаборатории
🔵 взаимодействие с территориальными фондами - как сделать у себя в регионе так, чтобы в тарифах ОМС появился новый на нужную диагностику
🔵 основные этапы NGS - анализа данных и интерпретации результатов
🔵 основы медико-генетического консультирования

...и ещё огромное количество остросюжетных тем, сопутствующих NGS.

Делать инновационную диагностику доступной - одно из главных направлений работы ЦИККИО 🧬

Stay tuned!

Аберрации FGFR1-4

Генетическая альтерация - это, по идее, та самая точка приложения, которая должна изменить мир 💥 и подобрать лечение для пациента – абсолютно индивидуальное лечение для абсолютно конкретного пациента.

(ну или как минимум расширить арсенал известных нам противоопухолевых опций и улучшить выживаемость и качество жизни наших подопечных)

Но все это скромные чаяния простых смертных онкологов.

К сожалению, многообещающие на первый взгляд мутации не всегда оказываются «теми самыми». А иногда – при подобранном лечении демонстрируют головокружительный успех там, где он практически не ожидался.

Нам предстоит разобраться с необъятным миром прецизионной онкологии, и начать предлагаем с малого – короткого обзора альтераций FGFR1-4, которые как демонстрировали головокружительный успех, так и оказывались не «теми самыми».

#обзор #FGFR

https://telegra.ph/Aberracii-FGFR1-4-03-26

FDA одобрило применение амивантамаба (Rybrevant) в комбинации с карбоплатином и пеметрекседом для лечения в 1-й линии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (инсерцией) EGFR в 20 экзоне

1 марта 2024 года FDA одобрил новую комбинацию для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим НМРЛ с мутацией в EGFR (ex20ins).

Ранее амивантамаб уже был одобрен в монорежиме у этой подгруппы пациентов после прогрессирования во время или после химиотерапии препаратами на основе платины. Здесь же его переместили в первую линию лечения!

Основанием для одобрения послужило рандомизированное, контролируемое многоцентровое исследование PAPILLON (n=308), в котором сравнивалось добавление амивантамаба к 4 курсам химиотерапии пеметрексед + карбоплатин (n=153) против одной химиотерапии (n=155). В дальнейшем пациенты получали поддерживающую терапию амивантамабом с пеметрекседом, либо пеметрекседом в монорежиме в зависимости от группы. При прогрессировании допускался кроссовер.

Результаты:

✔Медиана ВБП (первичная конечная точка) в группе с амивантамабом составила 11,4 месяцев (95% CI, 9,8 to 13,7) против 6,7 месяцев ( 95% CI 5,6 to 7,3) в группе только химиотерапии;
✔ЧОО составила 73% в комбинации против 47% в группе только химиотерапии;
✔Данные по ОВ признаны незрелыми, однако отмечен тренд к улучшению ОВ в группе исследуемого препарата (несмотря на кроссовер). Через 24 месяца 72% пациентов экспериментальной группы были живы по сравнению с 54% пациентов, получавших только химиотерапию;
✔Нежелательные явления G3+ 75% против 54% соответственно, наиболее частыми в группе амивантамаба были гематологическая токсичность и сыпь.

🎯Инсерции в 20 экзоне присутствуют примерно в 1,3% всех НМРЛ. Эти опухоли отличаются крайне скромной чувствительностью к ТКИ (большинство к ним резистентны).

Поэтому такой результат довольно многообещающий, а мы будем ждать более зрелых данных!

Новость
Исследование

Ускоренное одобрение Enhertu для нерезектабельных/метастатических солидных опухолей с гиперэкспрессией HER2

5 апреля 2024 года FDA одобрило очередной препарат для назначения в рамках tumor agnostic therapy.
Одобрение по ускоренной программе получил трастузумаб дерукстекан-nxki (Enhertu) для предлеченных пациентов с нерезектабельными или метастатическими HER2 – позитивными (ИГХ 3+) солидными опухолями.

Основанием для одобрения послужили 3 мультицентровых исследования - DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 и DESTINY-CRC02.

Показателями эффективности в каждом исследовании были частота объективного ответа (ORR) и средняя продолжительность ответа (mDOR).

🎯DESTINY-PanTumor02:
• ORR 51,4% (95% CI: 41.7, 61.0)
• mDOR 19,4 месяца
🎯DESTINY-Lung01:
• ORR 52.9% (95% CI: 27.8, 77.0)
• mDOR 6.9 месяцев
🎯DESTINY-CRC02:
• ORR was 46.9% (95% CI: 34.3, 59.8)
• mDOR 5.5 месяцев

Самыми частыми побочными эффектами были лабораторные изменения (лейко- и нейтропения, анемия, тромбоцитопения, повышение печеночных трансаминаз), алопеция, тошнота, рвота и диарея.
Частота тяжелых, жизнеугрожающих ИЗЛ (в т.ч. пневмониты) по некоторым данным составляет 11% у пациентов, получавших Enhertu. DESTINY-PanTumor02, DESTINY-PanTumor02 и DESTINY-CRC02 исключали пациентов с ИЗЛ в анамнезе из участия.

Новость

#одобрено_FDA #FDA_approval #DESTINY #tumor_agnostic #TDxd

🎯 FDA одобрило применение алектиниба (Alecensa) в качестве адъювантного лечения 🎯

18 апреля 2024 года FDA одобрило алектиниб в адъювантном лечении у пациентов с резектабельным ALK-положительным НМРЛ.
Основанием для одобрения послужило РКИ ALINA (n=257), в котором сравнивалось применение в адъюванте таргетного препарата алектиниба (600 мг 2 раза в день) (n=130) в течение 24 месяцев против 4 курсов химиотерапии на основе платины (n=127).
В исследование включались пациенты с резектабельным НМРЛ IB - IIIA стадии (по 7-му изданию AJCC) с перестройками гена ALK.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования в группе пациентов с II-IIIA стадиями НМРЛ, а также во всей популяции пациентов (стадия IB-IIIA).

Результаты:
✔️ медиана ВБП у пациентов с II-IIIA стадиями НМРЛ в группе с алектинибом не была достигнута, в группе с химиотерапией составляла 44.4 месяцев (HR 0.24 95% CI = 0,13 - 0,45; p<0.0001)
Аналогичные результаты были в общей популяции: медиана ВБП в группе с алектинибом не была достигнута, в группе химиотерапии составила 41,3 месяца (HR 0.24 95% CI = 0.13 - 0.43); p<0.0001)
✔️ прогрессирование в виде появления метастазов в головном мозге было у 4 человек в группе алектиниба и у 14 в группе химиотерапии.
✔️ нежелательные явления G3+ составляли около 30% в обеих группах. Наиболее частыми побочными явлениями в группе алектиниба любой степени тяжести были миалгии, запор и гепатотоксичность.

В случае прогрессирования большинство пациентов получали терапию тирозинкиназными ALK-ингибиторами, и в группе химиотерапии алектиниб был самым часто назначаемым (его получили 29 (60%) спрогрессировавших пациентов).

Стоит отметить, что это очередное одобрение препарата на основе только данных по выживаемости без прогрессирования, без данных по общей выживаемости (что, однако, ожидаемо, учитывая популяцию пациентов в исследовании).
Будем надеяться, что результаты ВБП выльются в такие же ошеломительные результаты ОВ.

ссылка на новость
ссылка на статью

#одобрено_FDA #FDA_approval #алектиниб #НМРЛ

Мутации CDKN2A

Мутация в гене CDKN2A это мутация в гене-ингибиторе циклин-зависимой киназы 2А. Он кодирует два белка – p16 и p14arf, которые выступают онкосупрессорами и регуляторами клеточного цикла:

⭕ p16 ингибирует циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6. Таким образом не происходит фосфорилирование белков Rb, которые в норме блокируют переход клетки из G1 в S-фазу.
⭕ p14arf опосредованно контролирует активность и стабильность белка р53, который регулирует протекание клеточного цикла и репликации ДНК.

Генетические варианты в гене CDKN2A могут быть как герминогенными, так и соматическими. У людей с герминогенным вариантом повышены риски развития рака поджелудочной железы, меланомы и некоторых других видов злокачественных заболеваний

Варианты в гене CDKN2A являются наиболее часто выявляемыми патогенными вариантами при семейных формах меланомы и встречаются у 20-40% семей.
Еще генетические варианты в гене CDKN2A ассоциированы с синдромом множественных диспластических невусов, ассоциированных с атипичными множественными родинками-меланомами (FAMMM-синдром).

Соматические варианты встречаются в большом количестве опухолей. Так, по данным сайта mycancergenome, частота встречаемости такой мутации составляет:

✔️ 10.23% при меланоме
✔️ 12.49% при раке поджелудочной железы
✔️ 18.52% при плоскоклеточном раке головы и шеи без выявленного первичного очага
✔️ 17.77% при плоскоклеточном раке ротовой полости
✔️ 11.54% при плоскоклеточном раке гортаноглотки
✔️ 11.23% при раке пищевода

Если еще раз посмотреть на функцию гена, можно предположить, что применение ингибиторов CDK4/CDK6 может сработать при такой мутации.
Сейчас идет исследование 2 фазы TAPUR, в одном из рукавов которого изучается применение палбоциклиба. Для пациентов с раком поджелудочной железы и желчных путей и соматическими вариантами CDKN2A эффективности монотерапии CDK4/6 ингибиторами не продемонстрировано, а для очень предлеченных пациентов с НМРЛ результат монотерапии оказался достаточно скромным, но все же положительным.

🎯 Исследователи выбрали первичной конечной точкой частоту контроля заболевания (DCR) - полный или частичный ответ больше 8 недель или стабилизация заболевания больше 16 недель. За нулевую гипотезу принята DCR в 15%, истинная DCR определена как 35%.
🎯 После анализа данных для рукава с НМРЛ частота контроля составила 31%.
🎯 В рукаве опухолей поджелудочной железы и желчевыводящих путей - 0%.

Такой скромный результат в этом и в других исследованиях может объяснять усиление сигналинга циклина E1-CDK2 и PI3K-mTOR в клетках, где CDK2A инактивирована. То есть дополнительные повреждения уменьшают эффект ингибиторов CDK4/6.

#обзор #CDKN2A #таргетная_терапия #прецизионная_терапия

Друзья, приветствуем! ☀️

Столь погожий денек не можем оставить без интересного обзора о гене BAP1 - гене-супрессоре опухолевого роста.

Лица, имеющие герминальные мутации в гене BAP1, предрасположены к ряду доброкачественных и злокачественных опухолей, включая мезотелиому, меланому и карциному почек.

Давайте вместе попробуем разобраться в наследственном синдроме, ассоциированном с геном BAP1, а также посмотрим, как может повлиять соматическая мутация в BAP1 на течение опухолевого процесса.

Как думаете, станут ли альтерации BAP1 таргетируемыми? 🎯

#обзор #BAP1_TPDS #BAP1

https://telegra.ph/Gen-BAP1-04-22

⚫ NCI-MATCH trial

Продолжаем серию постов по NCI-MATCH trial, и сегодня внимание уделим рукаву R, в котором оценивалась активность траметиниба у пациентов с солидными опухолями и лимфомами, содержащими BRAF-fusion или мутации BRAF, отличные от V600.

🎯Ранее уже была показана эффективность ингибиторов BRAF с ингибитором MEK при меланоме с мутацией BRAF V600, раке легких, раке щитовидной железы, волосатоклеточном лейкозе и других видах рака.
🎯Мутации BRAF, не относящиеся к V600, выявляются у части пациентов с онкологическими заболеваниями (до 3% в общей сложности по некоторым базам данных).
🎯Несколько доклинических исследований, в т.ч. на моделях меланомы с мутациями BRAF L597 и BRAF-fusion, показали, что монотерапия ингибиторами BRAF не является эффективной. А вот ингибиторы МЕК, напротив, продемонстрировали эффективность в этих исследованиях. Также есть несколько клинических случаев, которые продемонстрировали эффективность MEK-ингибиторов при BRAF-fusion.

Исследование NCI-MATCH рукав R представляет собой исследование 2 фазы, в которое были отобраны взрослые пациенты с солидной опухолью, лимфомой или множественной миеломой c BRAF-fusion или мутациями BRAF, отличных от V600, у которых заболевание прогрессировало на стандартном лечении.
Первичной конечной точкой была частота объективного ответа.

32 пациента были включены в это исследование, большинство из них получили более 3 линий стандартного лечения. Основными локализациями были опухоли ЖКТ (25%), аденокарцинома легкого (28%), ЗНО мочеполовой системы (16%).

Результаты:
🚩 Полных ответов не было достигнуто ни у одного пациента.
🚩 Стабилизация была отмечена у 10 человек, у 1 человека был зафиксирован частичный ответ.
🚩 Прогрессирование у 15 пациентов.

Четыре пациента имели стабильное заболевание с ВБП >6 месяцев, в том числе один пациент с аденокарциномой легкого с мутацией BRAF G469A, который оставался на терапии в течение 22 циклов (20,4 месяца) без прогрессирования, и пациент с раком предстательной железы с мутацией BRAF K601E с прогрессированием через 9,7 месяца после начала терапии.

🚩 Медиана ВБП составила 1,8 месяца (90% CI, 1.7–3.4), медиана ОВ – 5,7 (90% CI, 4.1–8.1) месяца.

Первичная конечная точка не была достигнута, исследование оказалось негативным.

Однако почему у нескольких пациентов сохранялась длительная стабилизация болезни на траметинибе? Чем была обусловлена возможная устойчивость на данную терапию у пациентов, которые прогрессировали?

Исследователи делают следующие выводы (не забываем, что участников в исследовании крайне мало).
Пациенты с одновременными мутациями PI3K, по-видимому, имели худшие ВБП и ОВ. Возможно это связано с тем, что активация параллельного сигнального пути могла вызывать резистентность у этих пациентов. Кроме того, у 5 пациентов наблюдались сопутствующие мутации RAS, которые, как правило, не реагируют на ингибирование MEK.

Возможно, дальнейшие исследования помогут выделить субпопуляции, которые получат пользу от траметиниба.
В настоящее время, однако, траметиниб не может быть рекомендован в качестве стандартного лечения у пациентов с этими мутациями.

#NCI_MATCH #MEK #Non_V600_BRAF_mut #BRAF_mut

22 марта 2024 года FDA одобрило применение препарата мирветуксимаб соравтанзин (Elahere) для пациенток с платино-резистентным раком яичников с высокой экспрессией FRα

Ранее мирветуксимаб соравтанзин получил ускоренное одобрение по данному показанию.
Препарат представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (химиотерапевтический агент - ингибитор микротрубочек), нацеленный на рецепторы фолиевой кислоты α (FRα).
Данный рецептор довольно часто экспрессируется на поверхности опухолевых клеток, в т.ч. при раке яичников (у 32% скринированных пациенток согласно исследованию MIRASOL).

Основанием для одобрения послужило рандомизированное, контролируемое, многоцентровое исследование III фазы MIRASOL (n=453), в котором сравнивались эффективность и безопасность Elahere по сравнению с химиотерапией, выбранной на усмотрение исследователя при лечении резистентного к платине high-grade серозного рака яичников.

Включались пациентки которые ранее получали от одной до трех линий терапии и имели высокую экспрессию в опухоли FRα (≥75% клеток с интенсивностью окрашивания ≥2+). В качестве терапии по выбору врача были: паклитаксел, липосомальный доксорубицин или топотекан.

Результаты:
✔️ Медиана ВБП (первичная конечная точка) составляла в группе Elahere 5.62 мес (95% CI, 4.34 to 5.95) против 3.98 мес. (95% CI, 2.86 to 4.47) в группе химиотерапии;
✔️ ЧОО составила 42,3%  против 15,9% соответственно;
✔️ Медиана ОВ была 16.46 мес. (95% CI, 14.46 to 24.57) в группе исследуемого препарата и 12.75 мес. (95% CI, 10.91 to 14.36) в группе химиотерапии;
✔️ Нежелательные явления G3+ 41,7% против 54,1% соответственно.

Среди специфических побочных явлений на фоне исследованного препарата были нечеткость зрения (7,8%), кератопатия (9,2%).

Пациентки с серозным раком яичников, который не чувствителен к химиотерапии на основе платины, представляют собой сложную когорту для лечения. И на данный момент единственной тактикой лечения является ппоследовательный перебор химиотерапевтических препаратов, которые обладают схожей скромной эффективностью.
Препарат мирветуксимаб соравтанзин показал свою эффективность, выливающуюся в увеличение общей выживаемости по сравнению с обычной химиотерапией, в том числе и у пациенток, получавших ранее ингибиторы PARP.

Ссылка на новость
Ссылка на исследование

#FDA_approval #одобрено_FDA #рак_яичников

⚫ NCI-MATCH trial

Как мы уже говорили ранее, NCI-MATCH - это крупное исследование 2 фазы с различными субпротоколами, каждый из которых тестирует определенное лечение, подобранное на основании конкретных генетических изменений в опухоли.

Еще одним положительным исследованием стал рукав Z1D. В него включали пациентов с солидными опухолями и dMMR (определялось как отсутствие экспрессии MLH1 или MSH2 методом ИГХ).

Первоначально в Z1D включили 99 пациентов. В 2016-2017 из исследования были исключены пациенты с колоректальным раком, так как в 2017 году были опубликованы результаты Checkmate 214, на основании которого FDA одобрило ниволумаб для лечения КРР, с полученной ЧОО 31% у пациентов с dMMR.
В итоге всего в этом рукаве оказалось 42 предлеченных (ранее получили в среднем 3 линии лечения) пациента с различными солидными опухолями (картинка в комментариях).

Напомним, что для того, чтобы исследование признали положительным, необходимо получить минимум 5/31 (16%) ответов на терапию.

Результаты:
🎯 ЧОО в данном рукаве в популяции ITT составила 36% (15/42 пациентов, 90% CI, 23.5% to 49.5%). Исследование достигло первичной конечной точки.
🎯 У трех пациентов (7%) был достигнут полный ответ, у 13 (29%) – частичный, у 9 (21%) зафиксирована стабилизация, и у 12 (23%) - прогрессирование заболевания.
🎯 ВБП за 6, 12, и 18 месяцев составила 51.3% (90% CI, 38.2%-64.5%), 46.2% (90% CI, 33.1%-59.3%), и 31.4% (90% CI, 18.7%-44.2%) соответственно.
🎯 Медиана общей выживаемости - 17.3 месяцев.

Исследователи также попытались найти какие-либо генетические маркеры, влияющие на прогноз пациента.
Самые частые выявленные альтерации - мутации TP53, PTEN, PI3KCA и CTNNB1.
Статистически значимых различий для этих подгрупп получено не было, в подгруппе с мутацией TP53 отмечен тренд на улучшение ВБП (р=0.071). Сами исследователи объяснили это малым объемом выборки.

Изучая положительное исследование с таким скромным результатом, всегда хочется спросить - какова клиническая значимость этой информации? Учитывая результаты Z1D, мы можем задуматься о применении ниволумаба в качестве альтернативы для опухолей MSI-high в условиях, когда уже одобренный FDA tumor-agnostic пембролизумаб недоступен.

#NCI_MATCH #dMMR

Ускоренное одобрение тарлатамаба (Imdelltra) для прогрессирующего мелкоклеточного рака легкого

16 мая 2024 произошло ускоренное одобрение FDA препарата тарлатамаб (Imdelltra) для лечения распространенного мелкоклеточного рака лёгкого при прогрессировании на платиносодержащей терапии или после ее завершения.

🧩Тарлатамаб представляет собой иммунопрепарат - биспецифическое антитело к DLL3 и CD3. DDL3 - дельта-подобный лиганд 3, который экспрессируется на клетке мелкоклеточного рака, а СD3 является рецептором на Т-лимфоците.
Связываясь с DLL3 и CD3, молекула лекарства инициирует взаимодействие опухолевых клеток с иммунными, активируя Т-клеточный иммунный ответ.

Основанием для одобрения послужили данные исследования 2 фазы DeLLphi-301, опубликованного в NEJM в конце 2023 года.

Результаты:
✔️ ЧОО для дозы в 10 мг - 40% (97.5% CI, 29%-52%), для дозы в 100 мг - 32% (97.5% CI, 21%-44%).
✔️ Длительность ответа ≥ 6 месяцев 58% у пациентов в группе 10 мг и 61% у пациентов в группе 100 мг.
✔️Медиана PFS 4.9 (95% CI, 2.9 to 6.7) и 3.9 (95% CI, 2.6 to 4.4) месяцев у пациентов в группе 10 мг и 100 мг соответственно.
✔️ Общая выживаемость через 9 месяцев составила 68% и 66% в группах 10 мг и 100 мг соответственно.

Кроме таких побочных эффектов, как гематологическая токсичность, слабость, снижение аппетита и тошнота, наблюдалось и такое состояние, как синдром высвобождения цитокинов. Из-за тяжелых побочных явлений прием препарата прекратили 3% пациентов.
Серьезные осложнения Grade 3 и выше чаще встречались у пациентов, получающих препарат в дозировке 100 мг.

Ссылка на новость
Ссылка на исследование

#FDA_approval #одобрено_FDA #тарлатамаб #МРЛ #мелкоклеточный_рак

TAPUR study

Продолжаем рассказывать про исследования в области прецизионной онкологии, и на этот раз разберем исследование TAPUR.

Идея TAPUR возникла еще в 2013 году, когда эра прецизионной онкологии только зарождалась, а применение tumor-agnostic терапии только начинало исследоваться.
Кроме поиска эффективных препаратов в соответствии с молекулярными мишенями, исследователи TAPUR надеялись выстроить систему, которая позволила бы улучшить взаимодействие между различными центрами в стране и активнее внедрять подходы прецизионной медицины (📍спойлер: у них получилось, можно почитать интервью ведущего автора).

TAPUR - это проспективное, многоцентровое, нерандомизированное, мультикогортное basket-исследование 2 фазы, куда включались пациенты с солидными опухолями, неходжкинской лимфомой и множественной миеломой. Таргетные препараты, которые получали пациенты с определенной альтерацией, уже были одобрены FDA для этой альтерации в других нозологиях.
📍 Исследование продолжает набирать пациентов, включать новые когорты и новые препараты.
Находки публикуются по мере получения данных, на сайте ASCO можно увидеть сводную таблицу результатов.

Критерии включения в исследование менее строгие, чем обычно, что несколько приближает его к реальной клинической практике.
✔В исследование включались пациенты с ECOG 0-2, пациенты, у которых ранее в анамнезе были злокачественные новообразования, ВИЧ-позитивные пациенты, пациенты с предлеченным метастатическим поражением головного мозга.
✔В ряд когорт включались пациенты от 12 лет, что, учитывая сравнительно небольшое количество исследований в детской онкологии, представляет дополнительный интерес для клиницистов.

✔Кроме того, при прогрессировании в рамках одной группы лечения через 30 дней и более пациенту могли предложить препарат, соответствующий другой мишени.

Первичной конечной точкой является частота объективного ответа (ORR) через 8 недель или позже или стабилизация заболевания (SD) в течении минимум 16 недель.
Вторичные конечные точки - PFS, OS, продолжительность ответа на лечение, развитие SAEs и осложнений Grade 3-5.

За нулевую гипотезу принята вероятность ORR/SD на протяжении 16 недель в 15%.

Дизайн исследования тоже несколько нетипичный, но кажется очень выгодным для пациентов - сначала набиралась когорта в 10 человек, если хотя бы 2 из них отвечали, исследование переходило на второй этап, и набиралось еще 18 человек. Итоговый результат рассчитывался уже для этой расширенной группы.
И если хотя бы 7/28 (т.е. 25%) отвечали на лечение, исследование считалось положительным.

Что же известно из этого исследования сегодня? Наверное, ничего революционного оно нам (пока?) не принесло. Например, когорта пациентов с раком поджелудочной железы с мутациями BRCA 1/2, получавшими олапариб, оказалась положительной на обоих этапах, но мы это уже и так знаем из других исследований (напомним здесь, что воспроизводимость данных это хорошо).

TAPUR подчеркивает, что наличие одной мишени не гарантирует равнозначную эффективность препарата в разных нозологиях, как, например, при мутациях CDKN2A (см.наш пост ранее). А генетический вариант влияет на эффективность препарата даже в пределах одной нозологии - трастузумаб и пертузумаб в колоректальном раке работают при ERBB2 амплификации или гиперэкспрессии, но не при мутации.

#TAPUR_trial #landmark_trial #clinical_trial

⚫NCI-MATCH

Друзья, продолжаем разбирать порукавно NCI-MATCH, и сегодня коснемся протокола Q.

В этом рукаве оценивалась эффективность трастузумаба эмтанзина (T-DM1, «Кадсила») у предлеченных пациентов с различными опухолями, в которых выявлялась амплификация ERBB2, за исключением опухолей молочной железы и желудка/пищевода.

Напомним, T-DM1 - конъюгат антитела к HER2 и цитостатика (ингибитор микротрубочек DM1), который показал свою эффективность как в метастатическом раке молочной железы, так и в локальной его форме.
В то же время в исследовании GATSBY трастузумаб эмтанзин не продемонстрировал бенефита по сравнению со стандартной химиотерапией у пациентов с метастатическим раком желудка и гастроэзофагеального перехода, но мы с вами знаем и про другие рабочие конъюгаты в этой нозологии (негативные результаты GATSBY были опубликованы одновременно с набором последнего пациента в рукав Q, на момент набора стандартом лечения пациенты с HER2+ метастатическим раком желудка уже был трастузумаб в комбинации с химиотерапией).

Основными критериями отбора в рукав Q являлись амплификация ERBB2 (число копий ≥7) и прогрессирование заболевания после как минимум 1 линии лечения. Как уже было сказано, пациенты с раком молочной железы, желудка и гастроэзофагеального перехода исключались, как и пациенты, которые ранее получали анти-HER2 терапию.

Первичной конечной точкой являлась ЧОО, и при достижении ЧОО в 16% (≥5/31 пациентов) исследование считалось бы положительным. Вторичными конечными точками были ВБП за 6 месяцев, ВБП и ОВ.

Итоговая когорта пациентов включила 36 человек с 22 различными нозологиями (см. комментарий), которые спрогрессировали, получив в среднем 3 линии лечения.

Результаты:
🚩ЧОО в данном рукаве 5,6% (2/36 пациентов, 90% CI, 1.0% - 16.5%). Исследование НЕ достигло первичной конечной точки.
🚩У 17 пациентов (47,2%) зафиксирована стабилизация; 13 пациентов (36,1%) спрогрессировали;
🚩ВБП за 6 месяцев составила 23.6% (90% CI 14.2% - 39.2%).
🚩Медиана ВБП - 3,1 месяца.
🚩Медиана общей выживаемости - 8,4 месяцев.

Двумя пациентами с частичным ответом стали 2 из 3-х пациентов с раком слюнной железы (мукоэпидермоидная карцинома и плоскоклеточный рак околоушной слюнной железы). Пациент с плоскоклеточным раком околоушной слюнной железы на момент публикации результатов исследования находился на терапии в течение уже почти 24 месяцев.

Как известно, негативный результат - тоже результат. В очередной раз мы убеждаемся, что одинаковая мишень в разных нозологиях не гарантирует схожего результата - по очень многим причинам.
Исследователи же подчеркивают позитивные исходы у пациентов с раком слюнных желез. На основе NCI-MATCH рукава Q трастузумаб эмтанзин внесен в рекомендации NCCN как возможная опция лечения в нерезектабельном/метастатическом раке слюнной железы.

#NCI_MATCH #ERBB2 #HER2 #landmark_trial

Селперкатиниб в детской онкологии

29 мая 2024 произошло ускоренное одобрение FDA тирозинкиназного ингибитора домена рецептора RET селперкатиниба (Retevmo) для применения в детской онкологии.

Ранее этот препарат был одобрен для применения у пациентов 12 лет и старше.
Зарегистрированы три новых показания к селперкатинибу у пациентов от 2 лет:
⭕ Распространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы с мутацией в гене RET;
⭕ Распространенный или метастатический, рефрактерный к радиоактивному йоду рак щитовидной железы со слиянием RET;
⭕ Местно-распространенные или метастатические солидные опухоли со слиянием RET, которые спрогрессировали на предшествующей системной терапии или у которых нет альтернативных опций лечения.

Одобрение основано на исследовании 1/2 фазы LIBRETTO-121 (NCT03899792). Исследование начато в 2019 и планируется к завершению в 2029. На ASCO-2024 был представлен промежуточный результат в виде абстракта.
К 13.01.23 (data cut-off) селперкатиниб получили 27 пациентов в возрасте от 2 до 20 лет с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией в гене RET (n=14), папиллярным раком щитовидной железы со слиянием RET (n=10) и с другими типами опухолей (n=3).
🎯 ORR в общей группе составила 48% (95% CI, 28%–69%). Медиана длительности ответа (DOR) не была достигнута, у 92% ответ сохранялся на протяжении 12 месяцев.
🎯 Для группы пациентов с мутацией в гене RET ORR составила 43% (95% CI, 18%–71%), а для группы со слиянием RET – 60% (95% CI, 26%–88%).

Препарат обладает хорошей переносимостью – на данный момент не зарегистрировано прекращение приема в связи с токсичностью; двум пациентам в исследовании потребовалась редукция дозы.
Самыми частыми (≥25%) побочными эффектами были миалгия, диарея, головная боль, тошнота, рвота, повышение печеночных ферментов, нейтропения, запоры, прибавка в весе. У одного пациента 15 лет зафиксирован эпифизеолиз головки бедренной кости.

ссылка на новость

#FDA_approval #одобрено_FDA #RET_fusion #RET_mutation #детская_онкология