♻️کافئین می تواند منجر به #پیشگیری از #زوال عقل (#دمانس) شود
#Screening with an #NMNAT2-MSD platform identifies small molecules that modulate NMNAT2 levels in #cortical #neurons

پژوهشگران مرکز روانشناسی و مغز دانشگاه ایندیانا 🇺🇸 در پژوهشی که به تازگی منتشر شده است 24 ترکیب را کشف نموده اند که می توانند #آنزیم مغزی ضد زوال عقل NMNAT2 را تقویت کند؛ مهمترین آنها #کافئین است.
آنزیم #نیکوتین آمید مونونوکلئوتید آدنیلین ترنسفراز2 (NMNAT2) عامل #نورونی کلیدی در #مغز بوده و نقش اصلی در پیشگیری از انواع اختلالات #عصبی-شناختی #نورودژنراتیو همچون #آلزایمر، #هانتینگتون، و #پارکینسن دارد.
🔬در پژوهش حاضر، متخصصان تاثیر 1280 ترکیب شیمیایی را در تغییر عملکرد NMNAT2 مورد بررسی قرار دادند. در بررسی های صورت گرفته در محیط #کشت #سلولی برای سلول های #قشرمخ، چهار ترکیب که تاثیر مثبتی بر NMNAT2 داشتند مورد بررسی قرار گرفتند. در این آزمون مواد نورودژنراتیو به بافت سلولی اضافه شد و تاثیر این ترکیبات آنالیز شد. نتایج نشانگر تاثیر بالای کافئین در مقاومت بافت سلولی در برابر موارد نورودژنراتیو و تقویت و طولانی تر شدن اثر NMNAT2 در بافت های بود.
📚نتایج این پژوهش نیازمند تکمیل و مقایسه های پس تبعی هستند تا بتوان در نمونه های انسانی تایید نتایج را بدست آورد. هنوز دوز موثره برای مصرف در انسان مشخص نشده است. همچنین، محدودیت دیگر، #سدّخون-مغز است که به بسیاری از مواد خوراکی جذب شده از طریق #دستگاه #گوارش اجازه رسیدن به مغز را نمی دهد؛ هرچند #نیکوتین، #کافئین، #الکل، و #تِئین از طریق جذب #دهانی به مغز می رسند.

⚠️کافئین ماده موثره موجود در ترکیبات #قهوه است که اغلب حتی در کتب تخصصی پزشکی نیز به اشتباه با ماده موثره چای (#تِئین) یکی شمرده می شود،در حالی که علی رغم شباهت فرمولاسیونی، در سطح #مولکولی و #عملکردی این دو ترکیب شیمیایی با هم تفاوت های عمده دارند.

Abstract
#Nicotinamide mononucleotide adenylyl transferase 2 (#NMNAT2) is a key neuronal maintenance factor and provides potent #neuroprotection in numerous #preclinical models of #neurological disorders. NMNAT2 is significantly reduced in #Alzheimer’s, #Huntington’s, #Parkinson’s diseases. Here we developed a #Meso #Scale #Discovery (#MSD)-based #screening platform to quantify #endogenous NMNAT2 in #cortical #neurons. The high #sensitivity and large #dynamic range of this NMNAT2-MSD platform allowed us to screen the Sigma LOPAC library consisting of 1280 compounds. This library had a 2.89% hit rate, with 24 NMNAT2 positive and 13 negative modulators identified. #Western #analysis was conducted to validate and determine the #dose-dependency of identified modulators. #Caffeine, one identified NMNAT2 positive-modulator, when systemically administered restored NMNAT2 expression in #rTg4510 #tauopathy mice to normal levels. We confirmed in a #cell #culture model that four selected positive-modulators exerted NMNAT2-specific neuroprotection against #vincristine-induced cell death while four selected NMNAT2 negative modulators reduced neuronal viability in an NMNAT2-dependent manner. Many of the identified NMNAT2 positive modulators are predicted to increase #cAMP concentration, suggesting that #neuronal NMNAT2 levels are tightly regulated by cAMP #signaling. Taken together, our findings indicate that the NMNAT2-MSD platform provides a sensitive phenotypic screen to detect NMNAT2 in neurons.

لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
https://www.nature.com/articles/srep43846

✅(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani

♻️نقایص #حافظه و #اختلالات شدید یادگیری (#LD) #پسران بر اثر مصرف #کوکایین #پدران حین #بارداری

#Paternal #cocaine taking elicits #epigenetic #remodeling and #memory deficits in #male #progeny

پژوهشگران نوروساینس دانشگاه پنسیلوانیا 🇺🇸 در پژوهش خود که به تازگی منتشر شده است دریافتند مصرف کوکایین در مردان حین #بارداری همسرانشان منجر به نقایص عمیق در حافظه و بروز اختلالات متعدد یادگیری (LD) در پسرانشان می شود که غیر قابل جبران خواهد بود.
🔬 در این پژوهش مشخص شد مصرف کوکایین مردان حین بارداری همسرانشان برای فرزندان ذکور منجر به کاهش گیرنده های #NMDA #درونزاد در #هیپوکامپ می شود. این امر نه تنها منجر به کاهش جدی توانمندی مغز در #ذخیره سازی اطلاعات در انباره های #بلندمدت #حافظه می شود، بلکه نقایص جدی در #انعطاف پذیری #سیناپسی در هیپوکامپ ایجاد خواهد نمود که نتیجه مستقیم آن اختلالات یادگیری (LD) هستند.
نتایج این پژوهش نشان می دهند که نه تنها مصرف کوکایین مادران باردار عواقب جبران ناپذیری بر مغز جنین های آنان خواهد داشت، بلکه مصرف کوکایین توسط پدران نیز تغییرات #اپی ژنتیک خطرناکی در مغز نوزدان در پی دارد. پژوهش های #نوروساینس در حوزه یادگیری در مورد تاثیرات منفی مصرف سایر مواد #(نیکوتین، ترکیبات #حشیش، #افیون ها، #روانگردان ها، #موادمحرک و ...) بر هیپوکامپ #نوزدان ادامه دارد.

Abstract
#Paternal #environmental perturbations including exposure to #drugs of abuse can produce profound effects on the #physiology and behavior of offspring via epigenetic modifications. Here we show that adult drug-naive male offspring of #cocaine-exposed sires have memory formation deficits and associated reductions in #NMDA receptor-mediated #hippocampal synaptic plasticity. Reduced levels of the #endogenous NMDA receptor co-agonist #d-serine were accompanied by increased expression of the d-serine degrading #enzyme #d-amino acid oxidase (#Dao1) in the #hippocampus of cocaine-sired #male progeny. Increased Dao1 #transcription was associated with enrichment of permissive epigenetic marks on #histone proteins in the hippocampus of male cocaine-sired progeny, some of which were enhanced near the Dao1 locus. Finally, hippocampal administration of d-serine reversed both the #memory formation and synaptic plasticity deficits. Collectively, these results demonstrate that paternal cocaine exposure produces epigenetic remodeling in the hippocampus leading to NMDA receptor-dependent memory formation and #synaptic #plasticity impairments only in male progeny, which has significant implications for the male descendants of #chronic #cocaine #users.

لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp20178a.html

✅(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani

♻️روشی بدیع برای #شناسایی و #غربالگری بیماری #پارکینسون

A novel tool for #monitoring #endogenous #alpha-synuclein #transcription by #NanoLuciferase tag #insertion at the 3′end using #CRISPR-Cas9 #genome editing technique

پژوهشگران نوروساینس دانشگاه فلوریدای مرکزی 🇺🇸 در پژوهشی که به تازگی منتشر شده است روش ویرایش ژنوم #CRISPR-Cas9 را معرفی نموده اند که به کمک آن می توان به غربالگری و شناسایی زودهنگام #پارکینسون با قطعیت بالا اقدام نمود.
در روش حاضر سطح پروتیئن #آلفا-سینوکلین در #مغز سنجیده می شود. در بیماری پارکینسون سطح این پروتئین در مغز از حالت بهنجار خارج و بالا می رود. هنگام دارو درمانی و کنترل پارکینسون، سطح این پروتیئن مغزی در نورون ها دوباره به حال عادی باز می گردد. برای سنجش سطح آلفا-سینوکلیئن از روش CRISPR Cas9 استفاده شده است که روشی برای #ویرایش #DNA بدون کشتن سلول های #گیاهی و #جانوری است. با استفاده از این روش، ژن مسئول تولید آلفا-سینوکلین بگونه ای در هسته سلول تغییر می یابد که ماده ای رنگی را به پروتیئن محصول وصل نماید و به این ترتیب شناسایی و ردیابی سطح آلفا-سینوکلئین در سلول به سادگی امکان پذیر خواهد بود.

Abstract
#α-synuclein (#α-SYN) is a major pathologic contributor to #Parkinson’s disease (PD). #Multiplication of α-SYN encoding gene (#SNCA) is correlated with early onset of the disease underlining the significance of its #transcriptional regulation. Thus, monitoring #endogenous transcription of #SNCA is of utmost importance to understand PD #pathology. We developed a stable cell line expressing α-SYN endogenously tagged with #NanoLuc luciferase reporter using #CRISPR/Cas9-mediated genome editing. This allows efficient measurement of transcriptional activity of α-SYN in its native epigenetic landscape which is not achievable using exogenous transfection-based luciferase reporter assays. The NanoLuc activity faithfully monitored the transcriptional regulation of SNCA following treatment with different drugs known to regulate α-SYN expression; while exogenous promoter-reporter assays failed to reproduce the similar outcomes. To our knowledge, this is the first report showing endogenous monitoring of α-SYN transcription, thus making it an efficient #drug #screening tool that can be used for #therapeutic #intervention in #PD.

👇🏻[ادامه در لینک مطلب]👇🏻
https://www.nature.com/articles/srep45883

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani

♻️شیوه ای جدید در #درمان بیماری های #نورودژنراتیو (#زوال_عقل، #آلزایمر، #پارکینسون و ...)

#Intracellular #Proteolysis of #Progranulin Generates Stable, #Lysosomal #Granulins That Are #Haploinsufficient in #Patients with #Frontotemporal #Dementia Caused by #GRN Mutations

در پژوهشی که بتازگی توسط متخصصان دانشگاه پزشکی اموری 🇺🇸 صورت گرفته است، با استفاده از تکنیک های جدید #شناسایی و ردیابی مولکولی در سلول زنده، مشخص شد #گرانولین ها (نوعی پروتیئن های ریز-مولکول مشتق از #پروگرانولین) در درون #سلول های #عصبی نقش #ضدتخریبی دارند.
یکی از انواع #زوال عقل، نوع پیشانی-گیجگاهی (#FTD) است که دلیل عمده آن جهش در #ژن تولید کننده گرانولین هاست. این زوال عقل غیرقابل درمان بوده و معمولاً در افراد زیر سال مشاهده می شود.
جهش در ژن های گرانولین ها مسبب سایر انواع بیماری های #نورودژنراتیو، بویژه #آلزایمر و #پارکینسون نیز هستند.
پ🔬ژوهش فعلی نحوه عمل گرانولین را در درون #سلول نشان داد و مشخص ساخت با کاهش #گرانولین سالم عملکرد #لیزوزوم در درون #نورون ها مختل می شود و به همین دلیل با انواع بیماری های نورودژنراتیو مواجهیم. موضوع مهم این است که گرانولین ها در درون لیزوزوم ها حضوری پایدار دارند و همین امر سبب آسیب های ماندگار به نورون ها می شود.
📚این گروه پژوهشی در حال کار بر روش های ژن تراپی خاصی هستند که بتوانند ژن های جهش یافته پروگرانولین و گرانولین را اصلاح نموده و بدین ترتیب عملکرد لیزوزومهای نورون را به حال طبیعی باز گردانند.

#Homozygous or #heterozygous #mutations in the #GRN #gene, encoding #progranulin (#PGRN), cause #neuronal #ceroid #lipofuscinosis (#NCL) or #frontotemporal #dementia (#FTD), respectively. NCL and FTD are characterized by #lysosome #dysfunction and #neurodegeneration, indicating PGRN is important for lysosome #homeostasis in the #brain. PGRN is trafficked to the lysosome where its functional role is unknown. PGRN can be cleaved into seven 6 kDa proteins called #granulins (#GRNs), however little is known about how GRNs are produced or if levels of GRNs are altered in #FTD-GRN mutation carriers. Here, we report the identification and characterization of #antibodies that reliably detect several human GRNs by #immunoblot and #immunocytochemistry. Using these tools, we find that #endogenous GRNs are present within multiple cell lines and are constitutively produced. Further, #extracellular PGRN is endocytosed and rapidly processed into stable GRNs within lysosomes. Processing of PGRN into GRNs is conserved between humans and mice and is modulated by #sortilin expression and #cysteine #protease activity. Induced lysosome dysfunction caused by #alkalizing agents or increased expression of #TMEM106B inhibit processing of PGRN into GRNs. Finally, we find that multiple GRNs are #haploinsufficient in primary #fibroblasts and #cortical brain tissue from FTD-GRN patients. Taken together, our findings raise the interesting possibility that GRNs carry out critical lysosomal functions and that loss of GRNs should be explored as an initiating factor in lysosomal dysfunction and neurodegeneration caused by GRN mutations.

لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
www.eneuro.org/content/early/2017/08/09/ENEURO.0100-17.2017

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani