دکتر امیر محمد شهسوارانی
104 subscribers
1.54K photos
6 videos
174 files
1.86K links
☎️هماهنگی وقت مشاوره/برگزاری کارگاه: +989057962633
🌐 https://www.ipbses.com/
http://bit.ly/IPBSES-Institue
باهم در اوج 🦅
Download Telegram
♻️#رژیم غذایی کم کالری منجر به تغییرات #اپی_ژنتیک، و #افزایش #عمر می شود

#Dietary #restriction protects from #age-associated #DNA #methylation and induces #epigenetic #reprogramming of #lipid #metabolism

پژوهشگران انستیتو ماکس پلانک در دانشگاه کلن 🇩🇪 و انستیتو بابراهام در دانشگاه کمبریج 🇬🇧 در پژوهشی بدیع دریافتند که #کاهش مصرف #غذا منجر به تغییر در متابولیسم #چربی شده و عمر را طولانی تر خواهد کرد.
🔬در این پژوهش که بر مدل #حیوانی اعمال شد، کاهش مصرف غذا در #موش ها منجر به تغییر #متابولیسم #لیپیدها در بدن شده و حتی منجر به تغییر الگوهای #ترمیمی DNA در سطح اپی ژنتیک شد. روش کار در این پژوهش شامل کاهش 40 درصدی کالری دریافتی روزانه در موش های بود که به افزایش 30 درصدی طول عمر در نمونه های مورد بررسی انجامید. تغییر اپی ژنتیک رخ داده شامل فرآیند #متیلاسیون #DNA در #هسته سلول ها بود. این وضعیت منجر به تغییر #ژن های #متابولیسم #چربی شده و کمک می کند بدن کارکرد بهتری داشته باشد.
🔍در عین حال، یافته دیگر این پژوهش مشخص ساخت این کاهش مصرف کالری روزانه منجر به کاهش #تجلی #ژنی های درگیر #متابولیسم چربی نیز می شود. از نظر فیزیولوژیک، این تغییر برنامه متابولیسم چربی با کاهش کالری دریافتی روزانه، منجر به پیشگیری از افزایش #ذخیره سازی چربی در #کبد و ایجاد #مقاومت کبدی در برابر #انسولین (#دیابت نوع 2) می شود.
Abstract
Background: #Dietary #restriction (#DR), a reduction in food intake without malnutrition, increases most aspects of health during #aging and extends #lifespan in diverse #species, including #rodents. However, the mechanisms by which DR interacts with the aging process to improve health in old age are poorly understood. #DNA #methylation could play an important role in mediating the effects of #DR because it is sensitive to the effects of #nutrition and can affect #gene #expression #memory over time.
Results: Here, we profile genome-wide changes in DNA methylation, gene expression and lipidomics in response to DR and aging in female mouse liver. DR is generally strongly protective against age-related changes in DNA methylation. During aging with DR, DNA methylation becomes targeted to gene bodies and is associated with reduced gene expression, particularly of genes involved in #lipid metabolism. The lipid profile of the #livers of DR #mice is correspondingly shifted towards lowered triglyceride content and shorter chain length of triglyceride-associated fatty acids, and these effects become more pronounced with age.
Conclusions: Our results indicate that DR remodels genome-wide patterns of DNA methylation so that age-related changes are profoundly #delayed, while changes at #loci involved in lipid metabolism affect #gene #expression and the resulting lipid profile.

لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-017-1187-1

(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
♻️نقایص #حافظه و #اختلالات شدید یادگیری (#LD) #پسران بر اثر مصرف #کوکایین #پدران حین #بارداری

#Paternal #cocaine taking elicits #epigenetic #remodeling and #memory deficits in #male #progeny

پژوهشگران نوروساینس دانشگاه پنسیلوانیا 🇺🇸 در پژوهش خود که به تازگی منتشر شده است دریافتند مصرف کوکایین در مردان حین #بارداری همسرانشان منجر به نقایص عمیق در حافظه و بروز اختلالات متعدد یادگیری (LD) در پسرانشان می شود که غیر قابل جبران خواهد بود.
🔬 در این پژوهش مشخص شد مصرف کوکایین مردان حین بارداری همسرانشان برای فرزندان ذکور منجر به کاهش گیرنده های #NMDA #درونزاد در #هیپوکامپ می شود. این امر نه تنها منجر به کاهش جدی توانمندی مغز در #ذخیره سازی اطلاعات در انباره های #بلندمدت #حافظه می شود، بلکه نقایص جدی در #انعطاف پذیری #سیناپسی در هیپوکامپ ایجاد خواهد نمود که نتیجه مستقیم آن اختلالات یادگیری (LD) هستند.
نتایج این پژوهش نشان می دهند که نه تنها مصرف کوکایین مادران باردار عواقب جبران ناپذیری بر مغز جنین های آنان خواهد داشت، بلکه مصرف کوکایین توسط پدران نیز تغییرات #اپی ژنتیک خطرناکی در مغز نوزدان در پی دارد. پژوهش های #نوروساینس در حوزه یادگیری در مورد تاثیرات منفی مصرف سایر مواد #(نیکوتین، ترکیبات #حشیش، #افیون ها، #روانگردان ها، #موادمحرک و ...) بر هیپوکامپ #نوزدان ادامه دارد.

Abstract
#Paternal #environmental perturbations including exposure to #drugs of abuse can produce profound effects on the #physiology and behavior of offspring via epigenetic modifications. Here we show that adult drug-naive male offspring of #cocaine-exposed sires have memory formation deficits and associated reductions in #NMDA receptor-mediated #hippocampal synaptic plasticity. Reduced levels of the #endogenous NMDA receptor co-agonist #d-serine were accompanied by increased expression of the d-serine degrading #enzyme #d-amino acid oxidase (#Dao1) in the #hippocampus of cocaine-sired #male progeny. Increased Dao1 #transcription was associated with enrichment of permissive epigenetic marks on #histone proteins in the hippocampus of male cocaine-sired progeny, some of which were enhanced near the Dao1 locus. Finally, hippocampal administration of d-serine reversed both the #memory formation and synaptic plasticity deficits. Collectively, these results demonstrate that paternal cocaine exposure produces epigenetic remodeling in the hippocampus leading to NMDA receptor-dependent memory formation and #synaptic #plasticity impairments only in male progeny, which has significant implications for the male descendants of #chronic #cocaine #users.

لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp20178a.html

(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
♻️کاهش سرعت #پیری با #درمان ُروپُف

#Obstructive #Sleep #Apnea and Hallmarks of #Aging

پژوهشگران نوروساینس دانشگاه کوایمبرا 🇵🇹، در مقاله ای مروری که به تازگی منتشر شده، به بررسی ارتباط به #وقفه #تنفسی #خواب (#OSA) و #سالمندی پرداخته اند.

⚠️وقفه تنفسی خواب (OSA) که در بین مردم به #خر و پف شناخته می شود، از شایع ترین اختلالات خواب محسوب می شود. در این اختلال فرد بدون آنکه متوجه شود، بدلیل #قطع #تنفس حین خواب، از خواب بیدار می شود و بهمین علت خواب شبانه به عمق و چرخه لازم خود نمی رسد. در نتیجه فرد با اینکه در ظاهر چندین ساعت خوابیده است، اما خواب با کیفیت و مناسب نداشته است.

↔️ رابطه OSA و #پیری به شکلی دوگانه است؛ از یک سو پیری خود به عنوان یکی از عوامل خطرساز OSA محسوب می شود. از دیگر سو، کمبود خواب کافی و باکیفیت مستقیماً منجر به تخریب #کارکردهای #شناختی و #ساختارهای مغزی و پیری خواهد شد. به همین دلیل، حسب مطالعات صورت گرفته، با افزایش سن میزان و دفعات بروز و شیوع OSA افزایش چشمگیری می یابد. همچنین OSA ریسک #حمله و #سکته های #مغزی و #قلبی را بشدت افزایش می دهد.

📚پژوهش های مختلفی نشان داده اند که OSA بدلیل ایجاد #هایپوسکی (کاهش #اکسیژن) متناوب مزمن و نیز #انقطاع خواب کارکردهای مغزی و شناختی را تخریب می کند.

📝بنظر می رسد سنجش و ارزیابی OSA می تواند به عنوان عاملی برای پیش بینی وضعیت پیری و #زوال #عقل بکار رود. به این منظور لازم است سنجش های سلولی و مولکلی تخریب های مرتبط با پیری همچون #فرسودگی #سلول های #بنیادی، شل شدن #تلومر، و تغییرات #اپی_ژنتیک نسبت به OSA سنجیده شوند. به این ترتیب با سنجش میزان تخریب های صورت گرفته توسط OSA و نیز همگامی شاخص های OSA با پیری می توان هم مشخص ساخت که به چه میزان این اختلال در تسریع پیری نقش دارد و نیز بر اساس سطح و کیفیت OSA فعلی فرد، روند پیری آتی وی را سنجید.

🔑درمان OSA که بر اساس شیوه های مختلف #تهاجمی (#جراحی) و #غیرتهاجمی (دستگاه های دمنده هوا به ریه) صورت می گیرند، تاثیرات بسیار مهمی در کاهش فرآیند تخریب مغزی و پیشگیری از بیماری های #نورودژنراتیو و در نتیجه به تعویق افتادن پیری دارند.

Abstract
#Obstructive #sleep #apnea (#OSA) is one of the most common #sleep #disorders. Since #aging is a risk factor for OSA development, it is expected that its #prevalence will increase with the current increase in #life #span. In recent years, several studies have shown that OSA potentially contributes to #functional #decline, mainly prompted by #chronic #intermittent #hypoxia and sleep #fragmentation. Here, we propose that OSA might #anticipate/#aggravate aging by inducing #cellular and #molecular #impairments that characterize the aging process, such as #stem #cell #exhaustion, #telomere #attrition and #epigenetic #changes. We suggest that further knowledge on the impact of OSA on aging mechanisms might contribute to a better understanding of how OSA might putatively accelerate aging and aging-related diseases.

لینک منبع پیشنهادی برای مطالعه بیشتر 👇🏻(further reading)👇🏻
https://doi.org/10.1016/j.molmed.2017.06.006

(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
♻️مشکلات #جنسی پس از مصرف #داروهای #ضدافسردگی

#Post-SSRI #Sexual #Dysfunction: A #Literature #Review

پژوهشگران دانشگاه نیواورلئانز 🇺🇸 در نوشتاری که به تازگی منتشر شده است به بررسی مشکلات جنسی پس از مصرف داروهای اختصاصی #بازداری #بازجذب #سروتونین (#SSRI) پرداخته اند.

🔬در این پژوهش که به شکل #مرورسیستماتیک انجام شد، 33 پژوهش مرتبط با اختلالات جنسی پس از مصرف SSRIها (#PSSD) یافته و مورد تحلیل قرار گرفتند. نتایج حاکی از آنند که:

1️⃣#نشانه های #مرضی رایج پس از مصرف SSRIها شامل #بیحسی اندامهای جنسی، کاهش #میل جنسی، مشکلات #نعوذی، #ارگاسم بی لذت یا ضعیف، #زودانزالی، مشکلات #لیزشدن #واژن، و بیحسی نوک #پستان #زنان هستند.

2️⃣نظریه های مختلفی برای تببین #پاتوفیزیولوژی PSSD ارائه شده اند که شامل نظریه #تجلی #ژنی #اپی-ژنیک، فعالیت #سیتوکرومی، تعاملات #دوپامین-سروتونین، تاثیرات #پرواوپیوملانوکورتین و #ملانوکورتین، مسمومیت عصبی #سروتونین، کاهش حساسیت #گیرنده های #1A سروتونین، و تغییرات #هورمونی در دستگاه #اعصاب #مرکزی (#CNS) و پیرامونی (#PNS) هستند.

3️⃣#تشخیص PSSD بصورت #افتراقی و در پایه رد باقی سبب شناسی های اختلالات جنسی است.

4️⃣#درمان PSSD ساده نیست و نیازمند ترکیب دارویی #اگونیست های #دوپامینرژیک و #آنتاگونیستهای #سروتونرژیک با #لیزردرمانی و #رواندرمانی می باشد.
Abstract
Introduction: Selective serotonin reuptake inhibitors (#SSRIs) are a widely used class of #drug. #Post-SSRI #sexual #dysfunction (#PSSD) is a condition in which #patients continue to have sexual side effects after #discontinuation of SSRI use. The prevalence of persistent sexual side effects after discontinuing SSRIs is unknown. The recognition and study of PSSD will increase our knowledge base of this underreported and #distressing condition.
Results: Common PSSD symptoms include #genital #anesthesia, #pleasure-less or #weak #orgasm, decreased #sex #drive, #erectile #dysfunction, and #premature #ejaculation. Different theories have been proposed to explain the #pathophysiology of PSSD: #epigenetic #gene #expression #theory, #cytochrome actions, #dopamine-serotonin interactions, #proopiomelanocortin and #melanocortin effects, #serotonin #neurotoxicity, #downregulation of 5-hydroxytryptamine #receptor #1A, and #hormonal changes in the #central and #peripheral #nervous systems. The #diagnosis of PSSD is achieved by excluding all other #etiologies of sexual dysfunction. #Treating PSSD is challenging, and many strategies have been suggested and tried, including #serotonergic #antagonists and #dopaminergic #agonists. There is still no definitive treatment for PSSD. #Low-power #laser irradiation and #phototherapy have shown some promising results.

لینک منبع پیشنهادی برای مطالعه بیشتر 👇🏻(further reading)👇🏻
https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2017.07.002

(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
♻️مصرف #پروتیئن و #قند زیاد در #کودکی منجر به #کوتاهی #عمر می شود

#Nutritional Programming of #Lifespan by #FOXO #Inhibition on #Sugar-Rich Diets

پژوهشگران دانشگاه موناش 🇦🇺 و یونیورسیتی کالج لندن 🇬🇧 در تحقیقی بدیع رابطه بین مصرف پروتیئن و قند با کوتاهی عمر را دریافتند.

🔬در این پژوهش که بر مدل دروزوفیلا (مگس سرکه) انجام شد، مشخص شد که قند و پروتئین زیاد در ابتدای دوره زندگی، منجر به فعال شدن گیرنده های #انسولین و در نتیجه غیرفعال شدن #FOXO می شود. این امر سطح #mRNA #کروماتین را تغییر داده و در نهایت منجر به ضعف# ژنتیک و کاهش عمر می شود.

📚بر این اساس، لازم است در دوران کودکی، رژیم غذایی افراد تا جای ممکن سطح پروتیئن و قند حداقلی داشته باشد تا کمترین آسیب به #کروموزوم ها وارد شده و طول عمر کم نشود.

Abstract
Consumption of #unhealthy diets is exacerbating the burden of age-related ill health in #aging populations. Such diets can program #mammalian #physiology to cause long-term, detrimental effects. Here, we show that, in #Drosophila #melanogaster, an unhealthy, high-sugar diet in early adulthood programs lifespan to curtail later-life survival despite subsequent dietary improvement. Excess dietary sugar promotes #insulin-like #signaling, inhibits #dFOXO—the Drosophila #homolog of #forkhead box O (#FOXO) transcription factors—and represses expression of dFOXO target genes encoding #epigenetic regulators. Crucially, dfoxo is required both for #transcriptional changes that mark the fly’s dietary history and for nutritional programming of lifespan by excess dietary sugar, and this mechanism is conserved in #Caenorhabditis #elegans. Our study implicates FOXO factors, the evolutionarily conserved determinants of animal longevity, in the mechanisms of nutritional programming of #animal #lifespan.


لینک منبع پیشنهادی برای مطالعه بیشتر 👇🏻(further reading)👇🏻
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.12.029

(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
♻️#رژیم #غذایی مناسب برای کاهش سرعت #پیری #قلب

Interventions to #slow #cardiovascular #aging: #Dietary #restriction, #drugs and #novel #molecules

پژوهشگران دانشگاه دوسلدورف 🇩🇪، دانشگاه نیوکسل🇬🇧، و انستیتو IUF-لایبنیتز 🇩🇪 در گزارشی مروری که به تازگی منتشر شده اس به بررسی #رژیم های #غذایی، #داروها و درمان های #مولکولی جدید برای کاهش روند پیری در قل و عروق پرداختند:

1️⃣مهمترین روش در کاهش پیری قلبی-عروقی، کاهش مصرف #کالری روزانه به میزان 30-40 درصد است (#امساک).

2️⃣کاهش مصرف مولکول‌های همچون #TOR، #گلیکولیز، #GH/IGF1، کمک به کاهش روند پیری قلب می کنند.

3️⃣افزایش فعالیت #سیرتوئین، #AMPK، #تعدیل‌کننده‌های #التهاب، مسیرهای #اپی‌ژنتیک، و #تلومرها در کاهش روند پیری قلبی-عروقی بسیار مفیدند.

4️⃣رژیم غذایی #مدیترانه‌ای [انواع رژیم های غذایی در مقالات قبلی همین جا به تفصیل بیان شده اند] کمک شایانی به کاهش پیری قلب می نماید.

5️⃣مصرف #بایواکتیوهایی نظیر #فلاوانول، #آنتوسیانین و #لیگنین سرعت پیری قلب را کاهش می دهند.

6️⃣در صورت رعایت موارد فوق همراه با داشتن فعالیت‌های #بدنی متناسب #روزانه، نه تنها روند پیری قلبی-عروقی کاهش می یابد، حتی می تواند معکوس شده و منجر به بازسازی بافت های قلبی-عروقی نیز شود که نتیجه آن افزایش #طول #عمر و #سلامت است.

Abstract
#Cardiovascular #aging is a highly dynamic process. Despite the fact that cardiovascular function and structure change with age, they can still be modulated even in #aged #humans. The most prominent approaches to improve age-dependent vascular changes include dietary restriction and pharmacologic agents interacting with #signaling #pathways implicated in this context. These include inhibition of #TOR, #glycolysis, and #GH/IGF-1, activation of #sirtuins, and A#MPK, as well as modulators of #inflammation, #epigenetic pathways, and #telomeres. Promising #nutritional approaches include #Mediterranean #diet and novel dietary #bioactives including #flavanols, #anthocyanins, and #lignins. Many #plant bioactives improve cardiovascular parameters implied in vascular healthy aging including #endothelial #function, #arterial #stiffness, #blood #pressure, #cholesterol, and #glycemic #control. However, the mechanism of action of most bioactives is not established and it remains to be elucidated whether they act as #dietary #restriction mimetics or via other modes of action. Even more importantly, whether these interventions can slow or even reverses components of cardiovascular aging itself and can increase #healthspan or #longevity in humans needs to be determined.


لینک منبع پیشنهادی برای مطالعه بیشتر 👇🏻(further reading)👇🏻
http://dx.doi.org/10.1016/j.exger.2017.06.015

(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
https://t.me/DrAmirMohammadShahsavarani
♻️عامل های #اپی‌ژنتیک کاهنده و افزاینده سرعت #پیری

Back to the future: #Epigenetic #clock #plasticity towards #healthy #aging

پژوهشگران دانشگاه آنتورپ 🇧🇪 در پژوهشی مروری که گزارش آن به تازگی منتشر شده است به بررسی عوامل اپی‌ژنتیک تسریع کننده و کندکننده پیری در انسان پرداختند:

1️⃣ 9 سازوکار مولکولی پیری عبارتند از بی ثباتی #ژنومی، سستی #تلومر، تغییرات اپی‌ژنتیک، توقف تولید پروتئین، احساس نادرست مواد مغذی، کژکاری #میتوکندی، #فرسودگی #سلولی، فرسودگی سلول #بنیادی، و تغییر ارتباطات #بین‌سلولی

2️⃣مهمترین عامل #پیش‌بینی کننده سن و پیری، ساعت اپی‌ژنتیک #متیله شدن #DNA است. کندی متیله شدن DNA عاملی بسیار مهم در کاهش بیماری و #مرگ و میر است.

3️⃣انواع مدلهای تبیینی ساعت اپی‌ژنتیک متیله شدن DNA شامل #هان‌نام، #هوروات، و #وایدنر هستند.

4️⃣عوامل موثر در تسریع پیری شامل #سرطان، بیماری های #قلبی-عروقی، #چاقی (بویژه در #میانسالی)، بیماری های #نورودژنراتیو (#آلزایمر، #پارکینسن، #هانتینگتون#زوال عقل، #سکته مغزی، اختلال #دوقطبی، ابتلا به #HIV، #استرس های #مزمن و شدید (همچون #PTSD)، هدف #خشونت واقع شدن، اختلالات #خواب، ضعف بدنی، #سندرم #داون، و #فقر هستند.

5️⃣عوامل موثر در کاهش سرعت پیری شامل #ورزش منظم روزانه، مصرف #ماهی، #مرغ، #صیفی‌جات و #میوه، کاهش مصرف #الکل، #آموزش، تمرینات #عصب‌روانشناختی، #تناسب #بدنی و #شناختی، #وضعیت #اجتماعی-اقتصادی متوسط به بالا هستند.

Highlights
🔑The #epigenetic #clock #DNA #methylation signature has outperformed other biomarkers in predicting #age.
🔑Age associated DNA methylation drift is highly conserved across mammalian species.
🔑Epigenetic clock acceleration promotes #lifestyle #diseases and #mortality risk.
🔑Epigenetic clock acceleration is associated with #mitochondrial DNA #copynumber but not with #telomere length.
🔑Lifestyle interventions are developed to extend healthy lifespan by slowing down the epigenetic clock progression.

لینک منبع پیشنهادی برای مطالعه بیشتر 👇🏻(further reading)👇🏻
https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.01.002

(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).

📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
https://t.me/DrAmirMohammadShahsavarani
🔹 صرع در بزرگسالان: شیوع، بروز و درمان

🔹 پژوهشگران دانشگاه SEIN، و دانشگاه لایدن هلند، دانشگاه UCL انگلستان، دانشگاه RWTH آخن آلمان، دانشگاه ملبورن، و دانشگاه موناش استرالیا در یک پژوهش مروری مشترک به بررسی وضعیت شیوع، بروز، و روش‌های درمانی صرع در بزرگسالان پرداختند.

نتایج و راهبردهای این تحقیق را در لینک زیر بخوانید👇
https://ipbses.com/epilepsy-adult

#صرع #تکنیک‌های_تنظیم_عصبی #اپی‌ژنتیک #صرع_کانونی_مقاوم_به_دارو #جراحی_صرع #تشنج #حمله_صرعی #داروهای_ضدصرع #ضدتشنج #بزرگسالان
#neuromodulation_techniques
#epigenetic #pharmacogenomics #drug_resistant_focal_epilepsy
#دکترامیرمحمد_شهسوارانی
#انستیتوعلوم‌روانی‌زیستی‌اجتماعی‌اقتصادی
#DrAmirMohammadShahsavarani #InstituteofPsychoBioSocioEconomicSciences
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃