روشی جدید برای #تشخیص #پاسخدهی #مبتلایان به #اختلال #دوقطبی (#BD) به #لیتیوم
#Neurons #derived from #patients with bipolar disorder divide into intrinsically different sub-populations of neurons, #predicting the patients’ #responsiveness to #lithium
🔍🖌پژوهشگران انستیتو #سالک در لاجولا کالیفرنیا 🇺🇸 به تازگی روشی ابداع نموده اند که بر اساس آن می توان با دقتی بیش از 92% پاسخدهی مبتلایان به اختلال دوقطبی (BD) را به داروی #کربنات #لیتیوم (#اسکالیت) مشخص ساخت؛ ذکر این نکته مهم است که تنها 30% مبتلایان به BD به ترکیبات لیتیوم پاسخ می دهند. فقط در ایالات متحده امریکا بیش از 5 میلیون نفر مبتلا به BD هستند.
🔬پژوهش های پیشین این پژوهشگران مشخص ساخته بود در افراد دارای BD #نورون های #شکنج دندانه ای #هیپوکامپ نسبت به افراد غیر بیمارِ عادی تحریک پذیرترند. در گام بعدی پژوهشگران نوع و الگوهای تحریک پذیری عصبی این افراد و نیز پاسخدهی آنها به لیتیوم را مشخص ساختند. بر پایه نتایج پژوهش فعلی تنها با بررسی سلول های #لمفوسیت B می توان پاسخ دهی افراد به لیتیوم را مشخص ساخت.
Abstract
#Bipolar disorder (#BD) is a #progressive #psychiatric disorder with more than 3% #prevalence worldwide. Affected individuals experience recurrent episodes of #depression and #mania, disrupting normal life and increasing the risk of suicide greatly. The complexity and #genetic #heterogeneity of psychiatric disorders have challenged the development of animal and cellular models. We recently reported that #hippocampal #dentate #gyrus (#DG) #neurons differentiated from induced pluripotent stem cell (#iPSC)-derived #fibroblasts of BD patients are electrophysiologically hyperexcitable. Here we used iPSCs derived from #Epstein–Barr #virus-immortalized #B_lymphocytes to verify that the hyperexcitability of #DG-like neurons is reproduced in this different cohort of patients and #cells. #Lymphocytes are readily available for research with a large number of banked lines with associated patient clinical description. We used whole-cell patch-clamp recordings of over 460 neurons to characterize neurons derived from control individuals and BD patients. #Extensive #functional #analysis showed that intrinsic cell parameters are very different between the two groups of BD neurons, those derived from #lithium (Li)-responsive (LR) #patients and those derived from Li-non-responsive (NR) patients, which led us to partition our BD neurons into two sub-populations of cells and suggested two different #subdisorders. Training a #Naïve #Bayes #classifier with the #electrophysiological features of patients whose responses to Li are known allows for accurate classification with more than 92% success rate for a new patient whose response to Li is unknown. Despite their very different functional profiles, both populations of neurons share a large, #fast #after-hyperpolarization (#AHP). We therefore suggest that the large, fast AHP is a key feature of BD and a main contributor to the fast, #sustained #spiking abilities of BD neurons. Confirming our previous report with fibroblast-derived DG neurons, chronic Li treatment reduced the hyperexcitability in the lymphoblast-derived LR group but not in the NR group, strengthening the validity and utility of this new human cellular model of BD.
لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp2016260a.html
✅(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).
📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
#Neurons #derived from #patients with bipolar disorder divide into intrinsically different sub-populations of neurons, #predicting the patients’ #responsiveness to #lithium
🔍🖌پژوهشگران انستیتو #سالک در لاجولا کالیفرنیا 🇺🇸 به تازگی روشی ابداع نموده اند که بر اساس آن می توان با دقتی بیش از 92% پاسخدهی مبتلایان به اختلال دوقطبی (BD) را به داروی #کربنات #لیتیوم (#اسکالیت) مشخص ساخت؛ ذکر این نکته مهم است که تنها 30% مبتلایان به BD به ترکیبات لیتیوم پاسخ می دهند. فقط در ایالات متحده امریکا بیش از 5 میلیون نفر مبتلا به BD هستند.
🔬پژوهش های پیشین این پژوهشگران مشخص ساخته بود در افراد دارای BD #نورون های #شکنج دندانه ای #هیپوکامپ نسبت به افراد غیر بیمارِ عادی تحریک پذیرترند. در گام بعدی پژوهشگران نوع و الگوهای تحریک پذیری عصبی این افراد و نیز پاسخدهی آنها به لیتیوم را مشخص ساختند. بر پایه نتایج پژوهش فعلی تنها با بررسی سلول های #لمفوسیت B می توان پاسخ دهی افراد به لیتیوم را مشخص ساخت.
Abstract
#Bipolar disorder (#BD) is a #progressive #psychiatric disorder with more than 3% #prevalence worldwide. Affected individuals experience recurrent episodes of #depression and #mania, disrupting normal life and increasing the risk of suicide greatly. The complexity and #genetic #heterogeneity of psychiatric disorders have challenged the development of animal and cellular models. We recently reported that #hippocampal #dentate #gyrus (#DG) #neurons differentiated from induced pluripotent stem cell (#iPSC)-derived #fibroblasts of BD patients are electrophysiologically hyperexcitable. Here we used iPSCs derived from #Epstein–Barr #virus-immortalized #B_lymphocytes to verify that the hyperexcitability of #DG-like neurons is reproduced in this different cohort of patients and #cells. #Lymphocytes are readily available for research with a large number of banked lines with associated patient clinical description. We used whole-cell patch-clamp recordings of over 460 neurons to characterize neurons derived from control individuals and BD patients. #Extensive #functional #analysis showed that intrinsic cell parameters are very different between the two groups of BD neurons, those derived from #lithium (Li)-responsive (LR) #patients and those derived from Li-non-responsive (NR) patients, which led us to partition our BD neurons into two sub-populations of cells and suggested two different #subdisorders. Training a #Naïve #Bayes #classifier with the #electrophysiological features of patients whose responses to Li are known allows for accurate classification with more than 92% success rate for a new patient whose response to Li is unknown. Despite their very different functional profiles, both populations of neurons share a large, #fast #after-hyperpolarization (#AHP). We therefore suggest that the large, fast AHP is a key feature of BD and a main contributor to the fast, #sustained #spiking abilities of BD neurons. Confirming our previous report with fibroblast-derived DG neurons, chronic Li treatment reduced the hyperexcitability in the lymphoblast-derived LR group but not in the NR group, strengthening the validity and utility of this new human cellular model of BD.
لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp2016260a.html
✅(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).
📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
♻️شیوه ای جدید در #درمان بیماری های #نورودژنراتیو (#زوال_عقل، #آلزایمر، #پارکینسون و ...)
#Intracellular #Proteolysis of #Progranulin Generates Stable, #Lysosomal #Granulins That Are #Haploinsufficient in #Patients with #Frontotemporal #Dementia Caused by #GRN Mutations
در پژوهشی که بتازگی توسط متخصصان دانشگاه پزشکی اموری 🇺🇸 صورت گرفته است، با استفاده از تکنیک های جدید #شناسایی و ردیابی مولکولی در سلول زنده، مشخص شد #گرانولین ها (نوعی پروتیئن های ریز-مولکول مشتق از #پروگرانولین) در درون #سلول های #عصبی نقش #ضدتخریبی دارند.
یکی از انواع #زوال عقل، نوع پیشانی-گیجگاهی (#FTD) است که دلیل عمده آن جهش در #ژن تولید کننده گرانولین هاست. این زوال عقل غیرقابل درمان بوده و معمولاً در افراد زیر سال مشاهده می شود.
جهش در ژن های گرانولین ها مسبب سایر انواع بیماری های #نورودژنراتیو، بویژه #آلزایمر و #پارکینسون نیز هستند.
پ🔬ژوهش فعلی نحوه عمل گرانولین را در درون #سلول نشان داد و مشخص ساخت با کاهش #گرانولین سالم عملکرد #لیزوزوم در درون #نورون ها مختل می شود و به همین دلیل با انواع بیماری های نورودژنراتیو مواجهیم. موضوع مهم این است که گرانولین ها در درون لیزوزوم ها حضوری پایدار دارند و همین امر سبب آسیب های ماندگار به نورون ها می شود.
📚این گروه پژوهشی در حال کار بر روش های ژن تراپی خاصی هستند که بتوانند ژن های جهش یافته پروگرانولین و گرانولین را اصلاح نموده و بدین ترتیب عملکرد لیزوزومهای نورون را به حال طبیعی باز گردانند.
#Homozygous or #heterozygous #mutations in the #GRN #gene, encoding #progranulin (#PGRN), cause #neuronal #ceroid #lipofuscinosis (#NCL) or #frontotemporal #dementia (#FTD), respectively. NCL and FTD are characterized by #lysosome #dysfunction and #neurodegeneration, indicating PGRN is important for lysosome #homeostasis in the #brain. PGRN is trafficked to the lysosome where its functional role is unknown. PGRN can be cleaved into seven 6 kDa proteins called #granulins (#GRNs), however little is known about how GRNs are produced or if levels of GRNs are altered in #FTD-GRN mutation carriers. Here, we report the identification and characterization of #antibodies that reliably detect several human GRNs by #immunoblot and #immunocytochemistry. Using these tools, we find that #endogenous GRNs are present within multiple cell lines and are constitutively produced. Further, #extracellular PGRN is endocytosed and rapidly processed into stable GRNs within lysosomes. Processing of PGRN into GRNs is conserved between humans and mice and is modulated by #sortilin expression and #cysteine #protease activity. Induced lysosome dysfunction caused by #alkalizing agents or increased expression of #TMEM106B inhibit processing of PGRN into GRNs. Finally, we find that multiple GRNs are #haploinsufficient in primary #fibroblasts and #cortical brain tissue from FTD-GRN patients. Taken together, our findings raise the interesting possibility that GRNs carry out critical lysosomal functions and that loss of GRNs should be explored as an initiating factor in lysosomal dysfunction and neurodegeneration caused by GRN mutations.
لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
www.eneuro.org/content/early/2017/08/09/ENEURO.0100-17.2017
📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
#Intracellular #Proteolysis of #Progranulin Generates Stable, #Lysosomal #Granulins That Are #Haploinsufficient in #Patients with #Frontotemporal #Dementia Caused by #GRN Mutations
در پژوهشی که بتازگی توسط متخصصان دانشگاه پزشکی اموری 🇺🇸 صورت گرفته است، با استفاده از تکنیک های جدید #شناسایی و ردیابی مولکولی در سلول زنده، مشخص شد #گرانولین ها (نوعی پروتیئن های ریز-مولکول مشتق از #پروگرانولین) در درون #سلول های #عصبی نقش #ضدتخریبی دارند.
یکی از انواع #زوال عقل، نوع پیشانی-گیجگاهی (#FTD) است که دلیل عمده آن جهش در #ژن تولید کننده گرانولین هاست. این زوال عقل غیرقابل درمان بوده و معمولاً در افراد زیر سال مشاهده می شود.
جهش در ژن های گرانولین ها مسبب سایر انواع بیماری های #نورودژنراتیو، بویژه #آلزایمر و #پارکینسون نیز هستند.
پ🔬ژوهش فعلی نحوه عمل گرانولین را در درون #سلول نشان داد و مشخص ساخت با کاهش #گرانولین سالم عملکرد #لیزوزوم در درون #نورون ها مختل می شود و به همین دلیل با انواع بیماری های نورودژنراتیو مواجهیم. موضوع مهم این است که گرانولین ها در درون لیزوزوم ها حضوری پایدار دارند و همین امر سبب آسیب های ماندگار به نورون ها می شود.
📚این گروه پژوهشی در حال کار بر روش های ژن تراپی خاصی هستند که بتوانند ژن های جهش یافته پروگرانولین و گرانولین را اصلاح نموده و بدین ترتیب عملکرد لیزوزومهای نورون را به حال طبیعی باز گردانند.
#Homozygous or #heterozygous #mutations in the #GRN #gene, encoding #progranulin (#PGRN), cause #neuronal #ceroid #lipofuscinosis (#NCL) or #frontotemporal #dementia (#FTD), respectively. NCL and FTD are characterized by #lysosome #dysfunction and #neurodegeneration, indicating PGRN is important for lysosome #homeostasis in the #brain. PGRN is trafficked to the lysosome where its functional role is unknown. PGRN can be cleaved into seven 6 kDa proteins called #granulins (#GRNs), however little is known about how GRNs are produced or if levels of GRNs are altered in #FTD-GRN mutation carriers. Here, we report the identification and characterization of #antibodies that reliably detect several human GRNs by #immunoblot and #immunocytochemistry. Using these tools, we find that #endogenous GRNs are present within multiple cell lines and are constitutively produced. Further, #extracellular PGRN is endocytosed and rapidly processed into stable GRNs within lysosomes. Processing of PGRN into GRNs is conserved between humans and mice and is modulated by #sortilin expression and #cysteine #protease activity. Induced lysosome dysfunction caused by #alkalizing agents or increased expression of #TMEM106B inhibit processing of PGRN into GRNs. Finally, we find that multiple GRNs are #haploinsufficient in primary #fibroblasts and #cortical brain tissue from FTD-GRN patients. Taken together, our findings raise the interesting possibility that GRNs carry out critical lysosomal functions and that loss of GRNs should be explored as an initiating factor in lysosomal dysfunction and neurodegeneration caused by GRN mutations.
لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
www.eneuro.org/content/early/2017/08/09/ENEURO.0100-17.2017
📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
eNeuro
Intracellular Proteolysis of Progranulin Generates Stable, Lysosomal Granulins That Are Haploinsufficient in Patients with Frontotemporal…
Homozygous or heterozygous mutations in the GRN gene, encoding progranulin (PGRN), cause neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) or frontotemporal dementia (FTD), respectively. NCL and FTD are characterized by lysosome dysfunction and neurodegeneration, indicating…