«Троянский конь» против опухолей: ученые ИОХ РАН научились обманывать защитные системы раковых клеток


🏛️ Сотрудники Лаборатории металлоорганического синтеза и катализа ИОХ РАН разработали и исследовали серию новых конъюгатов противоопухолевого алкалоида камптотецина с природными липидами. Проект реализует стратегию эндогенного таргетинга. Липофильные носители доставляют лекарство напрямую в опухолевые клетки, снижая общую токсичность терапии.
 
📌 Камптотецин (CPT) — это высокоэффективный растительный алкалоид, блокирующий фермент топоизомеразу I, который необходим для репликации ДНК опухолевых клеток. Его клиническое использование ограничено плохой растворимостью, быстрой химической инактивацией в кровотоке и тяжелыми побочными эффектами.
 
Чтобы преодолеть эти барьеры, исследователи синтезировали 11 новых гибридных молекул. В них жесткое ядро камптотецина связано с природными стероидами (холестерин, холестанол, литохолевая кислота) или пентациклическими тритерпеноидами (урсоловая, олеаноловая, бетулиновая кислоты) через гибкие спейсеры на основе янтарной кислоты или этиленгликоля. Опухолевые клетки испытывают повышенную потребность в липидах, поэтому они активно поглощают эти конъюгаты через мембранные микродомены (липидные рафты) по принципу «троянского коня».
 
⏩ Новые соединения продемонстрировали выраженную противоопухолевую активность в субмикромолярном диапазоне (CC50 от 0,27 до 1,19 мкМ) на панели из восьми линий раковых клеток различного происхождения. Конъюгат холестанола и производное бетулина признаны наиболее перспективными по сочетанию эффективности и безопасности. Модификация холестанолом позволила достичь индекса селективности (SI) равного 7.0 для клеток лейкоза HL60 и 5.3 для клеток HeLa по отношению к здоровым фибробластам. В отличие от исходного камптотецина, синтезированные липидные гибриды способны ингибировать мембранный насос P-гликопротеин (P-gp). Это предотвращает вымывание лекарства и удерживает его внутри устойчивых к химиотерапии клеток. Компьютерное ADME-моделирование подтвердило безопасность структуры соединений-лидеров, а для гибрида на основе урсоловой кислоты предсказано полное устранение типичного для аналогов побочного эффекта блокады hERG-каналов. Биологические тесты на клетках линии Jurkat подтвердили, что конъюгаты вызывают эффективный арест клеточного цикла в S-фазе и запускают программируемую гибель клеток (апоптоз).
 
☑️ Исследование доказывает, что химическое присоединение объемных липофильных векторов через янтарные и гликолевые мостики успешно решает проблему растворимости камптотецина и улучшает его проникновение через клеточные мембраны. Внутри клетки происходит ферментативное расщепление линкера, высвобождающее активное вещество. Разработанный подход открывает возможности для создания селективных внутривенных химиопрепаратов нового поколения, минимизирующих нейро- и кардиотоксичность.
 
Источник:
Nuri M. Chobanov, Konstantin O. Vakhnin, Stepan E. Logunov, Alexander E. Fedorov, Georgii V. D’yakonov, Usein M. Dzhemilev, Lilya U. Dzhemileva, Vladimir A. D’yakonov Novel Camptothecin-Based Lipid Conjugated with Steroids and Triterpene Acids: Enhanced Cellular Uptake and Topoismerase I Inhibition. Pharmaceutics, 2026, 18, 867. DOI: 10.3390/pharmaceutics18070867.
 
📎 Статья опубликована в журнале Pharmaceutics


#наука_ИОХ
#публикации_ИОХ

Исследование с участием сотрудников ИОХ РАН на обложке международного журнала


📌 Образование двойной связи углерод-углерод — фундаментальный процесс в органической химии. Одним из важнейших превращений такого типа является конденсация Кнёвенагеля, в которой альдегиды или кетоны реагируют с соединениями, содержащими активный метиленовый фрагмент (диалкилмалонатами, β-кетоэфирами, β-цианоэфирами, 1,3-дикетонами, малононитрилом). В настоящее время условия конденсации Кнёвенагеля оптимизированы для большинства CH-кислот, что позволяет получать целевые продукты с высокими выходами для широкого круга карбонильных соединений. Однако при использовании в качестве метиленовой компоненты фосфоноацетатов выходы алкенов в реакции Кнёвенагеля сильно варьируются, причем нет теоретического обоснования такого различия. Тем не менее, фосфоноциннаматы – продукты конденсации Кнёвенагеля в данном случае – уже много лет привлекают значительный интерес благодаря их применимости в качестве полифункциональных «строительных блоков» в органическом синтезе, медицинской химии, материаловедении, а также в качестве мономеров для получения высокомолекулярных соединений.


🏛️ Учёные Лаборатории направленной функционализации органических молекулярных систем ИОХ РАН совместно с коллегами из МГУ им. М.В. Ломоносова и ИБХФ РAH детально исследовали влияние природы и количества используемых основания и кислоты, растворителя и других условий на эффективность конденсации Кнёвенагеля с участием фосфоноацетатов. Было показано, что для альдегидов, содержащих (гетеро)ароматические заместители с избыточной электронной плотностью, наилучшие выходы целевых соединений достигаются при использовании системы пирролидин/уксусная кислота в бензоле, тогда как для электронейтральных или электрондефицитных альдегидов оптимальной оказалась каталитическая система пиперидин/уксусная кислота. Разработанные способы позволяют синтезировать широкий ряд фосфоноциннаматов с высокими выходами, которые для ряда субстратов больше значений, описанных в литературе для аналогичных процессов.


Источник:
Andrey V. Kuleshov, Ivan A. Andreev, Elisaveta M. Ignat’eva, Nina K. Ratmanova, Olga A. Ivanova, Irina I. Levina, Igor V. Trushkov Substituents in Aromatic Aldehydes Determine Conditions and Chemoselectivity of Their Condensation with Trialkyl Phosphonoacetates. J. Org. Chem. 2026, 91, 10473−10489.
DOI: 10.1021/acs.joc.6c00989.


📎 Journal of Organic Chemistry


#наука_ИОХ
#публикации_ИОХ