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오늘 World ADC Asia Pre-Conference Day에서는 Enhertu로 글로벌 ADC 붐을 일으킨 Daiichi Sankyo의 Gerold Meinhardt 부사장님께서 ADC 산업의 Current Trends에 대해 발표해 주셨습니다. 가장 강조한 내용은 bispecific ADC와 Dual-Payload ADC 두 가지였고, DAC에 대한 설명도 빠지지 않았습니다. 국내 관련기업은 에이비엘바이오, 큐리언트, 오름테라퓨틱입니다.
 
1. Bispecific ADC
BsADC는 하나의 ADC가 두 개의 서로 다른 항원을 동시에 인식하도록 설계된다. 기존 ADC는 종양 이질성, 항원 발현 감소에 따른 내성 등 한계를 가지고 있는데, BsADC는 이러한 문제를 해결하고자 한다. BsADC는 두 수용체를 동시에 결합하여 internalization을 증가시키거나, EGFR×HER3와 같이 암세포의 우회 신호전달 경로를 동시에 차단하는 것이 가능하다. 현재 240개 이상의 BsADC가 개발 중이며, 35개 이상이 임상시험 단계에 진입해 있는 아주 빠르게 성장하는 분야다.
 
현재 가장 많이 연구되는 조합은 Nectin-4×TROP-2, B7-H3×PD-L1, EGFR×HER3, c-MET×EGFR이다. Payload는 여전히 Topoisomerase I inhibitor 계열이 주류를 이루며, 최근에는 Dual-Payload ADC와 결합하는 방향으로도 발전하고 있다.
 
2. Dual-Payload ADC
dpADC는 하나의 항체에 서로 다른 두 종류의 payload를 탑재하여 종양 이질성과 약물 내성을 극복하기 위해 개발된 차세대 ADC이다. 서로 다른 작용기전을 가진 두 payload를 동시에 전달함으로써, 한 payload에 내성을 가진 암세포를 다른 payload가 제거할 수 있다. 또한 두 payload가 상호보완적으로 작용하면 단독 payload보다 강한 항종양 효과를 기대할 수 있다.
 
Dual-Payload ADC 개발의 핵심은 독성을 높이지 않고 종양 이질성과 내성 기전을 해결하는 것이다. 따라서 적절한 DAR, 두 payload 간 Drug-to-Drug Ratio, Release Kinetics, 그리고 두 payload의 생물학적 Synergy를 최적화하는 것이 성공의 핵심이다.
 
3. DAC
DAC는 항체를 이용해 단백질 degrader를 암세포에 선택적으로 전달하는 기술이다. 항체가 암세포 표면 항원에 결합한 뒤 세포 내로 들어가고, linker가 절단되면서 degrader가 방출된다. 이후 degrader는 표적 단백질과 E3 ubiquitin ligase를 연결해 ubiquitination을 유도하고, 표적 단백질을 proteasome으로 보내 분해시킨다.
 
DAC의 가장 큰 장점은 MYC, Transcription factor 등 기존 약물로 공략하기 어려운 undruggable target까지 표적할 수 있다는 점이다. 또한 degrader는 catalytic 방식으로 작용해 하나의 분자가 여러 표적 단백질을 제거할 수 있다.