Вакцина «Конвасэл» СПбВНИИС ФМБА

Согласно данным, предоставленным СПбВНИИС, вакцина «Конвасэл» содержит рекомбинантный N-белок вируса SARS-CoV-2, полученный в E.coli, и рассчитана на получение T-клеточного иммунитета [1].

Иммуногенность Конвасэла определялась по сероконверсии испытуемых (IgG к N-белку) и наличию активированных CD4+ T-клеток. Проверка наличия CD4+ является в данном случае абслютно лишней: если есть IgG к N, то CD4+ клетки (T-хелперы) существуют. Однако это свидетельствует лишь о наличии гуморального ответа, а вовсе не T-клеточного цитотоксического [2]. Гуморальный ответ к N-белку не может связывать и нейтрализовать вирионы: N-белок находится внутри вириона и недоступен для антител. Т-хелперы непосредственно задействованы в формировании гуморального ответа – они активируют B-клетки. T-клеточный цитотоксический ответ реализуется посредством T-киллеров и в случае вакцины Конвасэл, очевидно, не наблюдался.

Также заявляется [1], что СПбВНИИС наблюдали антителозависимую цитотоксичность. Это заявление звучит как минимум странно: нуклеокапсидный белок не является мембранным, что является необходимым условием для реализации этого механизма защиты.

На данный момент можно с высокой вероятностью заявить, что эффективность этого кандидата в вакцины будет равна нулю.

1. https://spbniivs.ru/press-center/news/fmba-rossii-podalo-zayavlenie-v-minzdrav-rossii-na-gosudarstvennuyu-registratsiyu-vaktsiny-konvasel/
2. https://t.me/vaccines_truth/4

Некоторые комментарии к диагностике при подозрении на инфекцию COVID-19

С начала пандемии COVID-19 возник вопрос о дифференциальной диагностике этого заболевания. В связи с отсутствием наборов для тестирования (ПЦР) диагноз мог ставиться по картине интерстициальной пневмонии по КТ, что, в связи с широким распространением заболевания, почти всегда свидетельствовало в пользу COVID-19, однако оставался ряд исключений: например, пневмоцистная пневмония, характерная для иммунокомпрометированных пациентов (в основном ВИЧ+) даёт схожую картину («матовое стекло»).

С появлением тест-наборов ситуация должна была бы улучшиться, однако, в связи с высокой нагрузкой тест-центров, вызванной в том числе провалом стратегии борьбы с пандемией в отдельно взятых странах [1], ошибками при заборе и хранении образцов и другими факторами не всегда точный диагноз становится известен.

Здесь мы рассмотрим один кейс, описанный Андреем Кочетковым из присланных ему документов.

Пациентка 34 лет обратилась с жалобами на осиплость голоса, лающий кашель («тюлений лай») и фебрильную температуру (39ºC). Проведённое обследование показало:
ПЦР SARS-CoV-2 отрицательно
СОЭ 36
T 38,4ºC
SpO2 97%
КТ лёгких без признаков очаговых и инфильтративных изменений
Все остальные показатели в норме.

Назначены парацетамол/амоксиклав. Сбить температуру удаётся только аспирин/анальгин. Улучшения не наблюдается, консультация пульмонолога результатов не приносит. Предполагаются постковидные проявления.

В итоге ответ даёт серология: IgM к Bordetella pertussis выше референса, IgG чуть ниже референса, диагноз – коклюш.

В России в национальный календарь профилактических прививок [2] входит ревакцинация против дифтерии и столбняка каждые 10 лет (вакцина АДС-М [3]) без коклюшного компонента, присутствующего в вакцине Адасель [4] и некоторых других. Соответственно взрослые оказываются незащищёнными против этого чрезвычайно опасного заболевания.

Коклюш наиболее опасен для детей до 2 лет, однако это не значит, что он не опасен для взрослых: напряжённость иммунитета со временем падает, и в отсутствие ревакцинации коклюш может привести к тяжёлым последствиям, включающим в себя пневмоторакс, энцефалопатию как результат гипоксии, сломанные в результате кашля рёбра и многое другое [5].

Масштабы распространения коклюша среди взрослых могут быть достаточно велики в силу недостаточной диагностики этого заболевания (например, в качестве диагноза может фигурировать хронический бронхит).

Со своей стороны мы призываем включить вакцинацию от коклюша в национальный календарь прививок. Пока этого не произошло, мы бы рекомендовали делать индивидуальный выбор в пользу вакцины, включающей в себя коклюшный компонент.

1. Правда о прививках, Смертность, итоги 2020-2021 годов, https://telegra.ph/Smertnost-itogi-2020-2021-godov-01-29
2. Национальный календарь профилактических прививок, https://minzdrav.gov.ru/opendata/7707778246-natskalendarprofilakprivivok2015/visual
3. ViDAL, Анатоксин дифтерийно-столбнячный очищенный адсорбированный с уменьшенным содержанием антигенов жидкий (АДС-М анатоксин) (Anatoxinum diphthericotetanicum purificatum adsorptum fluidum (ADT-anatoxinum)), https://www.vidal.ru/drugs/anatoxinum_diphthericotetanicum_purificatum_adsorptum_fluidum_adt-anatoxinum___18929
4. ViDAL, Адасель® (Adacel) инструкция по применению, https://www.vidal.ru/drugs/adacel
5. CDC, Pertussis (Whooping cough): Clinical Complications, https://www.cdc.gov/pertussis/clinical/complications.html

Naruvax-C19: казахская субъединичная вакцина

Исследование, опубликованное в Nature [1], показало, что вакцина Naruvax-C19 способна защитить сирийских хомячков от инфекции SARS-CoV-2 (дикий тип, D614G) и предотвратить передачу вируса другим особям. С дельта-вариантом (B.1.617.2) защита тоже была показана, однако несколько хуже: нейтрализующая активность была в три раза ниже, полной защиты не было.

Важным пунктом данного исследования является то, что проверялись два альтернативных варианта вакцины (с одинаковым адъювантом): с полноразмерным шиповидным белком (rSpike) и с мономерным рецептор-связывающим доменом (rRBD).

Вариант вакцины, основанный на rRBD, обладал существенно худшими показателями защиты: после заражения модельных животных РНК вируса определялась в носоглотке, защита от передачи вируса присутствовала только в группе rSpike.

Чем именно определяются такие разультаты – низкой иммуногенностью rRBD в данной композиции либо же тем, что антитела к другим участкам S-белка играют существенную роль – не совсем ясно, однако существуют доводы в пользу второй гипотезы: так, в процессе народного исследования эффективности вакцин против дельта-варианта [2] обнаруживалась существенно лучшая корреляция с тестом Diasorin (S-белок), нежели чем с тестом Abbott (RBD).

Если другие участки S-белка (как субъединицы S1, например, NTD, так и субъединицы S2) действительно важны, то к потенциальной эффективности некоторых субъединичных вакцин-кандидатов (например, кубинской Abdala или российской Бетувакс-Ков [3]) могут возникнуть новые вопросы.

Несомненным плюсом исследования [1] является раздельное рассмотрение пролиферации CD4+ и CD8+ клеток (T-хелперов и T-киллеров соответственно) – то, что не было сделано для вакцины-кандидата Конвасэл [4].

К сожалению, результаты исследования на текущий момент несколько запоздали в связи с появлением омикрон-варианта, однако будем надеяться на продолжение исследований – на приматах, затем на людях, в том числе с омикрон-вариантом.

1. Kairat Tabytov et al, An adjuvanted subunit SARS-CoV-2 spike protein vaccine provides protection against Covid-19 infection and transmission, https://www.nature.com/articles/s41541-022-00450-8
2. Alena Makarova et al, Телеграм-КИ | Защитный титр для Delta, https://t.me/delta_self_research/25542
3. Правда о прививках, https://t.me/vaccines_truth/12
4. Правда о прививках, Вакцина «Конвасэл» СПбВНИИС ФМБА, https://t.me/vaccines_truth/51

Moderna: вакцины от простуды

Moderna начала разработку двух вакцин-кандидатов, mRNA-1230 и mRNA-1287 [1].

mRNA-1230 предназначена для ежегодного использования в качестве бустера против SARS-CoV-2, гриппа и респираторно-синцитиального вируса (RSV). RSV ответственен за большинство случаев инфекций нижних дыхательных путей у младенцев и детей, однако он также представляет серьёзную опасность для пожилых, а также для взрослых с сопутствующими хроническими заболеваниями сердца и/или лёгких (госпитализации с пневмонией, хроническим неспецифическим заболеванием лёгких, застойной сердечной недостаточностью, астмой) [2]. В отношении госпитализации [2], а также в отношении летальности госпитализированных [3] он сравним с сезонным гриппом. В случае удачи mRNA-1230 будет защищать от самых важных с эпидемиологической точки зрения ОРВИ.

mRNA-1287 предназначена для защиты от четырёх эндемичных коронавирусов (HCoV-229E, -NL63, -OC43 и -HKU1). Следует отметить, что между заражением HCoV-229E и болезнью Кавасаки может существовать причинно-следственная связь [4], а в целом коронавирусы до SARS-CoV-2 вызывали 20-30% простудных заболеваний [5], уступая только риновирусам. Учитывая безусловный успех разработки mRNA-1273 (Spikevax) против коронавируса SARS-CoV-2, следует ожидать, что и mRNA-1287, скорее всего, будет достаточно эффективной.

Таким образом, эти две потенциальные мРНК-вакцины могут открыть принципиально новые возможности в борьбе с ОРВИ.

[1] https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-Announces-New-Development-Programs-Ahead-of-3rd-Annual-Vaccines-Day/default.aspx
[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15858184/
[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23876395/
[4] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.23950
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7252012/

ГИНЦБУРГ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИН

В то время как в основополагающих статьях по болезни Альцгеймера находят по 70 подтасовок [1], мы решили снова обратить внимание на заявления академика Гинцбурга [2].

«В то же время наша вакцина Спутник V в отношении новых штаммов показывает лучшую эффективность по сравнению с западными вакцинами. Вируснейтрализация вакцин Pfizer и Moderna при штамме Омикрон падает в 30-35 раз, у Спутника V - только в 10 раз. Ровно в 3-3,5 раза качество вакцин отличается»

Это заявление содержит явные признаки манипуляции фактами, которые никоим образом не могут быть допустимыми для учёного, тем более для академика национальной академии наук. Здесь следует разбирать по пунктам.

– Утверждается, что нейтрализация ЦПД вируса плазмой иммунизированных мРНК-вакцинами bnt162b2 и mRNA1273 падает в 30-35 раз, для Гам-КОВИД-Вак в 10 раз. Исследования даже самого центра Гамалеи показывают падение нейтрализации в 11.76 раза [3] для Гам-КОВИД-Вак, а для мРНК-вакцин достигалось падение в 28.8 раза в одной возрастной группе [4], что ведёт к соотношению 2.45, а никак не заявленные Гинцбургом 3-3.5.

– Сами опубликованные центром Гамалеи сведения о нейтрализации ЦПД содержат признаки манипуляции данными [5], в частности, нейтрализация для образцов выровнена по степеням 2. Учитывая то, что данные центра Гамалеи противоречат данным независимых исследований, можно предположить, что в качестве титра нейтрализации было принято максимальное разведение, в котором нейтрализация наблюдалась (вместо математически корректных подходов, например, метода Спирмена-Кербера) [6].

– Большее падение титра нейтрализации для мРНК-вакцин не означало бы, что значение падает ниже значений для Гам-КОВИД-Вак (исходя из того, что титр нейтрализации для мРНК-вакцин изначально намного превышает таковой для векторных вакцин).

– Падение титра нейтрализации в N раз не означает падение эффективности в такое же количество раз. К примеру, если при CPD50 = 1:8 достигается
эффективность 50%, то при падении изначального CPD50 = 1:320 в 28 раз мы получим CPD50 = 1:11.4, что выше 1:8, и эффективность будет выше 50% (то есть упала не более чем в два раза даже от 100%).

– Неясно, насколько нейтрализация ЦПД вируса сывороткой плазмы иммунизированных вообще соответствует эффективности вакцин для омикрон-варианта SARS-CoV-2. Какие именно звенья иммунитета наиболее важны при применении вакцин, рассчитанных на уханьский вариант, во времена доминирования омикрон-вариантов, неизвестно.

Таким образом, можно заключить, что данное заявление Гинцбурга продиктовано не научным подходом, а иными соображениями, к реальности отношения не имеющими.

1. Комментарий Анчи Барановой к исследованию Мэтью Шрага, https://t.me/anchabaranova/760
2. Единая Вакцина, https://t.me/vaccinationcovid/6797
3. https://t.me/vaccines_truth/41
4. https://t.me/vaccines_truth/53
5. https://t.me/vaccines_truth/40
6. https://t.me/vaccines_truth/17

НЕСКОЛЬКО СЛОВ О ТАЛАССЕМИИ И «ЗИНТЕГЛО»

Новость о появлении лекарства «Зинтегло» от бета-талассемии вызвала значительный отклик вследствие его стоимости – 2.8 миллиона долларов. Что это за болезнь, что за лекарство и почему так дорого?

Талассемии – это группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением синтеза гемоглобина.

В норме большая (97%) часть гемоглобина человека представлена гемоглобином A (2 α-цепи и 2 β-цепи), а 3% представлены гемоглобином A2 (2 α-цепи и 2 δ-цепи) и фетальным гемоглобином F (2 α-цепи и 2 γ-цепи). Цепь α кодируется двумя генами, HBA1 и HBA2 (16 хромосома), соответственно, в диплоидном наборе насчитывается 4 аллеля (2 материнских и 2 отцовских).

При наличии проблемных мутаций (делеций) тяжесть заболевания зависит от количества подверженных аллелей:
– 1: носитель без клинических проявлений
– 2: слабая анемия
– 3: умеренная или сильная анемия
– 4: смерть в утробе или непосредственно после рождения

В случае 2 подверженных аллелей делеции могут быть как на одной хромосоме ( - - / α α), так и на разных ( - α / - α).

α-талассемия распространена в тех регионах, где существует значимая опасность заражения малярией, что позволяет предположить некоторую защитную роль (как и в случае серповидно-клеточной анемии).

β-цепь кодируется одним геном, HBB (11 хромосома), и здесь следует рассматривать нормальные гены (β), не препятствующие образованию β-цепей; позволяющие формировать некоторое количество цепей (β⁺), и препятствующие образованию цепей (β⁰) – например, делеции.
Соответственно, тяжесть заболевания может отличаться в зависимости от количества и качества мутаций:
– слабая в случае гетерозиготной формы (β/β⁺ или β/β⁰)
– средняя в том случае, когда какие-либо цепи всё ещё могут формироваться (β⁺/β⁺ или β⁺/ β⁰)
– сильная в случае гомозиготной формы (β⁰/ β⁰) – анемия Кули.

δ-цепь кодируется геном HBD, расположенным также на 11 хромосоме, в порядке 5'-ε--Gγ--Aγ--δ--β-3'. δ-талассемии обычно асимптоматичны, так как основной формой является гемоглобин A.

β-талассемии требуют постоянных переливаний крови, иных медицинских процедур (в т.ч. хирургического вмешательства), ведут к различным дефектам развития и к преждевременной смерти.

Гетерозиготные по β-талассемии могут иметь сниженный риск развития коронарной недостаточности

Одним из возможных вариантов лечения является трансплантация донорских гемопоэтических стволовых клеток, однако не всегда такой донор доступен.

В таком случае донором может стать сам пациент – его CD34+ клетки забираются, обрабатываются лентивирусным вектором, который вносит «правильный» вариант гена, и возвращаются обратно (собственно, препаратом «Зинтегло» называются именно такие клетки, а не лентивирусный вектор). Надо отметить, что препарат не предназначен для лечения пациентов с β⁰/ β⁰ формой заболевания.

Как и в случае трансплантации донорских стволовых клеток, перед трансплантацией необходимо убить имеющиеся клетки – эта процедура называется миелоабляцией.

Сложность всех этих процедур и орфанность заболевания (невозможность получить сколь-либо заметный доход от массовости производства) ведут к крайне высокой стоимости лечения, сопоставимой со стоимостью пожизненных переливаний крови (оцененной производителем в 6 миллионов долларов), при этом сумма в 2.8 миллиона долларов должна быть оплачена единоразово, в отличие от переливаний (то есть на самом деле неизвестно ещё, что дороже).

Несмотря на все очевидные минусы (не только стоимость, но и, например, использование лентивирусных векторов, к которому могут быть вопросы), «Зинтегло», несомненно, является очень интересным проектом.

Нейтрофилы, источник: Dima F. Yassin, M. Al-Abbadi, Cytology Formation: “A Neutrophilic Happy New Year”