С 1921 по 1924 год Булгаков и его первая супруга проживали в доме 10 по Большой Садовой. Почти все это время они провели в квартире 50 и затем несколько месяцев — в квартире 34. В ноябре 1924 года Булгаковы расстались, и Михаил Афанасьевич покинул знаменитый дом на Большой Садовой, однако некоторое время он материально помогал Татьяне Николаевне, а также делился с ней некоторыми новостями из своей жизни. И хотя писатель покинул коммунальный быт дома на Садовой в 1924‑м, в его творчестве эта тема продолжила свой путь вплоть до «закатного романа».

Здесь жили Иван Павлович и Вера Фёдоровна Крешковы, знакомые Булгаковых начала 1920‑х годов. Одна из главных историй, связанных с общением этих семей, — история о том, как поссорился Иван Павлович с Михаилом Афанасьевичем. Татьяна Николаевна вспоминала, что однажды в квартире у Крешковых они вместе участвовали в спиритическом сеансе: «Он их надул, конечно. „Я, — говорит, — буду тебя толкать ногой, а ты делай, как я говорю“. Какие‑то звуки я там должна была издавать. Но так все хорошо получилось, весело было. <...> И когда Михаил напечатал „Спиритический сеанс“, все это описал там, так Иван Павлович чуть не избил его».

Здесь жили близкие знакомые Булгаковых — Владимир Евгеньевич и Зинаида Васильевна Коморские. Булгаковы познакомились с адвокатом Коморским в начале 1920‑х годов. Владимир Евгеньевич был большим ценителем литературы и искусства, участвовал в издании журнала «Жизнь искусств», устраивал у себя в квартире вечера с писателями, поэтами, философами.

В декабре 1928 года в Камерном театре состоялась премьера спектакля «Багровый остров», созданного драматургом на основе собственного одноименного фельетона. Пьеса Булгакова представляла собой острую сатирическую пародию, обличавшую деятельность Главреперткома и ряда деятелей советской культуры: авангардный театр Всеволода Мейерхольда, поставленные на поток заштампованные революционные пьесы многочисленных авторов и т. д. Критики встретили пьесу ожидаемо — увидели в ней «явный, очевидный, недвусмысленный провал», а также откровенную слабость Булгакова как драматурга и сатирика.

К торжественному открытию Дома Герцена 1 ноября 1925 года Всероссийский союз писателей планировал организовать выставку, в центре внимания которой должны были оказаться основные достижения отечественной литературы 1917–1925 годов. Литераторам были разосланы письма с предложением представить свои фотопортрет, автографы и произведения указанного периода. Ответ Булгакова был лаконичен: «Уважаемые товарищи, в ответ на приглашение Ваше на литературную выставку посылаю „Дьяволиаду“. Что касается портрета моего: ничем особенным не прославившись как в области русской литературы, так равно и в других каких‑либо областях, нахожу, что выставлять мой портрет для публичного обозрения — преждевременно. Кроме того, у меня его нет. Уважающий Вас М. Булгаков».
В романе «Мастер и Маргарита» это здание получило название Дом Грибоедова — здесь располагалась вымышленная организация МАССОЛИТ и знаменитый писательский ресторан.

В начале XX века многоэтажный дом, построенный в 1912–1913 годах, считался одним из первых московских небоскребов. В начале 1920-х годов здесь располагалось московское представительство газеты «Накануне», на страницах которой Михаил Афанасьевич неоднократно публиковал очерки о Москве.
Согласно воспоминаниям мемуаристов, здесь в конце февраля 1929 года Булгаков познакомился с Еленой Сергеевной Шиловской — своей будущей третьей женой.