И так, по многочисленным просьбам начинаем представление!

Думаю стоит начать с базовых понятий, например с силы связывания и аффинитета. Их часто путают, так что нужно внести ясность: аффинитет - это минимальная концентрация лиганда, выраженная в молях на объём, при которой лиганд, 1) связывается с мишенью рецептором, либо 2) связывается с рецептором лучше эндогенного лиганда, т.е. успешно конкурирует за мишень. А вот сила связывания - это совокупность характеристик уже образовавшегося комплекса - будь то пространственные изменения рецептора, время существтвания комплекса ( = время, которое ионный канал будет открытым, в случае ГАМК рецепторов, например), прочность связей и интенсивность ответа на молекулярном уровне.

Ещё общественность просит объяснить понятие потентности. Тут сразу стоит отметить, что это понятие лучше всего рассматривать на физиологическом, системном уровне. На молекулярном здесь понятия неоднозначны, например вещество может почти идеально входить в рецептор, но не вызывать нужного отклика на уровне организма. Кроме того, практически не существует сверхспецифичных лигандов среди фармпрепаратов (разве что моноклональные антитела, да и те порой что-то да цепляют ненужное). Так что проще рассматривать потентность как количество (вес, так клиницистам удобнее) вещества, вызывающее такую же реакцию со стороны систем организма, как и вещество эталон.

А вот следующие посты будут посвящены теме BDNF миметиков, stay tuned.

Многие наверное слышали о таком белке как BDNF, он предохраняет наши нейроны (которые нужно называть не иначе как суицидниками) от впадения в апоптоз. Буквально - не смотря на то, что он относится к факторам роста, без него нервные клетки ни то что делиться (если рассматривать тех кто эту способность ещё не утратил), жить не будут - в апоптоз уйдут. Цимес ещё и в том, что когда его много - это тоже не очень хорошо, так как в бОльших концентрациях он начинает связываться уже с таким странным рецептором как LNGFR и тоже вызывать апоптоз! Вот какая веселуха-то!

А ещё больший цимус ситуации в том, что для рецепторов собственно BDNF (главным образом - TrkB) не существует прямых агонистов. Да, конечно амитриптилин, нормелатонин и ещё дюжина флавоноидов условно являются его лигандами, но зацепляют они его лишь так - на полшишечки, да в свободное от основной работы время. Единственный на сегодняшнее время агонист (по данным автора канала) - LM 22A-4.

кому интересно - Small molecule BDNF mimetics activate TrkB signaling and prevent neuronal degeneration in rodents Stephen M. Massa … Jayakumar Rajadas, Frank M. Longo Published May 3, 2010 Citation Information: J Clin Invest. 2010;120(5):1774-1785. doi:10.1172/JCI41356.

Вот кстати тут вспомнилось такое соединение как GW501516 - одно время (в 2011 точно помню видел объявления) его и аналоги можно было заказать in bulk из Китая. Эта штукенция интересна тем, что была одним из самых перспективных вриантов для повышения физической выносливости. По крайней мере по отзывом качков "химиков" и грызунов из лабораторий ГлаксоСмитКляйн. Активатор синтеза пероксисом - один из самых крутых и оригинальных подходов к увеличению эффективности утилизации питательных веществ клеткой. Этой штукенцией даже WADA (ну, куда Родченков сбежал) заинтересовалось. А конец истории, вы, думаю уже предвидели - GSK ВНЕЗАПНО обнаружило, что это соединение якобы вызывает множественные опухоли в моделях на животных. Ну разработку и свернули, так сказать - опасаясь за общественность ;)
Ишь ты, удумали без стероидов и прАтеина качаться, ай ай ай! ;)

Мало кто помнит такую книгу - "Основы медицинской химии", Граник. А ведь на неё иногда очень полезно ссылаться - автор не ходит вокруг да около, не строит вокруг себя замки из "колонтай-малантай согласно формуле №35 на странице 30, очевидно что...", а сразу чётко и понятно объясняет основные понятия физхимии и биохимии, которые необходимы для понятия основ драг-дизайна и метаболизма лекарств.

Я рекомендовал, рекомендую и буду рекомендовать эту книгу в качестве базы для каждого, кто хочет вкатиться в драг-дизайн. Ибо только там встречаются упоминания некоторых маргинальных (в хорошем, латинском смысле выражения ad marginem) веществ вроде 7-нитроиндазола и дитиопирацетама.

С дитиопирацетамом (представьте себе молекулу пирацетама и мысленно замените весь кислород на серу) вообще вышло довольно интересно - это вещество в 2 раза ускоряло процесс выработки условного рефлекса, в 4-5 раз усиливало процессы консолидации памяти, обладало противосудорожным эффектом, повышало выживаемость животных при гипоксии и т.д. и т.п.
Почему же оно не пошло в клинику? Из-за тератогенного эффекта. Правда больше публикаций, где описывался дитиопирацетам, мне не попадалось, за исключением одной маленькой заметки на немецком - "Synthese von Dithioaminosäureestern und Endothiodipeptiden". Кстати квест по поиску этой публикации меня весьма позабавил - единственное, что выдаёт гугл - это ссылка на фейсбук одного из авторов.
Естественно, результатов Граника по его тератогенной доклинике на мышах найти в интернете не удалось.

Та самая публикация с описанием синтеза дитиопирацетама. Как бы между делом, почти незаметен.

Ой, а что у нас за день недели сегодня? Суббота-алкота конечно же! А знали ли вы, дорогие мои котятки, что алкоголь, а точнее его эффекты на психику, появляются не из-за активации ГАМК рецепторов и не из-за частичной блокады NMDA? Stay tuned!

Как известно каждому истинно русскому человеку, этанол превращается в организме в ацетальдегид. Многие связывают с этим соединением только собственно токсические эффекты этанола, но это не совсем правда. Вы ведь помните, котятки, что альдегиды сами по себе жуть какие реактивные, особенно если у вас есть что-то, призывно выставившее свою аминогруппу вперёд? Так вот, суть нарушений психики при приёме этанола заключается в... конъюгатах нейромедиаторов с ацетальдегидом. Например известный и любимые всеми дофамин превращается под воздействием ацетальдегида в такой замечательный изохинолин как сальсолинол. А он, задержите здесь дыхание, является НЕЙРОТОКСИЧНЫМ АГОНИСТОМ МЮ-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ.