Завтра под вот это вот буду рассаживать каролину рипер -
https://www.youtube.com/watch?v=zgP78Nny0No
Песня просто идеально описывает грядущие неизбежные волны адовых криков, в случае если я решусь всё-таки попробовать урожай.
Can we take this breath forever?
Time has come to die together
Born in blood we spring like pyres
Raised in lust we burn like fire
https://www.youtube.com/watch?v=zgP78Nny0No
Песня просто идеально описывает грядущие неизбежные волны адовых криков, в случае если я решусь всё-таки попробовать урожай.
Can we take this breath forever?
Time has come to die together
Born in blood we spring like pyres
Raised in lust we burn like fire
YouTube
Ordo Rosarius Equilibrio – Holy Blood, Holy Union
Ordo Rosarius Equilibrio – [Vision:Libertine] - The Hangman's Triad (2016)
Почитал у уважаемых смотрителей зоопарка про пульверизацию навуки -
https://t.me/ivoryzoo/2324
Вкратце - по ссылке разбор отвратительной пульверизаторской книги о химии, содержащей кучу ошибок.
Иногда, тёмными и долгими вечерами, я всё больше задумываюсь о том, чтоб написать нормальную популяризаторскую книгу о фарме - вроде бы такого ещё не было.
https://t.me/ivoryzoo/2324
Вкратце - по ссылке разбор отвратительной пульверизаторской книги о химии, содержащей кучу ошибок.
Иногда, тёмными и долгими вечерами, я всё больше задумываюсь о том, чтоб написать нормальную популяризаторскую книгу о фарме - вроде бы такого ещё не было.
Telegram
Зоопарк из слоновой кости
#обозревая_происходящее #фейспалм
Итак, как мы и обещали, вот разбор очередного научпопа, гда науки мало, а попы много ((с) не наш)
Честно, мы не понимаем, на кой хрен медику, доселе серийно клепавшему чтиво о приключениях врача Данилова ("...в поликлинике"…
Итак, как мы и обещали, вот разбор очередного научпопа, гда науки мало, а попы много ((с) не наш)
Честно, мы не понимаем, на кой хрен медику, доселе серийно клепавшему чтиво о приключениях врача Данилова ("...в поликлинике"…
🔥1
Forwarded from Кружок Пейпеца
Как-то еще в 20м писал про один таргетный нуклеотидный препарат, исследуемый и отмеченный как перспективный (возможно пойдет по ускоренной программе одобрения орфанных препаратов), который благодаря каким-то там длинным молекулярным кускам таргетился к печени, а сам нуклеотид по сути предотвращал дефектный гем-синтез с остановками на промежуточных этапах (там, кстати, все эти гемо-порфиновые соединения пдо жути нейротоксичные, конвульсантные и эпилептогенные, но самой стремной среди них является сама аминолевулинка).
"Для тех, кто не одобряет изображение свастики: это первое одобренное лекарство для лечения порфирии. Дорогого лечения — 39к $ за флакон ("Заметим, что цена на препарат в США составляет $575 000 в год").
В общем, этот химсвастон на пикче — лишь часть формулы соединения, представляющего собой кусок РНК, оказывающий основное действие, и лиганд с тремя остатками n-ацетилгалактозамина, способствующий таргетной доставке препарата в клетки печени. Фрагмент РНК нарушает экспрессию генов, кодирующих фермент аминолевулинатсинтазу 1, путём РНК-интерференции (подавления экспрессии генов на уровне мРНК в данном случае при помощи малых молекул РНК). Она ослабляет наращивание уровня мРНК печени ALAS1, а также снижает уровень нейротоксических промежуточных соединений аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, циркулирующих в крови. Если не поняли, не забивайте голову, к этому потом вернёмся.
Что вообще такое порфирия? Вообще это не одна болезнь, а целая группа. Впрочем, начнём издалека. Если вкратце, кровь состоит из плазмы и клеток, наиболее многочисленными из которых являются эритроциты. Они переносят кислород, благодаря белку гемоглобину. Ну это и так известно.
Гемоглобин, как белок в четвертичной структуре, представляет глобулу (шар), состоящую из собстно свёрнутого в "шар" белка (глобина) и небелковой части (гема) в его "центре" (на самом деле всё гораздо сложнее, но для примитивного понимания пока пойдёт и так). Так вот, гем из себя представляет производное порфирина с атомом железа в центре. Вот на этой пикче ядро. А вот гем.
И вот чтобы образовалось первое и превратилось во второе, должна пройти цепочка ферментативных преобразований на следующей пикче. И если на какой-то ступени фермент из-за генетической мутации окажется дефектным, синтез гема на этой стадии и остановится. Обычно реакция скомпенсирована, то есть формы болезни устроены так, что какая-то часть нормального гема, необходимая для худо-бедного поддержания жизнедеятельности, всё же синтезируется. Но вот дефектный порфирин (это та ёбань, на которой останавливается синтез гема из-за дефектных ферментов) или любое другое промежуточное соединение - продолжает накапливаться. И вследствие реакции со светом способно образовывать активные формы кислорода, повреждающие кожу. То есть, грубо говоря, "жечь кожу на свету". Как у вампиров, ага. Хотя это больше характерно для болезни Гюнтера — эритропоэтической порфирии, сопровождающейся помимо фотосенсибилизации ещё, гипертрихозом (избыточное оволосение) и эритродонтией (окрашиванием зубов в красный цвет).
И ещё гормоны "стресса" (и не только), алкоголь, барбитураты и целая куча других соединений из-за их реакций на печёночные ферменты будет способствовать выбросу этой промежуточной поебени в кровь и в последствии т.н. "атаке" — обычно в виде эпилептического приступа.
Промежуточный мусор нейротоксичен, предположительно способствует возникновению судорожных приступов и гибели нейронов от эксайтотоксичности, а также демиелинизации нервных волокон, что выливается в состояние, подобное рассеянному склерозу — с парализацией и прогрессирующей инвалидностью, с появлением и хронизацией невропатической боли, с появлением и хронизацией расстройства иннервации кишечника вплоть до полной атонии и кишечной непроходимости, спостепенной потерей контроля за мочеиспусканием и опорожнением и в целом ухудшением работы парасимпатики, а также с нарастанием психиатрической симптоматики, когнитивным снижением и переходом в деменцию.
"Для тех, кто не одобряет изображение свастики: это первое одобренное лекарство для лечения порфирии. Дорогого лечения — 39к $ за флакон ("Заметим, что цена на препарат в США составляет $575 000 в год").
В общем, этот химсвастон на пикче — лишь часть формулы соединения, представляющего собой кусок РНК, оказывающий основное действие, и лиганд с тремя остатками n-ацетилгалактозамина, способствующий таргетной доставке препарата в клетки печени. Фрагмент РНК нарушает экспрессию генов, кодирующих фермент аминолевулинатсинтазу 1, путём РНК-интерференции (подавления экспрессии генов на уровне мРНК в данном случае при помощи малых молекул РНК). Она ослабляет наращивание уровня мРНК печени ALAS1, а также снижает уровень нейротоксических промежуточных соединений аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, циркулирующих в крови. Если не поняли, не забивайте голову, к этому потом вернёмся.
Что вообще такое порфирия? Вообще это не одна болезнь, а целая группа. Впрочем, начнём издалека. Если вкратце, кровь состоит из плазмы и клеток, наиболее многочисленными из которых являются эритроциты. Они переносят кислород, благодаря белку гемоглобину. Ну это и так известно.
Гемоглобин, как белок в четвертичной структуре, представляет глобулу (шар), состоящую из собстно свёрнутого в "шар" белка (глобина) и небелковой части (гема) в его "центре" (на самом деле всё гораздо сложнее, но для примитивного понимания пока пойдёт и так). Так вот, гем из себя представляет производное порфирина с атомом железа в центре. Вот на этой пикче ядро. А вот гем.
И вот чтобы образовалось первое и превратилось во второе, должна пройти цепочка ферментативных преобразований на следующей пикче. И если на какой-то ступени фермент из-за генетической мутации окажется дефектным, синтез гема на этой стадии и остановится. Обычно реакция скомпенсирована, то есть формы болезни устроены так, что какая-то часть нормального гема, необходимая для худо-бедного поддержания жизнедеятельности, всё же синтезируется. Но вот дефектный порфирин (это та ёбань, на которой останавливается синтез гема из-за дефектных ферментов) или любое другое промежуточное соединение - продолжает накапливаться. И вследствие реакции со светом способно образовывать активные формы кислорода, повреждающие кожу. То есть, грубо говоря, "жечь кожу на свету". Как у вампиров, ага. Хотя это больше характерно для болезни Гюнтера — эритропоэтической порфирии, сопровождающейся помимо фотосенсибилизации ещё, гипертрихозом (избыточное оволосение) и эритродонтией (окрашиванием зубов в красный цвет).
И ещё гормоны "стресса" (и не только), алкоголь, барбитураты и целая куча других соединений из-за их реакций на печёночные ферменты будет способствовать выбросу этой промежуточной поебени в кровь и в последствии т.н. "атаке" — обычно в виде эпилептического приступа.
Промежуточный мусор нейротоксичен, предположительно способствует возникновению судорожных приступов и гибели нейронов от эксайтотоксичности, а также демиелинизации нервных волокон, что выливается в состояние, подобное рассеянному склерозу — с парализацией и прогрессирующей инвалидностью, с появлением и хронизацией невропатической боли, с появлением и хронизацией расстройства иннервации кишечника вплоть до полной атонии и кишечной непроходимости, спостепенной потерей контроля за мочеиспусканием и опорожнением и в целом ухудшением работы парасимпатики, а также с нарастанием психиатрической симптоматики, когнитивным снижением и переходом в деменцию.
Forwarded from Кружок Пейпеца
Боль, судорожные приступы, депрессия, параличи, потери контроля за физиологическими отправлениями и в конце концов деменция. А также высокий риск умереть от рака печени.
И да, хоть и патогенез неврологических проявлений изучен недостаточно, существуют две основные гипотезы: 1) дефицит гема или гемопротеина в нервных клетках; и 2) нейротоксичность предшественников порфирина. В частности, аминолевулиновая кислота представляет собой аналог ГАМК, глутамата и аспартата и, таким образом, может обладать нейротоксическими свойствами благодаря взаимодействию с рецепторами ГАМК и/или ингибированию транспорта глутамата (в частности захвата его глутамат-транспортёрами в астроциты).
Лечение до этого было лишь симптоматическим - уровня "контроля симптомов": опиоидные анальгетики и габапентин от невропатической боли. Производные фентиазина от тошноты. А вот с купированием судорог проблема: классические антиконвульсанты (бензодиазепины, карбамазепин, барбитураты) не только не работают, но и усиливают тяжесть судорог, порой доводя состояние до эпистатуса. Особенно славятся этим в данном случае барбитураты, т.к. они сами по себе способны активировать ферменты печени, причём как цитохромы, так и аминолевулинсинтазу. В данном случае показал свою эффективность габапентин, леветирацетам и препараты магния.
Гормональные колебания, приводившие к появлению приступов, корректировали гормональными препаратами. Но и тут двойственная штука: оральные контрацептивы сами по себе также вызывают фотосенсибилизацию, а отмена оральных контрацептивов вызывает приступы.
Ну и постоянные вливание гематина и гем-аргината для ингибирования синтеза порфирина и аминолевулиновой кислоты и их т.н. "перепроизводства". И которые также применяются при приступах.
Что же делает гивосиран? Как было сказано ранее, он состоит из РНК-фрагмента и лиганда с тремя хвостами ацетил-замещённого аминосахара, обеспечивающего таргетную доставку прямо в печень. Фрагмент РНК предотвращает экспрессию гена, кодирующего аминолевулинсинтазу, которая в свою очередь производит аминолевулиновую кислоту. То есть в конечном итоге препарат уменьшает (обрывает) производство аминолевулиновой кислоты и следовательно уменьшает уровень её не менее нейротоксичных производных.
Сейчас FDA, помимо непосредственного утверждения, присвоило гивосирану статус "прорывной терапии", статус "орфанного препарата", а также положение "приоритетного рассмотрения".
И да, хоть и патогенез неврологических проявлений изучен недостаточно, существуют две основные гипотезы: 1) дефицит гема или гемопротеина в нервных клетках; и 2) нейротоксичность предшественников порфирина. В частности, аминолевулиновая кислота представляет собой аналог ГАМК, глутамата и аспартата и, таким образом, может обладать нейротоксическими свойствами благодаря взаимодействию с рецепторами ГАМК и/или ингибированию транспорта глутамата (в частности захвата его глутамат-транспортёрами в астроциты).
Лечение до этого было лишь симптоматическим - уровня "контроля симптомов": опиоидные анальгетики и габапентин от невропатической боли. Производные фентиазина от тошноты. А вот с купированием судорог проблема: классические антиконвульсанты (бензодиазепины, карбамазепин, барбитураты) не только не работают, но и усиливают тяжесть судорог, порой доводя состояние до эпистатуса. Особенно славятся этим в данном случае барбитураты, т.к. они сами по себе способны активировать ферменты печени, причём как цитохромы, так и аминолевулинсинтазу. В данном случае показал свою эффективность габапентин, леветирацетам и препараты магния.
Гормональные колебания, приводившие к появлению приступов, корректировали гормональными препаратами. Но и тут двойственная штука: оральные контрацептивы сами по себе также вызывают фотосенсибилизацию, а отмена оральных контрацептивов вызывает приступы.
Ну и постоянные вливание гематина и гем-аргината для ингибирования синтеза порфирина и аминолевулиновой кислоты и их т.н. "перепроизводства". И которые также применяются при приступах.
Что же делает гивосиран? Как было сказано ранее, он состоит из РНК-фрагмента и лиганда с тремя хвостами ацетил-замещённого аминосахара, обеспечивающего таргетную доставку прямо в печень. Фрагмент РНК предотвращает экспрессию гена, кодирующего аминолевулинсинтазу, которая в свою очередь производит аминолевулиновую кислоту. То есть в конечном итоге препарат уменьшает (обрывает) производство аминолевулиновой кислоты и следовательно уменьшает уровень её не менее нейротоксичных производных.
Сейчас FDA, помимо непосредственного утверждения, присвоило гивосирану статус "прорывной терапии", статус "орфанного препарата", а также положение "приоритетного рассмотрения".
Forwarded from Зоопарк из слоновой кости
#обозревая_происходящее #зоопарк_одобряет
Видели когда-нибудь статью в Nature Chemistry (IF = 24.274) , где был бы всего один автор, который был бы из России? При условии, что это именно исследование, а не Editorial?
Мы тоже раньше не видели. А оно есть. Автор из университета Сириус (и одновременно из Физтеха) буднично и просто показал, что регулирование экспрессии генов может определяться не только лишь комплементарностью пар и, соответственно, двойной спиралью ДНК, но и куда более слабыми с химической точки зрения взаимодействиями (совокупность которых дает эффект более или менее слабой аффинности). Иначе говоря, некомплементарность может давать куда больше возможностей регуляции работы генов, чем классическая модель.
Иными словами, он весьма убедительно говорит, что механизм "обработки" наследственной информации, содержащейся в нуклеиновых кислотах, может быть вообще иным, и показывает это экспериментально. Для специалистов: самое вкусное - на рис. 8.
Мнение Зоопарка: это очень редкий случай, когда работа подходит под определение РНФ "результаты изменяют представление о природе, структуре и закономерностях явлений, объектов" (с) Место этой работе было в Nature или Science. Это реально очень круто, без каких-либо условностей.
https://www.nature.com/articles/s41557-022-01111-y
Видели когда-нибудь статью в Nature Chemistry (IF = 24.274) , где был бы всего один автор, который был бы из России? При условии, что это именно исследование, а не Editorial?
Мы тоже раньше не видели. А оно есть. Автор из университета Сириус (и одновременно из Физтеха) буднично и просто показал, что регулирование экспрессии генов может определяться не только лишь комплементарностью пар и, соответственно, двойной спиралью ДНК, но и куда более слабыми с химической точки зрения взаимодействиями (совокупность которых дает эффект более или менее слабой аффинности). Иначе говоря, некомплементарность может давать куда больше возможностей регуляции работы генов, чем классическая модель.
Иными словами, он весьма убедительно говорит, что механизм "обработки" наследственной информации, содержащейся в нуклеиновых кислотах, может быть вообще иным, и показывает это экспериментально. Для специалистов: самое вкусное - на рис. 8.
Мнение Зоопарка: это очень редкий случай, когда работа подходит под определение РНФ "результаты изменяют представление о природе, структуре и закономерностях явлений, объектов" (с) Место этой работе было в Nature или Science. Это реально очень круто, без каких-либо условностей.
https://www.nature.com/articles/s41557-022-01111-y
Nature
Non-complementary strand commutation as a fundamental alternative for information processing by DNA and gene regulation
Nature Chemistry - The complementarity of the two strands in the DNA double helix provides a mechanism for the storage and processing of genetic information. Now, an alternative ‘strand...
Forwarded from Чат зоопарка из слоновой кости
s41557-022-01111-y.pdf
4.3 MB
Сегодня весь день переосаждал плазмиды. И завтра буду.
Занятие люто медитативное.
Занятие люто медитативное.
Из всех лабораторных методик я ненавижу те, где много повторяющихся действий и между ними регулярные перерывы/ожидания/инкубации в 10 минут. Ни покурить выйти, ни чего-либо параллельно делать невозможно.
❤1
Forwarded from Зоопарк из слоновой кости
#обозревая_происходящее #зоопарк_одобряет
Ковид никуда не исчезал, следовательно, продолжаются и его исследования. О том, что в организме людей, у которых есть проблемы с иммунной системой, ковид может очень нехорошо мутировать и вообще ведет себя отвратительно, писали и раньше - вот новый кейс: вирус продержался в организме 318 дней и получил за это время 40 изменений, из которых 12 сказались на его способности ускользать от иммунитета - но, что куда более неприятно, в том числе и Т-клеточного (пусть и не так сильно). Авторы (а это команда из Института гриппа (СПб), Сколтеха, ИППИ #РАН, питерского Первого меда и одной из питерских же больниц) полагают, что этот путь эволюции вируса пока что был недооценен.
Работа вышла в Nature Communications (IF = 17.69)
https://www.nature.com/articles/s41467-022-34033-x
Ковид никуда не исчезал, следовательно, продолжаются и его исследования. О том, что в организме людей, у которых есть проблемы с иммунной системой, ковид может очень нехорошо мутировать и вообще ведет себя отвратительно, писали и раньше - вот новый кейс: вирус продержался в организме 318 дней и получил за это время 40 изменений, из которых 12 сказались на его способности ускользать от иммунитета - но, что куда более неприятно, в том числе и Т-клеточного (пусть и не так сильно). Авторы (а это команда из Института гриппа (СПб), Сколтеха, ИППИ #РАН, питерского Первого меда и одной из питерских же больниц) полагают, что этот путь эволюции вируса пока что был недооценен.
Работа вышла в Nature Communications (IF = 17.69)
https://www.nature.com/articles/s41467-022-34033-x
Nature
SARS-CoV-2 escape from cytotoxic T cells during long-term COVID-19
Nature Communications - Here, the authors report accelerated intrahost evolution of SARS-CoV-2 in an immunocompromised patient with non-Hodgkin’s lymphoma with 318 days long COVID-19, and...
Forwarded from ФБМФ МФТИ
Руководитель лаборатории нанобиотехнологий ФБМФ МФТИ Максим Петрович Никитин открыл механизм молекулярной коммутации цепей ДНК. Это принципиально иной механизм хранения и обработки информации ДНК/РНК, основанный на обратимых низкоаффинных взаимодействиях некомплементарных нуклеиновых кислот.
Статья в Nature Сhemistry раскрывает возможности хранения и обработки генетической информации за счет этих низкоаффинных взаимодействий, которые могут лежать в основе основных процессов в организме — от кратковременной памяти до рака, старения и эволюции.
Структура ДНК, открытая в 1953 году, предполагает, что каждая цепь должна иметь комплементарную. Эта уникальная избирательность взаимодействий приводит к удивительно высокой взаимной специфичности двух цепей, а многоточечное связывание обеспечивает исключительную силу и специфичность. За счет этих свойств ДНК хранит генетическую информацию. Однако, еще остаются загадкой некодирующие части генома, многие факторы регуляции транскрипции и трансляции.
Максим Никитин изучал многообразие взаимодействий между одноцепочечными молекулами ДНК как экспериментально, так и с помощью компьютерного моделирования. Ученый показал, что за счет механизма коммутации любая неструктурированная одноцепочечная ДНК может влиять на экспрессию заданного гена.
Читать подробнее на русском языке в материале “За науку”
Статья в Nature Сhemistry раскрывает возможности хранения и обработки генетической информации за счет этих низкоаффинных взаимодействий, которые могут лежать в основе основных процессов в организме — от кратковременной памяти до рака, старения и эволюции.
Структура ДНК, открытая в 1953 году, предполагает, что каждая цепь должна иметь комплементарную. Эта уникальная избирательность взаимодействий приводит к удивительно высокой взаимной специфичности двух цепей, а многоточечное связывание обеспечивает исключительную силу и специфичность. За счет этих свойств ДНК хранит генетическую информацию. Однако, еще остаются загадкой некодирующие части генома, многие факторы регуляции транскрипции и трансляции.
Максим Никитин изучал многообразие взаимодействий между одноцепочечными молекулами ДНК как экспериментально, так и с помощью компьютерного моделирования. Ученый показал, что за счет механизма коммутации любая неструктурированная одноцепочечная ДНК может влиять на экспрессию заданного гена.
Читать подробнее на русском языке в материале “За науку”
Nature
Non-complementary strand commutation as a fundamental alternative for information processing by DNA and gene regulation
Nature Chemistry - The complementarity of the two strands in the DNA double helix provides a mechanism for the storage and processing of genetic information. Now, an alternative ‘strand...
Forwarded from Gene therapy
Т-клетки - излюбленный тип клеток для генной/клеточной терапии. Но что мы знаем о пролиферативном потенциале Т-лимфоцитов? Новое исследование, длившееся почти 10 лет!, включающее последовательный пересев одних и тех же клонов лимфоцитов 17 мышам и 51 стимулирующую их пролиферацию иммунизацию!!! 😱😱 свидетельствуют о том, что Т-лимфоциты имеют ничем не ограниченный пролиферативный потенциал!! По консервативным подсчетам за время эксперимента 200 наивных Т-лимфоцитов могли дать начало 10 в 41 степени 🤯🤯 Т-лимфоцитов памяти, что приблизительно в 30 000 раз больше объема Земли. Подробнее по ссылке - https://www.nature.com/articles/s41586-022-05626-9
Nature
Functional T cells are capable of supernumerary cell division and longevity
Nature - Through iterative cycles of viral challenge and rechallenge over ten years, mouse T cells are demonstrated to have essentially infinite potential for population expansion and longevity...