#их_нравы

В Nature вышла статья о том, что, оказывается, прорывных, революционных работ за последние годы публикуется все меньше, а инкрементальных - все больше. И даже метрику придумали. И даже прелположили, что это может быть связано с массовизацией науки.

На третий день Зоркий Глаз заметил, что в сарае нет четвертой стены (c)

https://www.nature.com/articles/d41586-022-04577-5

Решительно одобряем данную инициативу.
Во первых - кровь смывает любую вину.
Во вторых - предлагаю давать им путёвки в ВШЭ, чтоб у местных соевиков (тех, кто ещё остался) жиденькие дрищщи по штанине потекли от страха.

Пригожин обратился с просьбой к руководству МГУ и МГИМО принять без вступительных экзаменов бывших заключённых, которые отличились в СВО. Константин Калачев

Немного рекомендаций по расчету дозировок новых психоактивных веществ. Абсолютно бессмысленно смотреть данные in vitro, (Ki, EC50, Emax), здесь не создано адекватных моделей для трансляции хотя бы на уровень in vivo. Лучшим и наиболее точным способом прикинуть дозы является посмотреть соотношение доз в тесте лекарственной дифференцировки, лучше при интрацеребровентрикулярном введении, чтобы минимизировать влияние аллометрики, т.е. соотношения массы мозга к массе тела у животного и человека. В тесте лекарственной дифференцировки(ЛД) , детали методики можете загуглить, животное по субъективным ощущениям сравнивает два вещества по эффекту и определяет: сколько нужно Х, чтобы перло как Y. Почему это лучший вариант, да потому что поведенческие тесты слишком грубо оценивают поведение, индуцированное веществом (критерии эффекта, точность аппаратуры, умения учёного и т.д) и все может зависить от огромного числа факторов, а тут по сути мы спрашиваем у грызуна: "каково тебе, братишка? ". Для определения психонавтских доз самый лучший метод. Т.е. если в тесте ЛД для крысы 1 у.е. ЛСД можно заменить так, чтобы животное не заметило подмены 1.1 у.е. нового ПАВ, то ваше соотношение 1 к 1.1. Используя знания о хорошоизученных на человеке веществах делаем перенос на искомое вещество. Если хотите такой же эффект как от 100 мкг ЛСД, то примите 110 мкг нового ПАВ. Думаю предельно понятно.

Теперь немного цифр для ориентира. А. Хоффман хотел создать дыхательный аналептик и решил синтезировать эрготаминовый аналог кордиамина, так что история у него вполне медицинская. У d-LSD-25 было две официальные медицинские дозы: антимигренозная 25-75 мкг и около 100 мкг для уменьшения дозы опиоидных анальгетиков, в основном героина, в 2-2,5 раза. <150 мкг - стандартная доза для научных исследований на людях. В дозах > 150 мкг возникают побочные эффекты в виде гепатотоксичности, в книге Столярова макс.испытанная доза 400 мкг. Среднелетальная доза (LD50) на человека ~ 12 мг. LD99 - 70 мг. Обладает доказанным тератогенным действием. На сегодняшний день на чёрном рынке не продается. Последние партии было поставлены из Чехословакии в конце 90-х по линии КГБ, остатки распространяли ещё лет 10. Потом через Питерские порты из Швейцарии еще года до 2010. Затем на массовом чёрном рынке вместо d-LSD-25 в 99% случаев DOB/NBOMe.

Домашнее задание: по известным данным в тесте лек.дифферерцировки прикинуть дозу TCB-2 на человека. Обратите внимание на единицы измерения! Всем удачи.

У нас было 2 ламинара, 75 разных линий клеток, 5 крутейших микроскопов с кучей приставок, наполовину заполненное криохранилища и гора противоопухолевых агентов, много аптечной дряни и флуоресцентные красители, всех цветов, а ещё литр разведённого этидия бромида, литр среды LB, ящик пластиковых расходников, пол-литра плазмид с GFP и две дюжины различных конструкций. Не то чтобы это всё было нужно в научной деятельности, но раз начал заниматься биотехом, то иди в своём увлечении до конца. Единственное, что меня беспокоило — это упаковочные плазмиды. В мире нет никого более мрачного, сурового и безнравственного, чем человек в молбиольном угаре. И я знал, что довольно скоро мы в это окунёмся.

#их_нравы

В США приняли норму, согласно которой FDA (тамошний регулятор фармы) теперь не обязан требовать, чтобы лекарство прошло тесты на животных перед испытаниями на людях.

Зоошиза, само собой, в восторге. Те, кто верит в могущество компьютерного моделирования и прочих альтернативных методов (включая, впрочем, и "мокрые"), очень рады, полагая, что наука шла-шла и, наконец, дошла. Остальные настроены весьма скептически, полагая, что у FDA хватит ума не применять эту норму до поры до времени и что моделирование пока все-таки не настолько круто, как это показывают разработчики.

https://www.science.org/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials

Дорогие Суровикин, Лапин и Шойгу!
Зачем я плачу налоги, если киевские колл-центры "службы безопасности Сбербанка" всё ещё работают и активно названивают?

Фита-ижица, адская боль ближится! Из пяти ростков адски острого перца сорта тринидад скорпион выжил лишь один. Зато какой!

Завтра под вот это вот буду рассаживать каролину рипер -
https://www.youtube.com/watch?v=zgP78Nny0No

Песня просто идеально описывает грядущие неизбежные волны адовых криков, в случае если я решусь всё-таки попробовать урожай.

Can we take this breath forever?
Time has come to die together
Born in blood we spring like pyres
Raised in lust we burn like fire

Почитал у уважаемых смотрителей зоопарка про пульверизацию навуки -
https://t.me/ivoryzoo/2324

Вкратце - по ссылке разбор отвратительной пульверизаторской книги о химии, содержащей кучу ошибок.
Иногда, тёмными и долгими вечерами, я всё больше задумываюсь о том, чтоб написать нормальную популяризаторскую книгу о фарме - вроде бы такого ещё не было.

Как-то еще в 20м писал про один таргетный нуклеотидный препарат, исследуемый и отмеченный как перспективный (возможно пойдет по ускоренной программе одобрения орфанных препаратов), который благодаря каким-то там длинным молекулярным кускам таргетился к печени, а сам нуклеотид по сути предотвращал дефектный гем-синтез с остановками на промежуточных этапах (там, кстати, все эти гемо-порфиновые соединения пдо жути нейротоксичные, конвульсантные и эпилептогенные, но самой стремной среди них является сама аминолевулинка).

"Для тех, кто не одобряет изображение свастики: это первое одобренное лекарство для лечения порфирии. Дорогого лечения — 39к $ за флакон ("Заметим, что цена на препарат в США составляет $575 000 в год").

В общем, этот химсвастон на пикче — лишь часть формулы соединения, представляющего собой кусок РНК, оказывающий основное действие, и лиганд с тремя остатками n-ацетилгалактозамина, способствующий таргетной доставке препарата в клетки печени. Фрагмент РНК нарушает экспрессию генов, кодирующих фермент аминолевулинатсинтазу 1, путём РНК-интерференции (подавления экспрессии генов на уровне мРНК в данном случае при помощи малых молекул РНК). Она ослабляет наращивание уровня мРНК печени ALAS1, а также снижает уровень нейротоксических промежуточных соединений аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, циркулирующих в крови. Если не поняли, не забивайте голову, к этому потом вернёмся.

Что вообще такое порфирия? Вообще это не одна болезнь, а целая группа. Впрочем, начнём издалека. Если вкратце, кровь состоит из плазмы и клеток, наиболее многочисленными из которых являются эритроциты. Они переносят кислород, благодаря белку гемоглобину. Ну это и так известно.

Гемоглобин, как белок в четвертичной структуре, представляет глобулу (шар), состоящую из собстно свёрнутого в "шар" белка (глобина) и небелковой части (гема) в его "центре" (на самом деле всё гораздо сложнее, но для примитивного понимания пока пойдёт и так). Так вот, гем из себя представляет производное порфирина с атомом железа в центре. Вот на этой пикче ядро. А вот гем.

И вот чтобы образовалось первое и превратилось во второе, должна пройти цепочка ферментативных преобразований на следующей пикче. И если на какой-то ступени фермент из-за генетической мутации окажется дефектным, синтез гема на этой стадии и остановится. Обычно реакция скомпенсирована, то есть формы болезни устроены так, что какая-то часть нормального гема, необходимая для худо-бедного поддержания жизнедеятельности, всё же синтезируется. Но вот дефектный порфирин (это та ёбань, на которой останавливается синтез гема из-за дефектных ферментов) или любое другое промежуточное соединение - продолжает накапливаться. И вследствие реакции со светом способно образовывать активные формы кислорода, повреждающие кожу. То есть, грубо говоря, "жечь кожу на свету". Как у вампиров, ага. Хотя это больше характерно для болезни Гюнтера — эритропоэтической порфирии, сопровождающейся помимо фотосенсибилизации ещё, гипертрихозом (избыточное оволосение) и эритродонтией (окрашиванием зубов в красный цвет).

И ещё гормоны "стресса" (и не только), алкоголь, барбитураты и целая куча других соединений из-за их реакций на печёночные ферменты будет способствовать выбросу этой промежуточной поебени в кровь и в последствии т.н. "атаке" — обычно в виде эпилептического приступа.

Промежуточный мусор нейротоксичен, предположительно способствует возникновению судорожных приступов и гибели нейронов от эксайтотоксичности, а также демиелинизации нервных волокон, что выливается в состояние, подобное рассеянному склерозу — с парализацией и прогрессирующей инвалидностью, с появлением и хронизацией невропатической боли, с появлением и хронизацией расстройства иннервации кишечника вплоть до полной атонии и кишечной непроходимости, спостепенной потерей контроля за мочеиспусканием и опорожнением и в целом ухудшением работы парасимпатики, а также с нарастанием психиатрической симптоматики, когнитивным снижением и переходом в деменцию.

Боль, судорожные приступы, депрессия, параличи, потери контроля за физиологическими отправлениями и в конце концов деменция. А также высокий риск умереть от рака печени.

И да, хоть и патогенез неврологических проявлений изучен недостаточно, существуют две основные гипотезы: 1) дефицит гема или гемопротеина в нервных клетках; и 2) нейротоксичность предшественников порфирина. В частности, аминолевулиновая кислота представляет собой аналог ГАМК, глутамата и аспартата и, таким образом, может обладать нейротоксическими свойствами благодаря взаимодействию с рецепторами ГАМК и/или ингибированию транспорта глутамата (в частности захвата его глутамат-транспортёрами в астроциты).

Лечение до этого было лишь симптоматическим - уровня "контроля симптомов": опиоидные анальгетики и габапентин от невропатической боли. Производные фентиазина от тошноты. А вот с купированием судорог проблема: классические антиконвульсанты (бензодиазепины, карбамазепин, барбитураты) не только не работают, но и усиливают тяжесть судорог, порой доводя состояние до эпистатуса. Особенно славятся этим в данном случае барбитураты, т.к. они сами по себе способны активировать ферменты печени, причём как цитохромы, так и аминолевулинсинтазу. В данном случае показал свою эффективность габапентин, леветирацетам и препараты магния.

Гормональные колебания, приводившие к появлению приступов, корректировали гормональными препаратами. Но и тут двойственная штука: оральные контрацептивы сами по себе также вызывают фотосенсибилизацию, а отмена оральных контрацептивов вызывает приступы.

Ну и постоянные вливание гематина и гем-аргината для ингибирования синтеза порфирина и аминолевулиновой кислоты и их т.н. "перепроизводства". И которые также применяются при приступах.

Что же делает гивосиран? Как было сказано ранее, он состоит из РНК-фрагмента и лиганда с тремя хвостами ацетил-замещённого аминосахара, обеспечивающего таргетную доставку прямо в печень. Фрагмент РНК предотвращает экспрессию гена, кодирующего аминолевулинсинтазу, которая в свою очередь производит аминолевулиновую кислоту. То есть в конечном итоге препарат уменьшает (обрывает) производство аминолевулиновой кислоты и следовательно уменьшает уровень её не менее нейротоксичных производных.

Сейчас FDA, помимо непосредственного утверждения, присвоило гивосирану статус "прорывной терапии", статус "орфанного препарата", а также положение "приоритетного рассмотрения".