Мало кто помнит такую книгу - "Основы медицинской химии", Граник. А ведь на неё иногда очень полезно ссылаться - автор не ходит вокруг да около, не строит вокруг себя замки из "колонтай-малантай согласно формуле №35 на странице 30, очевидно что...", а сразу чётко и понятно объясняет основные понятия физхимии и биохимии, которые необходимы для понятия основ драг-дизайна и метаболизма лекарств.

Я рекомендовал, рекомендую и буду рекомендовать эту книгу в качестве базы для каждого, кто хочет вкатиться в драг-дизайн. Ибо только там встречаются упоминания некоторых маргинальных (в хорошем, латинском смысле выражения ad marginem) веществ вроде 7-нитроиндазола и дитиопирацетама.

С дитиопирацетамом (представьте себе молекулу пирацетама и мысленно замените весь кислород на серу) вообще вышло довольно интересно - это вещество в 2 раза ускоряло процесс выработки условного рефлекса, в 4-5 раз усиливало процессы консолидации памяти, обладало противосудорожным эффектом, повышало выживаемость животных при гипоксии и т.д. и т.п.
Почему же оно не пошло в клинику? Из-за тератогенного эффекта. Правда больше публикаций, где описывался дитиопирацетам, мне не попадалось, за исключением одной маленькой заметки на немецком - "Synthese von Dithioaminosäureestern und Endothiodipeptiden". Кстати квест по поиску этой публикации меня весьма позабавил - единственное, что выдаёт гугл - это ссылка на фейсбук одного из авторов.
Естественно, результатов Граника по его тератогенной доклинике на мышах найти в интернете не удалось.

Та самая публикация с описанием синтеза дитиопирацетама. Как бы между делом, почти незаметен.

Ой, а что у нас за день недели сегодня? Суббота-алкота конечно же! А знали ли вы, дорогие мои котятки, что алкоголь, а точнее его эффекты на психику, появляются не из-за активации ГАМК рецепторов и не из-за частичной блокады NMDA? Stay tuned!

Как известно каждому истинно русскому человеку, этанол превращается в организме в ацетальдегид. Многие связывают с этим соединением только собственно токсические эффекты этанола, но это не совсем правда. Вы ведь помните, котятки, что альдегиды сами по себе жуть какие реактивные, особенно если у вас есть что-то, призывно выставившее свою аминогруппу вперёд? Так вот, суть нарушений психики при приёме этанола заключается в... конъюгатах нейромедиаторов с ацетальдегидом. Например известный и любимые всеми дофамин превращается под воздействием ацетальдегида в такой замечательный изохинолин как сальсолинол. А он, задержите здесь дыхание, является НЕЙРОТОКСИЧНЫМ АГОНИСТОМ МЮ-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ.

Если быть уже совсем откровенным, убивает нейроны не сальсолинол, а его метаболит DMDHIQ-H+

А вот по конъюгатам серотонина с ацетальдегидом всё намного печальнее, хотя идентифицированно несколько бета-карболинов возникающих вследствие in situ конъюгации с ацетальдегидом. Суть ведь в том, что 99,9% бета-карболинов - ИМАО (с разным сродством к А и Б формам)! Кроме того, значительная часть бета-карболинов ещё и на опиоидные рецепторы действуют, и некоторые на ГАМК. Так вот, представляем вашему внимают 6-OH-MTBC и 3-C-MTBC.

Очень весело и живо идёт конденсация через промежуточную форму.

Более подробно - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11206186 J Pharm Pharmacol. 2001 Jan;53(1):121-7.
Biphasic effects of acetaldehyde-biogenic amine condensation products on membrane fluidity.
Tsuchiya H1.

Кстати, существовало народное поверие, что кусты, куда мочились (извиняюсь за выражение) алкаши - очень хорошо вырастут. Эта деревенская примета теперь обретает очень сильный научный базис, особенно учитывая что данные бета-карболиновые метаболиты имеют свойства аналогичные индолилуксусной кислоте - удобрению, ускоряющему процесс корнеобразования у молодых растений ;)

В порядке клинических наблюдений - автор канала давным давно знал человека, увы не знаю как он сейчас, который полинаркоманил с 16 лет. Он кушал/вливал в вены/унюхивал всё что прёт - начиная от ДХМ, заканчивая экспериментальными производными аминорекса. Его дозы были столь высоки, что однажды он накушался до почти полного отключения симпатической нервной системы с помощью амфетамина. Звучит смешно, но факт остаётся фактом - скушав разово более 750мг (переводя на вес чистого вещества) он неожиданно покраснел, его кровяное давление упало и тело начало показывать все признаки вазодилатации, без уменьшения сердечного выброса. Вот такие дела, ребята.
Одно из наиболее вероятных объяснений сего эффекта - истощение внутриклеточных мессенджеров и падение тонуса сосудов как следствие.

Немножечко расизма - если вы не принадлежите к тем, чьи предки не смогли в сохранение экспрессии лактазы во взрослом возрасте, то вы лишаете себя такой замечательной вещи как казоморфинов. Хотя и мы тоже лишаем - они, продукты метаболического расщепления казеина, хоть и показали себя как бомбические мю-агонисты, практически не проходят через ГЭБ. Но вот если кто-то захочет попробовать их протестировать (на лабораторных животных, разумеется ;), то есть мнение что они проходят обычной диффузией при интраназальном приёме в виде аэрозоля... (но тут нужно быть осторожным, так как пептиды пептидами, но расчётные дозировки для человека должны быть на уровне 0,75 фентанилового попугая)

Котятки, хотите ночного хардкора? Нет, я не буду репостить сейчас kink.com ;)
Как многие из вас знают (или смутно догадываются), антидепрессанты развивают своё действие не через "ингибирование обратного захвата" - оставьте эту мантру районным психиатрам из больницы Усть-Урюпинска, а через комплексное влияние на паттерны экспрессии нейротропных факторов - главным образом GDNF и BDNF. Именно этот механизм обуславливает отсроченное начало наступления эффектов (на 2-3 недели с начала приёма). Самое интересное, что эти факторы в свою очередь усиливают плотность 5-НТ рецепторов, синтез триптофангидроксилазы и синаптогенез в серотонинэргических нейронах. Причём этот эффект различается в разных структурах мозга. BDNF снижает экспрессию любимых нами 5-НТ2а, а вот плотность 5-НТ1а не трогает. Более того, некоторые лиганды 5-НТ2а (и тут ты вспоминает прайс-лист своих поставщиков ;) понижают уровень BDNF в гиппокампе, и повышают - в неокортексе.

Рекомендуется к прочтению - вы настолько преисполнитесь пониманием работы нейтротрофинов, что вам покажется, будто вы живёте тысячи триллионов лет.

Вчера я затрагивал тему конъюгатов нейромедиаторов с ацетальдегидом и их вклада в нейротоксичность/психические изменения связанные с этанолом. Кому интересно - вот статья полно раскрывающая тему.

Не многие знают, что благословенная Богемия знаменита не только своим хрусталём, пивом и кнедликами. Она также знаменита и своей химпромышленностью - достаточно большой процент урана был добыт именно в Чехословакии, там же, в городе Пардубице, была изобретена пластичная взрывчатка - семтекс (аналог бездуховного американского С4), кроме того, значительная часть эрголиновых алкалоидов для советского фармпрома была произведена именно там.
Однако там же, посреди пива и брамборовой полевки, выросла очень хорошая научная школа по нейрофармакологии. Не знаю, имеется ли такое у нас, но ещё со времён социализма там действует CNPS (Чешское нейропсихофармакологическое общество), которое вот-вот проведёт свою 61-ю ежегодную конференцию.

Вот о вкладе этой самой научной школы в изучение нейрохимии и пойдёт речь. Начну с основ - как вы наверное уже знаете, что бы что то изучить, это что-то надо наработать в больших количествах. До наступления эры молекулярной биологии биохимикам приходилось заморачиваться с выделением и очисткой белков из каких-нибудь животных источников - что не есть хорошо - выход маленький, да и в процессе форезов/хроматографий структурка-то меняется. И придумали умные люди нарабатывать рекомбинатные формы белков в бактериях и дрожжах, и стало хорошо. Конкретно М2 рецептор нарабатывается в комплексе с Т4 лизозимом в Pichia pastoris или Sf9 (зависит от вкусовых предпочтений). Лизозим интересен тем, что практически не влияет на структуру рецептора - просто болтается где-то там на внутриклеточной части. Самое интересное в том, что полученные таким образом мускариновые рецепторы отлично цепляются хинуклидил бензилатом (он же BZ, он же QNB), что позволяет установить их структуру более точно.

Как вы видите, способ наработки конечно же влияет на связывание, но не сильно - не в разы и не на порядки разница.