И тут же армянское радио спрашивают по моноклональным антителам. Для начала нужно объяснить уважаемым читателям, как вообще (исторически) получали антитела. Long time ago антитела использовались только в формате "антисыворотки" - очищенной или разделённой по фракциям сыворотки крови иммунизированного животного. Иммунизация со временем претерпела мало изменений - по разным схемам животным вводятся иммуногены (белки, иные биополимеры, инактивированные микроорганизмы или низкомолекулярные соединения) и адъювант (смесь веществ увеличивающих иммунный ответ). По вкусу можно ещё делать т.н. буст-инъекции для увеличения концентрации антител в сыворотке. Затем наступила великая эра гибридом - когда отбиралась не сыворотка, а клетки крови, продуцирующие антитела. Эти клетки затем сливались (с помощью ПЭГа) с клетками миеломы, дефектной по ГГТФ - таким образом добавление аминоптерина убивало неслившиеся миеломные клетки, оставляя только гибридомы. Формально антитела, очищенные из культуральной жидкости, не являются моноклональными - у каждого выделенного лимфоцита может быть своя последовательность фрагментов генов вариабельного сегмента молекул иммуноглобулина. Для получения моноклональных АТ берут единичные клетки, "клонируют" их в лунках (тупо дают поделиться) - и всё, готова чистая линия клеток-моноклонов которые производят нужные нам антитела. Но и этого мало - самый смак начинается, когда мы продаём пару почек своих лаборантов и покупаем секвенатор, расходку для трансфекции и форезницу. В данном случае мы просто можем взять немного крови и иммунизированного животного, просеквенировать регионы с генами иммуноглобулинов (помните - они могут быть перемешаны как угодно), воссоздать полученные последовательности вариабельных регионов и наработать их в чём угодно для скрининга и отбора или, вставив их в конструкцию с полноразмерным антителом, получить собственно полноразмерное антитело имеющее сродство к нужному нам антигену.
Армянское радио также спрашивают - "дяденька, а расскажите чёнить интересное?". Армянское радио отвечает: а давайте я расскажу вам про профиль гликозилирования.
Видите ли, дорогие мои читатели, если мы попытаемся всунуть антитела (допустим, к каком-нибудь онкобелку) в человека для лечения, то велика вероятность одного из двух событий:
1) АНАФИЛАКСИЯ ШОК ПИЗДЕЦ ГАЛЯ ТАЩИ АДРЕНАЛИН
2) Постепенное снижение эффективности терапии
Почему же это происходит? Видите ли, наша иммунная система обладает ещё большей паранойей, чем метамфетаминщик на недельном марафоне - она старается изучить и отреагировать на ЛЮБЫЕ вещества, даже на составляющие своё собственное тело (тут надо упомянуть аутоиммунные заболевания, или рассеяный склероз - когда иммунные клетки жрут нервные, реагируя на миелин). Таким образом антитела, без какого-либо "прикрытия" вызовут иммунные ответ - моментальный или в виде образования т.н. антител второго порядка - антител к антителам. И что бы "замаскировать" терапевтические антитела под белки человека, при их производстве особое внимание уделяют т.н. гликоинженерии - изменению процессинга белков в клетке-продуценте, что бы она навешивала на синтезируемые антитела особую последовательность углеводов. Эта последовательность, по сути является видоспецифичным штрих-кодом, обозначающим что "я свой посоны, уберите волыны и протеазы!". И при производстве терапевтических антител этому моменту уделяется усилий едва ли не больше, чем собственно нахождению эффективной последовательности белковой части молекулы антитела.
Видите ли, дорогие мои читатели, если мы попытаемся всунуть антитела (допустим, к каком-нибудь онкобелку) в человека для лечения, то велика вероятность одного из двух событий:
1) АНАФИЛАКСИЯ ШОК ПИЗДЕЦ ГАЛЯ ТАЩИ АДРЕНАЛИН
2) Постепенное снижение эффективности терапии
Почему же это происходит? Видите ли, наша иммунная система обладает ещё большей паранойей, чем метамфетаминщик на недельном марафоне - она старается изучить и отреагировать на ЛЮБЫЕ вещества, даже на составляющие своё собственное тело (тут надо упомянуть аутоиммунные заболевания, или рассеяный склероз - когда иммунные клетки жрут нервные, реагируя на миелин). Таким образом антитела, без какого-либо "прикрытия" вызовут иммунные ответ - моментальный или в виде образования т.н. антител второго порядка - антител к антителам. И что бы "замаскировать" терапевтические антитела под белки человека, при их производстве особое внимание уделяют т.н. гликоинженерии - изменению процессинга белков в клетке-продуценте, что бы она навешивала на синтезируемые антитела особую последовательность углеводов. Эта последовательность, по сути является видоспецифичным штрих-кодом, обозначающим что "я свой посоны, уберите волыны и протеазы!". И при производстве терапевтических антител этому моменту уделяется усилий едва ли не больше, чем собственно нахождению эффективной последовательности белковой части молекулы антитела.
Армянское радио спрашивают, снова!
"Дяденька, а расскажите о PRL-8?" (в письме было ещё несколько соединений, но их рассмотрим чуть позже)
Рассказываем - данное вещество заявлено как ноотроп, англоязычная вики даже использует характеристику "гипермнестик". Но мы ничему не верим и наводим справки самостоятельно.
Во-первых - нету достоверных данных о механизме действия вещества, о его фармакокинетике и фармакодинамике. Не знаю как вам, дорогие мои ноотропщики, но вещество без известного метаболического профиля я лично без перчаток не брал бы в руки, а некоторые его даже в себя пихают. Кроме того, совершенно отсутствуют обязательные данные о хронической токсичности, что тоже не есть хорошо, особенно при курсовом приёме.
Во-вторых - я нашёл пару человек (ради вас, дорогие читатели, я даже убийцу Кеннеди из под земли достану) которые имели опыт приёма данного препарата, причём из партий имеющих аналитические сертификаты. Эффекты - да нету никаких эффектов, увы.
Кроме того, для того что бы вещество имело гордый статус "гипермнестика" должны быть проведены опыты с веществами затрудняющими формирование воспоминаний (холинолитики, бензодиазепины, или тот же актиномицин Д).
Вердикт - ну его нахуй. Либо, кому интересно, могут рассмотреть это вещество (и его химических родственников) в рамках своих курсовых/дипломных/диссертаций и порадовать нас внятными данными по нему.
"Дяденька, а расскажите о PRL-8?" (в письме было ещё несколько соединений, но их рассмотрим чуть позже)
Рассказываем - данное вещество заявлено как ноотроп, англоязычная вики даже использует характеристику "гипермнестик". Но мы ничему не верим и наводим справки самостоятельно.
Во-первых - нету достоверных данных о механизме действия вещества, о его фармакокинетике и фармакодинамике. Не знаю как вам, дорогие мои ноотропщики, но вещество без известного метаболического профиля я лично без перчаток не брал бы в руки, а некоторые его даже в себя пихают. Кроме того, совершенно отсутствуют обязательные данные о хронической токсичности, что тоже не есть хорошо, особенно при курсовом приёме.
Во-вторых - я нашёл пару человек (ради вас, дорогие читатели, я даже убийцу Кеннеди из под земли достану) которые имели опыт приёма данного препарата, причём из партий имеющих аналитические сертификаты. Эффекты - да нету никаких эффектов, увы.
Кроме того, для того что бы вещество имело гордый статус "гипермнестика" должны быть проведены опыты с веществами затрудняющими формирование воспоминаний (холинолитики, бензодиазепины, или тот же актиномицин Д).
Вердикт - ну его нахуй. Либо, кому интересно, могут рассмотреть это вещество (и его химических родственников) в рамках своих курсовых/дипломных/диссертаций и порадовать нас внятными данными по нему.
Армянское радио спрашивают про IDRA-21.
В данном случае у меня отношение к веществу гораздо более положительное, и вот почему - оно обладает одним из критериев, ключевым для промнестических препаратов - обращает индуцированные нарушения памяти, чего не наблюдается для PRL-8.
По механизму - тут вопросов нету, LTP через АМПА-рецепторы, classics.
Но, у этого вещества присутствует (даже у здоровых животных, а человек всё-таки животное) дозозависимая линейная эксайтоксичность. Я бы рекомендовал тем, кто его употребляет, употреблять его на нижней границе дозировок + сдабривать небольшим количеством НМДА(!) антагонистов, очень небольшим.
В данном случае у меня отношение к веществу гораздо более положительное, и вот почему - оно обладает одним из критериев, ключевым для промнестических препаратов - обращает индуцированные нарушения памяти, чего не наблюдается для PRL-8.
По механизму - тут вопросов нету, LTP через АМПА-рецепторы, classics.
Но, у этого вещества присутствует (даже у здоровых животных, а человек всё-таки животное) дозозависимая линейная эксайтоксичность. Я бы рекомендовал тем, кто его употребляет, употреблять его на нижней границе дозировок + сдабривать небольшим количеством НМДА(!) антагонистов, очень небольшим.
Продолжаем прямую линию.
Армянское радио спрашивают про атомоксетин.
Отвечаем - очередной СИОЗН для тонкой настройки терапии. Ввиду того, что ваш покорный слуга не клиницист, я не могу правильно написать все показания и клинические схемы с применением атомоксетина.
Единственное, что я могу написать - ADHD, которое является основным показанием к применению, не существует, это аналог пост-советской ВСД (влом-ставить-диагноз).
Армянское радио спрашивают про атомоксетин.
Отвечаем - очередной СИОЗН для тонкой настройки терапии. Ввиду того, что ваш покорный слуга не клиницист, я не могу правильно написать все показания и клинические схемы с применением атомоксетина.
Единственное, что я могу написать - ADHD, которое является основным показанием к применению, не существует, это аналог пост-советской ВСД (влом-ставить-диагноз).
Наше радио спрашивают об отношении к "ноотропам".
Отвечаем - амбивалентное. С одной стороны существует много веществ, которые на крысах (и на посетителях интернет-магазинов китайских веществ) вызывают улучшение запоминания, но всё-таки лучше выразить критерии по пунктам:
1) Ноотроп должен улучшать запоминание информации, а какой - это уже другой вопрос (формирование условных рефлексов тоже входит в это множество)
2) Информация и навыки, приобретённые в период приёма вещества, должны остаться и после его отмены (т.е. сформированные связи не должны ослабляться, обращение к запомненой информации должно быть лёгким)
3) Ноотроп должен увеличивать регистр рабочей (кратковременной) памяти
4) Эти вещества должны в подавляющем большинстве случаев работать у пациентов с клинически значимыми нарушениями памяти, и в меньшей степени (т.е. не совсем обязательно) - у здоровых индивидов
5) Вещества должны обращать, либо смягчать, индуцированные нарушения память и запоминания
6) Минимальные офф-таргет эффекты (это фантастика, сынок)
Вот краткий чек-лист (правда очень субъективный), по которому нужно проверять препараты на нужное действие.
Отвечаем - амбивалентное. С одной стороны существует много веществ, которые на крысах (и на посетителях интернет-магазинов китайских веществ) вызывают улучшение запоминания, но всё-таки лучше выразить критерии по пунктам:
1) Ноотроп должен улучшать запоминание информации, а какой - это уже другой вопрос (формирование условных рефлексов тоже входит в это множество)
2) Информация и навыки, приобретённые в период приёма вещества, должны остаться и после его отмены (т.е. сформированные связи не должны ослабляться, обращение к запомненой информации должно быть лёгким)
3) Ноотроп должен увеличивать регистр рабочей (кратковременной) памяти
4) Эти вещества должны в подавляющем большинстве случаев работать у пациентов с клинически значимыми нарушениями памяти, и в меньшей степени (т.е. не совсем обязательно) - у здоровых индивидов
5) Вещества должны обращать, либо смягчать, индуцированные нарушения память и запоминания
6) Минимальные офф-таргет эффекты (это фантастика, сынок)
Вот краткий чек-лист (правда очень субъективный), по которому нужно проверять препараты на нужное действие.
Нас просят поподробнее объяснить модели активации/блокирования и обратного агонизма. Объясняем.
Видите ли, как я писал выше https://t.me/smallpharm/154 рецепторы, будучи белковыми молекулами и встроенными в липидный слой, постоянно "ходят ходуном" от броуновского движения молекул и собственных температурных колебаний. По факту, если рассматривать всё на самом простом абстрактном ионном канале, он постоянно "гуляет" между открытым и закрытым состоянием, но преобладает естественно закрытое. "Агонист" в данном случае стабилизирует переходы между конформациями в термодинамически невыгодном открытом состоянии. "Аллостерический модулятор" - увеличивает либо время, которое канал в нормальных условиях, при действии эндогенного лиганда, проведёт в открытом состоянии, либо просто повышает среднюю вероятность его открытия.
А теперь, прежде чем перейти к описанию антагонистов и обратных агонистов, нужно сделать отступление - само понятие "агонизма" является лишь условным, и обозначает наиболее близкое к нормальной физиологии состояние. Например, мы знаем что ГАМК-А рецептор является ионным каналом который впускает ионы хлора в клетку, соответственно любое соединение, которое имитирует эффект эндогенного лиганда (ГАМК) можно назвать агонистом.
Так вот, в таком случае любое вещество, блокирующее наиболее естественную физиологическую функцию рецептора, можно назвать антагонистом.
Но как же быть с обратными агонистами? Данный термин применим ТОЛЬКО к случаям, когда мы имеем некий условный ноль (baseline) - активность рецептора, концентрацию ионов или вторичных мессенджеров в физиологических условиях. И если вещество делает с рецептором что-то, что изменяет эти параметры в сторону обратную, от той что наблюдается при активации эндогенным лигандом, и снижает эти параметры ниже, чем в интактной клетке, то только тогда можно назвать его обратным агонистом.
Видите ли, как я писал выше https://t.me/smallpharm/154 рецепторы, будучи белковыми молекулами и встроенными в липидный слой, постоянно "ходят ходуном" от броуновского движения молекул и собственных температурных колебаний. По факту, если рассматривать всё на самом простом абстрактном ионном канале, он постоянно "гуляет" между открытым и закрытым состоянием, но преобладает естественно закрытое. "Агонист" в данном случае стабилизирует переходы между конформациями в термодинамически невыгодном открытом состоянии. "Аллостерический модулятор" - увеличивает либо время, которое канал в нормальных условиях, при действии эндогенного лиганда, проведёт в открытом состоянии, либо просто повышает среднюю вероятность его открытия.
А теперь, прежде чем перейти к описанию антагонистов и обратных агонистов, нужно сделать отступление - само понятие "агонизма" является лишь условным, и обозначает наиболее близкое к нормальной физиологии состояние. Например, мы знаем что ГАМК-А рецептор является ионным каналом который впускает ионы хлора в клетку, соответственно любое соединение, которое имитирует эффект эндогенного лиганда (ГАМК) можно назвать агонистом.
Так вот, в таком случае любое вещество, блокирующее наиболее естественную физиологическую функцию рецептора, можно назвать антагонистом.
Но как же быть с обратными агонистами? Данный термин применим ТОЛЬКО к случаям, когда мы имеем некий условный ноль (baseline) - активность рецептора, концентрацию ионов или вторичных мессенджеров в физиологических условиях. И если вещество делает с рецептором что-то, что изменяет эти параметры в сторону обратную, от той что наблюдается при активации эндогенным лигандом, и снижает эти параметры ниже, чем в интактной клетке, то только тогда можно назвать его обратным агонистом.
Telegram
Small Pharma
Многие читатели знакомы с теорией neural noise, которая постулирует что нейроны способны деполяризовываться вследствии случайных событий обусловленных чисто термическими колебаниями молекул. Например, в случае ГАМК-А рецептора (который хоть и является тормозящим…
Вдогонку к предыдущему заявлению, сделаю небольшие пояснения - читатели спрашивают, а как быть с частичным и полным агонизмом?
Отвечаю - полный агонизм это тоже весьма условный концепт, как и частичный. Допустим у нас есть полный агонист, который при постепенном увеличении его концентрации больше не оказывает существенного усиления эффектов (например частоты открытия каналов, концентрации вторичных мессенджеров) - и это берётся за условные 100% активности, момент когда кривая доза/эффект выходит на плато насыщения. Частичный агонист - то же самое, но при дальнейшем увеличении концентрации график доза/эффект выходит на плато 40-60% (по вкусу) от эффекта полного агониста.
Почему же я назвал этот концепт условным? Всегда можно найти полный агонист с эффективностью, при выходе кривой доза/эффект на плато, при значении 120% от предыдущего "полного агониста" ;)
Отвечаю - полный агонизм это тоже весьма условный концепт, как и частичный. Допустим у нас есть полный агонист, который при постепенном увеличении его концентрации больше не оказывает существенного усиления эффектов (например частоты открытия каналов, концентрации вторичных мессенджеров) - и это берётся за условные 100% активности, момент когда кривая доза/эффект выходит на плато насыщения. Частичный агонист - то же самое, но при дальнейшем увеличении концентрации график доза/эффект выходит на плато 40-60% (по вкусу) от эффекта полного агониста.
Почему же я назвал этот концепт условным? Всегда можно найти полный агонист с эффективностью, при выходе кривой доза/эффект на плато, при значении 120% от предыдущего "полного агониста" ;)
Напоминаю, что мне лень искать темы для ответов, так что задавайте ваши вопросы smallpharm@protonmail.com
Единственное что - я не планирую даже пытаться напрягаться в ответах о веществах с недоказанной эффективностью (т.е. о НЕ противоэпилептическом использовании рацетамов)
Единственное что - я не планирую даже пытаться напрягаться в ответах о веществах с недоказанной эффективностью (т.е. о НЕ противоэпилептическом использовании рацетамов)
Хозяюшке на заметку, вдогонку об ионных каналах - неискушённому пользователю может показаться, что ионный ток возникает из-за общего избытка свободных ионов во внеклеточной жидкости или цитоплазме, однако это не совсем так. У ионных каналов устье имеет довольно сильный отрицательный или положительный заряд, который аккумулирует катионы или анионы соответственно. Таким образом, при открытии ионного канала у него почти всегда есть что-то для выпуска или впуска в клетку.
Forwarded from Лисья грамота (лис/fox/vos/lis/lapsa)
Telegraph
Нищеброду на замтку
Иногда душа русского человека требует песен, а что для этого лучше всего подходит, правильно - алкоголь. В магазине вы легко найдете этанол, но алкогольдигидрогеназа вам на утром принесет множество увлекательных уощущений, в простонародии - похмелье. Спиртова…
Армянское радио спрашивают, но спрашивают несколько скомканно, так что вопрос перефразирую - "А могут ли нейроны, одной и той же специализации по чувствительности к нейромедиаторам, у разных видов животных иметь разные функции?".
Вопрос довольно интересный, ввиду того что никто до сих пор (или мне не попадалось на глаза) не обобщил такие сходства и различия в одной единой публикации. Суть в том, что в случае ионных каналов и G-белков разница может быть минимальной, а вот на уровне сигнальных цепей она естественно велика (ну на самом деле - какой к чёрту неокортекс у таракана?))). В 90% случаев что ацетилхолин, что ГАМК, при наличии нужных рецепторов будут действовать одинаково. Однако, если мы говорим о более практических вещах, например об испытании лекарственных веществ, то у разных видов разное строение ГЭБ и соответственно действие на поведение может сильно различаться.
Вопрос довольно интересный, ввиду того что никто до сих пор (или мне не попадалось на глаза) не обобщил такие сходства и различия в одной единой публикации. Суть в том, что в случае ионных каналов и G-белков разница может быть минимальной, а вот на уровне сигнальных цепей она естественно велика (ну на самом деле - какой к чёрту неокортекс у таракана?))). В 90% случаев что ацетилхолин, что ГАМК, при наличии нужных рецепторов будут действовать одинаково. Однако, если мы говорим о более практических вещах, например об испытании лекарственных веществ, то у разных видов разное строение ГЭБ и соответственно действие на поведение может сильно различаться.
Хозяюшке на заметку. Был одно время в свободной продаже в странах СНГ такой комбинированный препарат как "Пиралгин", в состав которого входили кодеин, фенобарбитал и метамизол натрия. Официально он был против "лихорадочных состояний", однако это не совсем так. Кодеин, входящий в состав, конечно имеет небольшой анальгетический потенциал, однако его недостаточно. И тут мы вспоминаем о фенобарбитале, который там также находится в очень маленьких дозировках - так зачем же он? Видите ли, он индуцирует цитохромы печени, которые ВНЕЗАПНО переводят кодеин в морфин с относительно большой эффективностью.
А зачем анальгин (метамизол)? Чтоб не злоупотребляли, ибо агранулоцитоз никто не отменял.
А зачем анальгин (метамизол)? Чтоб не злоупотребляли, ибо агранулоцитоз никто не отменял.
Ваш покорный слуга пару лет назад услышал байку от геронтолога-молекулярщика (человек известный в узких кругах, с фамилией похожей на название одного из видов змей), как он во время службы в непобедимой soviet army спас человека - приходит к нему значит soviet soldier, и говорит что мол под рёбрами справа что-то болит. Ну и наш собеседник не долго думая просит сослуживца собрать мочу, и за несколько секунд проводит пробу Розена - определение билирубина в моче с помощью йода. Потом идут к командиру, объясняют ситуацию, и человека везут в госпиталь где его благополучно лечат (правда история не сохранила конкретного названия заболевания, увы).
Ещё имеется интересное наблюдение - если человек принимает антибиотики макролидового ряда и у него берут кровь на анализ на гепатит С (суммарные антитела), то велика вероятность получения либо пограничного, либо ложно-положительного результата. Таким образом пара человек отсрочили свой призыв в ряды russian army на пару лет.
Ещё имеется интересное наблюдение - если человек принимает антибиотики макролидового ряда и у него берут кровь на анализ на гепатит С (суммарные антитела), то велика вероятность получения либо пограничного, либо ложно-положительного результата. Таким образом пара человек отсрочили свой призыв в ряды russian army на пару лет.
Напоминаю, что админу канала хочется сегодня позавтракать (впервые за два дня)
16Rm1iMVidgkN6qoW7CMJ1AB3THUykMzTx
16Rm1iMVidgkN6qoW7CMJ1AB3THUykMzTx
Доброе утро, Россиюшка! Знаете ли вы, что суть ЧИФИРЯ, невероятно бодрящего напитка, ставшего традиционным для нашей необъятной, не столько в крепости - сколько в явлении термолиза ксантинов. Кофеин и теобромин, которые содержатся в чае, при длительном кипячении (чифирь не просто настаивается на кипятке, как вы могли подумать, а именно варится), мало того что полностью высвобождаются, так ещё и частично разрушаются, превращаясь в сонм чуть более интересных соединений.