РИВЕЗЛИ АМФЕТАМИНЩИКА С ИНСУЛЬТОМ ПОСЛЕ МЕСЯЧНОГО МАРАФОНА
@
ЗАБИРАЕШЬ МОЧУ ДОМОЙ
@
БЕРЕШЬ ОТГУЛ НА НЕДЕЛЮ
@
ПРИВОЗЯТ УЖЕ ТЕБЯ
@
ПЕТРОВИЧ БЕРЕТ ОТГУЛ НА НЕДЕЛЮ
@
КОЛЕСО САНСАРЫ УЖЕ НЕ ОСТАНОВИТСЯ
В МОЧЕ КОНСКИЕ ДОЗЫ АМФЕТАМИНА
@
В ПЕЧЕНИ СИНТЕЗИРУЕТСЯ ХМУРЫЙ
@
В ЛЕГКИХ РАСТУТ ПСИЛОЦИБЫ
@
НА ЛЫСИНЕ ПОБЕГИ МАРИВАННЫ
@
В ГИПОФИЗЕ КИСЛОТА
@
УПАРЫВАЕТЕСЬ ВСЕЙ БОЛЬНИЦЕЙ

Напоминаю, что вы можете предложить темы новых постов на smallpharm@protonmail.com

И тут же армянское радио спрашивают по моноклональным антителам. Для начала нужно объяснить уважаемым читателям, как вообще (исторически) получали антитела. Long time ago антитела использовались только в формате "антисыворотки" - очищенной или разделённой по фракциям сыворотки крови иммунизированного животного. Иммунизация со временем претерпела мало изменений - по разным схемам животным вводятся иммуногены (белки, иные биополимеры, инактивированные микроорганизмы или низкомолекулярные соединения) и адъювант (смесь веществ увеличивающих иммунный ответ). По вкусу можно ещё делать т.н. буст-инъекции для увеличения концентрации антител в сыворотке. Затем наступила великая эра гибридом - когда отбиралась не сыворотка, а клетки крови, продуцирующие антитела. Эти клетки затем сливались (с помощью ПЭГа) с клетками миеломы, дефектной по ГГТФ - таким образом добавление аминоптерина убивало неслившиеся миеломные клетки, оставляя только гибридомы. Формально антитела, очищенные из культуральной жидкости, не являются моноклональными - у каждого выделенного лимфоцита может быть своя последовательность фрагментов генов вариабельного сегмента молекул иммуноглобулина. Для получения моноклональных АТ берут единичные клетки, "клонируют" их в лунках (тупо дают поделиться) - и всё, готова чистая линия клеток-моноклонов которые производят нужные нам антитела. Но и этого мало - самый смак начинается, когда мы продаём пару почек своих лаборантов и покупаем секвенатор, расходку для трансфекции и форезницу. В данном случае мы просто можем взять немного крови и иммунизированного животного, просеквенировать регионы с генами иммуноглобулинов (помните - они могут быть перемешаны как угодно), воссоздать полученные последовательности вариабельных регионов и наработать их в чём угодно для скрининга и отбора или, вставив их в конструкцию с полноразмерным антителом, получить собственно полноразмерное антитело имеющее сродство к нужному нам антигену.

Армянское радио также спрашивают - "дяденька, а расскажите чёнить интересное?". Армянское радио отвечает: а давайте я расскажу вам про профиль гликозилирования.
Видите ли, дорогие мои читатели, если мы попытаемся всунуть антитела (допустим, к каком-нибудь онкобелку) в человека для лечения, то велика вероятность одного из двух событий:
1) АНАФИЛАКСИЯ ШОК ПИЗДЕЦ ГАЛЯ ТАЩИ АДРЕНАЛИН
2) Постепенное снижение эффективности терапии
Почему же это происходит? Видите ли, наша иммунная система обладает ещё большей паранойей, чем метамфетаминщик на недельном марафоне - она старается изучить и отреагировать на ЛЮБЫЕ вещества, даже на составляющие своё собственное тело (тут надо упомянуть аутоиммунные заболевания, или рассеяный склероз - когда иммунные клетки жрут нервные, реагируя на миелин). Таким образом антитела, без какого-либо "прикрытия" вызовут иммунные ответ - моментальный или в виде образования т.н. антител второго порядка - антител к антителам. И что бы "замаскировать" терапевтические антитела под белки человека, при их производстве особое внимание уделяют т.н. гликоинженерии - изменению процессинга белков в клетке-продуценте, что бы она навешивала на синтезируемые антитела особую последовательность углеводов. Эта последовательность, по сути является видоспецифичным штрих-кодом, обозначающим что "я свой посоны, уберите волыны и протеазы!". И при производстве терапевтических антител этому моменту уделяется усилий едва ли не больше, чем собственно нахождению эффективной последовательности белковой части молекулы антитела.

Армянское радио спросило - "Почему никто не донатит?", на что один из читаталей дал исчерпывающий ответ.

Армянское радио спрашивают, снова!
"Дяденька, а расскажите о PRL-8?" (в письме было ещё несколько соединений, но их рассмотрим чуть позже)
Рассказываем - данное вещество заявлено как ноотроп, англоязычная вики даже использует характеристику "гипермнестик". Но мы ничему не верим и наводим справки самостоятельно.
Во-первых - нету достоверных данных о механизме действия вещества, о его фармакокинетике и фармакодинамике. Не знаю как вам, дорогие мои ноотропщики, но вещество без известного метаболического профиля я лично без перчаток не брал бы в руки, а некоторые его даже в себя пихают. Кроме того, совершенно отсутствуют обязательные данные о хронической токсичности, что тоже не есть хорошо, особенно при курсовом приёме.
Во-вторых - я нашёл пару человек (ради вас, дорогие читатели, я даже убийцу Кеннеди из под земли достану) которые имели опыт приёма данного препарата, причём из партий имеющих аналитические сертификаты. Эффекты - да нету никаких эффектов, увы.
Кроме того, для того что бы вещество имело гордый статус "гипермнестика" должны быть проведены опыты с веществами затрудняющими формирование воспоминаний (холинолитики, бензодиазепины, или тот же актиномицин Д).
Вердикт - ну его нахуй. Либо, кому интересно, могут рассмотреть это вещество (и его химических родственников) в рамках своих курсовых/дипломных/диссертаций и порадовать нас внятными данными по нему.

День ответов, похоже) Ух, завалили вы дедушку мороза письмами!

Армянское радио спрашивают про IDRA-21.
В данном случае у меня отношение к веществу гораздо более положительное, и вот почему - оно обладает одним из критериев, ключевым для промнестических препаратов - обращает индуцированные нарушения памяти, чего не наблюдается для PRL-8.
По механизму - тут вопросов нету, LTP через АМПА-рецепторы, classics.
Но, у этого вещества присутствует (даже у здоровых животных, а человек всё-таки животное) дозозависимая линейная эксайтоксичность. Я бы рекомендовал тем, кто его употребляет, употреблять его на нижней границе дозировок + сдабривать небольшим количеством НМДА(!) антагонистов, очень небольшим.

Продолжаем прямую линию.
Армянское радио спрашивают про атомоксетин.
Отвечаем - очередной СИОЗН для тонкой настройки терапии. Ввиду того, что ваш покорный слуга не клиницист, я не могу правильно написать все показания и клинические схемы с применением атомоксетина.
Единственное, что я могу написать - ADHD, которое является основным показанием к применению, не существует, это аналог пост-советской ВСД (влом-ставить-диагноз).

Продолжаем прямую линию.

Наше радио спрашивают об отношении к "ноотропам".
Отвечаем - амбивалентное. С одной стороны существует много веществ, которые на крысах (и на посетителях интернет-магазинов китайских веществ) вызывают улучшение запоминания, но всё-таки лучше выразить критерии по пунктам:
1) Ноотроп должен улучшать запоминание информации, а какой - это уже другой вопрос (формирование условных рефлексов тоже входит в это множество)
2) Информация и навыки, приобретённые в период приёма вещества, должны остаться и после его отмены (т.е. сформированные связи не должны ослабляться, обращение к запомненой информации должно быть лёгким)
3) Ноотроп должен увеличивать регистр рабочей (кратковременной) памяти
4) Эти вещества должны в подавляющем большинстве случаев работать у пациентов с клинически значимыми нарушениями памяти, и в меньшей степени (т.е. не совсем обязательно) - у здоровых индивидов
5) Вещества должны обращать, либо смягчать, индуцированные нарушения память и запоминания
6) Минимальные офф-таргет эффекты (это фантастика, сынок)
Вот краткий чек-лист (правда очень субъективный), по которому нужно проверять препараты на нужное действие.

Вот сейчас был очень хороший вопрос из третьего ряда, затрагивающий важные аспекты жизни фармакологов, биохимиков и прочих социально-уязвимых категорий населения.

Нас просят поподробнее объяснить модели активации/блокирования и обратного агонизма. Объясняем.
Видите ли, как я писал выше https://t.me/smallpharm/154 рецепторы, будучи белковыми молекулами и встроенными в липидный слой, постоянно "ходят ходуном" от броуновского движения молекул и собственных температурных колебаний. По факту, если рассматривать всё на самом простом абстрактном ионном канале, он постоянно "гуляет" между открытым и закрытым состоянием, но преобладает естественно закрытое. "Агонист" в данном случае стабилизирует переходы между конформациями в термодинамически невыгодном открытом состоянии. "Аллостерический модулятор" - увеличивает либо время, которое канал в нормальных условиях, при действии эндогенного лиганда, проведёт в открытом состоянии, либо просто повышает среднюю вероятность его открытия.
А теперь, прежде чем перейти к описанию антагонистов и обратных агонистов, нужно сделать отступление - само понятие "агонизма" является лишь условным, и обозначает наиболее близкое к нормальной физиологии состояние. Например, мы знаем что ГАМК-А рецептор является ионным каналом который впускает ионы хлора в клетку, соответственно любое соединение, которое имитирует эффект эндогенного лиганда (ГАМК) можно назвать агонистом.
Так вот, в таком случае любое вещество, блокирующее наиболее естественную физиологическую функцию рецептора, можно назвать антагонистом.
Но как же быть с обратными агонистами? Данный термин применим ТОЛЬКО к случаям, когда мы имеем некий условный ноль (baseline) - активность рецептора, концентрацию ионов или вторичных мессенджеров в физиологических условиях. И если вещество делает с рецептором что-то, что изменяет эти параметры в сторону обратную, от той что наблюдается при активации эндогенным лигандом, и снижает эти параметры ниже, чем в интактной клетке, то только тогда можно назвать его обратным агонистом.

Вдогонку к предыдущему заявлению, сделаю небольшие пояснения - читатели спрашивают, а как быть с частичным и полным агонизмом?
Отвечаю - полный агонизм это тоже весьма условный концепт, как и частичный. Допустим у нас есть полный агонист, который при постепенном увеличении его концентрации больше не оказывает существенного усиления эффектов (например частоты открытия каналов, концентрации вторичных мессенджеров) - и это берётся за условные 100% активности, момент когда кривая доза/эффект выходит на плато насыщения. Частичный агонист - то же самое, но при дальнейшем увеличении концентрации график доза/эффект выходит на плато 40-60% (по вкусу) от эффекта полного агониста.
Почему же я назвал этот концепт условным? Всегда можно найти полный агонист с эффективностью, при выходе кривой доза/эффект на плато, при значении 120% от предыдущего "полного агониста" ;)

Напоминаю, что мне лень искать темы для ответов, так что задавайте ваши вопросы smallpharm@protonmail.com
Единственное что - я не планирую даже пытаться напрягаться в ответах о веществах с недоказанной эффективностью (т.е. о НЕ противоэпилептическом использовании рацетамов)

Хозяюшке на заметку, вдогонку об ионных каналах - неискушённому пользователю может показаться, что ионный ток возникает из-за общего избытка свободных ионов во внеклеточной жидкости или цитоплазме, однако это не совсем так. У ионных каналов устье имеет довольно сильный отрицательный или положительный заряд, который аккумулирует катионы или анионы соответственно. Таким образом, при открытии ионного канала у него почти всегда есть что-то для выпуска или впуска в клетку.

Армянское радио спрашивают, но спрашивают несколько скомканно, так что вопрос перефразирую - "А могут ли нейроны, одной и той же специализации по чувствительности к нейромедиаторам, у разных видов животных иметь разные функции?".
Вопрос довольно интересный, ввиду того что никто до сих пор (или мне не попадалось на глаза) не обобщил такие сходства и различия в одной единой публикации. Суть в том, что в случае ионных каналов и G-белков разница может быть минимальной, а вот на уровне сигнальных цепей она естественно велика (ну на самом деле - какой к чёрту неокортекс у таракана?))). В 90% случаев что ацетилхолин, что ГАМК, при наличии нужных рецепторов будут действовать одинаково. Однако, если мы говорим о более практических вещах, например об испытании лекарственных веществ, то у разных видов разное строение ГЭБ и соответственно действие на поведение может сильно различаться.

Хозяюшке на заметку. Был одно время в свободной продаже в странах СНГ такой комбинированный препарат как "Пиралгин", в состав которого входили кодеин, фенобарбитал и метамизол натрия. Официально он был против "лихорадочных состояний", однако это не совсем так. Кодеин, входящий в состав, конечно имеет небольшой анальгетический потенциал, однако его недостаточно. И тут мы вспоминаем о фенобарбитале, который там также находится в очень маленьких дозировках - так зачем же он? Видите ли, он индуцирует цитохромы печени, которые ВНЕЗАПНО переводят кодеин в морфин с относительно большой эффективностью.
А зачем анальгин (метамизол)? Чтоб не злоупотребляли, ибо агранулоцитоз никто не отменял.

Ваш покорный слуга пару лет назад услышал байку от геронтолога-молекулярщика (человек известный в узких кругах, с фамилией похожей на название одного из видов змей), как он во время службы в непобедимой soviet army спас человека - приходит к нему значит soviet soldier, и говорит что мол под рёбрами справа что-то болит. Ну и наш собеседник не долго думая просит сослуживца собрать мочу, и за несколько секунд проводит пробу Розена - определение билирубина в моче с помощью йода. Потом идут к командиру, объясняют ситуацию, и человека везут в госпиталь где его благополучно лечат (правда история не сохранила конкретного названия заболевания, увы).
Ещё имеется интересное наблюдение - если человек принимает антибиотики макролидового ряда и у него берут кровь на анализ на гепатит С (суммарные антитела), то велика вероятность получения либо пограничного, либо ложно-положительного результата. Таким образом пара человек отсрочили свой призыв в ряды russian army на пару лет.

Напоминаю, что админу канала хочется сегодня позавтракать (впервые за два дня)
16Rm1iMVidgkN6qoW7CMJ1AB3THUykMzTx