"Не реагируй, и они отстанут" - это самая ужасная и вредная фраза, которую ребёнок может услышать и родителей. Особенно, если эти слова подкрепляются какими-либо санкциями со стороны семьи - Ваня ударил Сашу в ответ, вместо того чтоб "отойти в сторону и не реагировать", и в итоге Ваня сидит месяц без компьютера и сладкого. Такие действия со стороны родителей являются культивацией выученной беспомощности в ребёнке. Причём, разрушительный эффект от такого отношения ощущает не только психика ребёнка, а даже его гормональная система.
Был такой психиатр, Юрий Львович Нуллер - один из первых представителей биологической психиатрии. До развития этого течения большинство врачей игнорировали предшествующие или сопутствующие физиологические изменения при приобретённых или врождённых психических заболеваниях. До поступления в мединститут Нуллер успел отсидеть в сталинских лагерях, где стал свидетелем множества крайних случаев выученной беспомощности. Не секрет, что вертухаи и положенцы часто избивали заключённых. Некоторые, как ни странно, пытались бить в ответ (хоть и получали на несколько сломанных рёбер больше). И вот что интересно - те, кто били в ответ, восстанавливались после побоев чуть быстрее, как психологически, так и физически. И выживаемость у них к концу срока (если их самих не убивали), была выше.
Чувствуете, да? "Не реагируй, и они отстанут" - только вот ребёнок попадёт из школы сразу в список потенциальных пациентов психиатра, невролога и эндокринолога. Как правило, дети не способны нанести друг другу серьёзные травмы без помощи подручных предметов, и пара-тройка синяков, полученных в драке, во время реализации естественной ответной агрессии, стоят здорового будущего.
Был такой психиатр, Юрий Львович Нуллер - один из первых представителей биологической психиатрии. До развития этого течения большинство врачей игнорировали предшествующие или сопутствующие физиологические изменения при приобретённых или врождённых психических заболеваниях. До поступления в мединститут Нуллер успел отсидеть в сталинских лагерях, где стал свидетелем множества крайних случаев выученной беспомощности. Не секрет, что вертухаи и положенцы часто избивали заключённых. Некоторые, как ни странно, пытались бить в ответ (хоть и получали на несколько сломанных рёбер больше). И вот что интересно - те, кто били в ответ, восстанавливались после побоев чуть быстрее, как психологически, так и физически. И выживаемость у них к концу срока (если их самих не убивали), была выше.
Чувствуете, да? "Не реагируй, и они отстанут" - только вот ребёнок попадёт из школы сразу в список потенциальных пациентов психиатра, невролога и эндокринолога. Как правило, дети не способны нанести друг другу серьёзные травмы без помощи подручных предметов, и пара-тройка синяков, полученных в драке, во время реализации естественной ответной агрессии, стоят здорового будущего.
Читая патенты и техпроцессы производства различных вакцин, я часто удивлялся - почему для многих, например противокоревой, используется исключительно первичка? Например, птичья. Иногда даже встречалась конкретизация - японский зелёный фазан. Почему не используются постоянные линии с неограниченным количеством делений и хорошей характеризаций?
Как я узнал совсем недавно, это происходит не из-за приверженности традиционным ценностям (Дед пипетировал ртом, и ты пипетируй так же (С)), а из-за сомнений в механизме иммортализации клеточных культур. Ещё в 50х годах FDA совместно с американскими военными инфекционистами выпустило рекомендацию (которая действовала многие десятилетия) об использовании первички для производства вакцин. Тогда считалось, что спонтанная иммортализация после кризиса культуры происходит под воздействием каких-то "скрытых вирусов". Аналогично и с раковыми линиями, которые были выделены у пациентов и охарактеризованы для роста в культуре - все боялись "скрытых онкогенных агентов". Ведь происхождение большинства используемых на данный момент линий очень плохо задокументировано - неизвестен иммунный статус пациента, чем он болел, причина развития конкретно этой опухоли и т.п. Лишь совсем недавно в биотех начали входить линии с хорошо задокументированным происхождением, например - PER.C6, выделенная из ретинобластомы, для которой сразу была ясна мутация, приведшая к образованию опухоли и хорошо известен дальнейший процесс трансформации.
Как я узнал совсем недавно, это происходит не из-за приверженности традиционным ценностям (Дед пипетировал ртом, и ты пипетируй так же (С)), а из-за сомнений в механизме иммортализации клеточных культур. Ещё в 50х годах FDA совместно с американскими военными инфекционистами выпустило рекомендацию (которая действовала многие десятилетия) об использовании первички для производства вакцин. Тогда считалось, что спонтанная иммортализация после кризиса культуры происходит под воздействием каких-то "скрытых вирусов". Аналогично и с раковыми линиями, которые были выделены у пациентов и охарактеризованы для роста в культуре - все боялись "скрытых онкогенных агентов". Ведь происхождение большинства используемых на данный момент линий очень плохо задокументировано - неизвестен иммунный статус пациента, чем он болел, причина развития конкретно этой опухоли и т.п. Лишь совсем недавно в биотех начали входить линии с хорошо задокументированным происхождением, например - PER.C6, выделенная из ретинобластомы, для которой сразу была ясна мутация, приведшая к образованию опухоли и хорошо известен дальнейший процесс трансформации.
Есть много интересных идей для разбора - но в последнее время не хватает времени ни на что.
А сегодня будет хадис по генно-инженерным рецепторам. Точнее, по DREADD (designer receptor exclusively activated by designer drugs) - рецепторам, связывающих только искусственные лиганды. Например, существуют возможности с помощью микроинъекций вводить векторы, с плазмидами для транзиентной (временной) экспрессии DREADD, животным в строго определённую область мозга. Таким образом получают возможность избирательной фармакологической активации (или торможения) отдельных участков мозга. Причём, не обязательно вводить эти вектора в мозг - описан весьма остроумный эксперимент, где мышам вводился вектор с DREADD, чувствительному к синтетическому опиоиду спирадолину, для экспрессии в областях языка, богатых вкусовыми сосочками для восприятия горького вкуса - как итог, при кормлении ad libitum, мышка выбирала поилку, где в воде не было этого опиоида.
mueller2005.pdf
342 KB
Опыт со вкусовой аверсией к спирадолину описан прямо перед разделом "Методы".
Между делом. Мне тут доложили, что вопросы на smallpharm@protonmail.com не доходят, если посылать их с российских почтовых сервисов. Если кто-то мне писал, и я не ответил - повторите свои письма с протона или жимейла.
Forwarded from Биотех на удалёнке
Как происходит разработка лекарственных препаратов сегодня?
В XX веке почти все фармацевтические компании разрабатывали лекарства внутри своих подразделений R&D (Research and Development). Разработка лекарств в фармацевтической компании представляла собой закрытый процесс, значительная часть результатов не публиковалась, взаимодействие с академическими институтами и особенно с государственными регуляторами было ограничено. До 1970–1980-х годов поиск лекарств велся во многом в соответствии с традиционным подходом forward pharmacology, при котором действующее вещество выделяют, изучают его эффекты в модельных системах и определяют молекулярную мишень.
Однако постепенно возможности традиционного подхода стали исчерпываться, и с 70-х годов прошлого века появляется подход на основе reverse pharmacology, при котором сначала идентифицируется и валидируется молекулярная мишень, а потом для нее создают лекарства. С появлением понятия лекарственная мишень и началось бурное развитие биотехнологий. В области разработки лекарств стали появляться новые игроки – малые биотехкомпании (small biotech). Такая компания-стартап обыкновенно образуется для проверки и коммерциализации какой-то одной научной идеи. Зачастую интеллектуальная собственность передается из академического института в стартап, а в руководство компании приходят опытные биотех-предприниматели, которые работали раньше в Бигфарме и участвовали в выводе лекарств на рынок.
К 2000-м годам сложилась инфраструктура инноваций, при которой фундаментальные исследования и ранняя разработка лекарственных кандидатов проводятся в академических институтах (вузах или НИИ), а затем лекарственный кандидат лицензируется в Бигфарме или биотех-стартапе. В начале 21 века биотех-стартапы не в силах были провести все этапы клинической разработки сами, поэтому в случае успеха первой-второй фазы клинических исследований их покупала одна из фармацевтических компаний и завершала разработку. То есть сохранялся принцип разработки препаратов in-house.
Но в начале 2010-х мировые фармацевтические компании столкнулись с кризисом продуктивности исследований и разработок, поскольку стоимость разработки лекарств постоянно растет, а вероятность успеха так и остается низкой. Изменившиеся реалии и усилия фармкомпаний, которые ищут способы увеличения продуктивности разработок, привели к тому, что стали возникать новые механизмы поддержки, создания и вывода научных разработок на рынок.
Концепция, получившая название открытых инноваций, появилась как один из способов решения проблемы и объединила в себе несколько подходов, направленных на поиск перспективных разработок вне корпорации. Безусловно, внутри R&D-отделов многих крупных компаний всё еще ведутся ранние разработки, однако ни одна компания не может охватить все перспективные области: пришлось бы содержать слишком широкий штат узких специалистов.
Сегодня фармацевтические компании всё больше полагаются на внешние источники инноваций. Первый механизм взаимодействия заключается в грантах, выдаваемых академическим коллективам с целью стимулировать развитие наиболее перспективных направлений. Также у большинства крупных компаний есть корпоративные венчурные фонды, финансирующие разработки на стадии доклинических и ранних клинических исследований.
Интересно, что зачастую разные компании не конкурируют между собой, а сотрудничают, инвестируя вместе в один и тот же стартап. Например, одна из компаний может забрать лицензию на новое лекарство, а остальные просто получат финансовый выигрыш, или права на разные географические регионы могут быть разделены между инвесторами. Итогом становится венчурная экосистема, способствующая отбору лучших инновационных разработок и отбраковке тех, которые не проходят последовательные «фильтры» доклинического и клинического тестирования.
В современных реалиях новая разработка может быть зарегистрирована как небольшой биотех-компанией, так и Бигфармой, причем за последние 10 лет крупные фармацевтические компании регистрируют в FDA только 26–40% новых лекарств, а остальное приходится на «маленьких» игроков рынка.
В XX веке почти все фармацевтические компании разрабатывали лекарства внутри своих подразделений R&D (Research and Development). Разработка лекарств в фармацевтической компании представляла собой закрытый процесс, значительная часть результатов не публиковалась, взаимодействие с академическими институтами и особенно с государственными регуляторами было ограничено. До 1970–1980-х годов поиск лекарств велся во многом в соответствии с традиционным подходом forward pharmacology, при котором действующее вещество выделяют, изучают его эффекты в модельных системах и определяют молекулярную мишень.
Однако постепенно возможности традиционного подхода стали исчерпываться, и с 70-х годов прошлого века появляется подход на основе reverse pharmacology, при котором сначала идентифицируется и валидируется молекулярная мишень, а потом для нее создают лекарства. С появлением понятия лекарственная мишень и началось бурное развитие биотехнологий. В области разработки лекарств стали появляться новые игроки – малые биотехкомпании (small biotech). Такая компания-стартап обыкновенно образуется для проверки и коммерциализации какой-то одной научной идеи. Зачастую интеллектуальная собственность передается из академического института в стартап, а в руководство компании приходят опытные биотех-предприниматели, которые работали раньше в Бигфарме и участвовали в выводе лекарств на рынок.
К 2000-м годам сложилась инфраструктура инноваций, при которой фундаментальные исследования и ранняя разработка лекарственных кандидатов проводятся в академических институтах (вузах или НИИ), а затем лекарственный кандидат лицензируется в Бигфарме или биотех-стартапе. В начале 21 века биотех-стартапы не в силах были провести все этапы клинической разработки сами, поэтому в случае успеха первой-второй фазы клинических исследований их покупала одна из фармацевтических компаний и завершала разработку. То есть сохранялся принцип разработки препаратов in-house.
Но в начале 2010-х мировые фармацевтические компании столкнулись с кризисом продуктивности исследований и разработок, поскольку стоимость разработки лекарств постоянно растет, а вероятность успеха так и остается низкой. Изменившиеся реалии и усилия фармкомпаний, которые ищут способы увеличения продуктивности разработок, привели к тому, что стали возникать новые механизмы поддержки, создания и вывода научных разработок на рынок.
Концепция, получившая название открытых инноваций, появилась как один из способов решения проблемы и объединила в себе несколько подходов, направленных на поиск перспективных разработок вне корпорации. Безусловно, внутри R&D-отделов многих крупных компаний всё еще ведутся ранние разработки, однако ни одна компания не может охватить все перспективные области: пришлось бы содержать слишком широкий штат узких специалистов.
Сегодня фармацевтические компании всё больше полагаются на внешние источники инноваций. Первый механизм взаимодействия заключается в грантах, выдаваемых академическим коллективам с целью стимулировать развитие наиболее перспективных направлений. Также у большинства крупных компаний есть корпоративные венчурные фонды, финансирующие разработки на стадии доклинических и ранних клинических исследований.
Интересно, что зачастую разные компании не конкурируют между собой, а сотрудничают, инвестируя вместе в один и тот же стартап. Например, одна из компаний может забрать лицензию на новое лекарство, а остальные просто получат финансовый выигрыш, или права на разные географические регионы могут быть разделены между инвесторами. Итогом становится венчурная экосистема, способствующая отбору лучших инновационных разработок и отбраковке тех, которые не проходят последовательные «фильтры» доклинического и клинического тестирования.
В современных реалиях новая разработка может быть зарегистрирована как небольшой биотех-компанией, так и Бигфармой, причем за последние 10 лет крупные фармацевтические компании регистрируют в FDA только 26–40% новых лекарств, а остальное приходится на «маленьких» игроков рынка.
Science
Drug Discovery: A Historical Perspective
Driven by chemistry but increasingly guided by pharmacology and the clinical sciences, drug research has contributed more to the progress of medicine during the past century than any other scientific factor. The advent of molecular biology and, in particular…
Пью со знакомыми, которые не биологи:
- *часовая лекция о клеточных моделях и физиологии*
- Охуенно! Вот оно как оказывается работает!
Пью с коллегами:
- Пиздец?
- Пиздец.
*звуки наливаемой рюмки водки*
- *часовая лекция о клеточных моделях и физиологии*
- Охуенно! Вот оно как оказывается работает!
Пью с коллегами:
- Пиздец?
- Пиздец.
*звуки наливаемой рюмки водки*
Армянское радио извиняется за отсутствие содержательных постов на этой неделе - в поте лица веду сразу два проектика и пишу бомбический текст для медача.
Stay tuned.
Stay tuned.
Хотите чудовищно малоизвестный и бородатый метод, которому уже почти 50 лет, но о котором почти никто не знает?
Делюсь тайным знанием - вместо трипсина/ЭДТА при пересеве адгезионных культур можно использовать... лидокаин.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1201854/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26975139/
Этот метод используется в редких случаях когда поверхностные белки интереса настолько нежны, что даже кратковременная выдержка в трипсине может их погубить.
Делюсь тайным знанием - вместо трипсина/ЭДТА при пересеве адгезионных культур можно использовать... лидокаин.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1201854/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26975139/
Этот метод используется в редких случаях когда поверхностные белки интереса настолько нежны, что даже кратковременная выдержка в трипсине может их погубить.
PubMed
Use of the local anesthetic lidocaine for cell harvesting and subcultivation - PubMed
Cell suspensions from monolayer cultures of 3T3, SV-3T3, BHK, BS-C-1, or macrophages, were prepared by brief exposure of the cultures to the amide anesthetic lidocaine. Cells were subcultivated six times without marked impairment of plating efficiency. The…
Редко пишу о темах для маглов, но это достойно того. Забросила меня рабочая необходимость в один из городов нашей необъятной, и решил я найти аналог подписки на доставку еды (ну а что - я работой занят, а на еду времени нет). И тут же, на первой странице гугла, нашёл службу доставки... которая может номинироваться на приз "Самая мудацкая бизнес схема" в дисциплине "Сам себе злобный Буратино".
https://m-food.ru/delivery
>Вы будете получать блюда в удобный вам двухчасовой интервал с 8:00 до 12:00 каждые 3 дня.
Я сначала решил проверить - может быть это опечатка? Ну хотели написать "до 24:00", и по привычке написали как слышат. Но нет блять, они действительно доставляют только утром -
>Утренняя доставка удобна по 2 причинам: во-первых, еда готовится ночью перед доставкой, поэтому вы получаете самые свежие блюда непосредственно после их приготовления. Во-вторых, утренняя доставка позволяет насладиться блюдами с самого утра, и вы точно не пропустите любимый завтрак.
Ахуеть! Расскажите этим людям (которые, я уверен, управляются манагерами из Маааськвы), что в 8:00 утра люди не "наслаждаются завтраком", а уже начинают работать. Более того, подписчики мне свидетели - я уверен, что читающие эти строки в 8 утра тоже уже не дома, даже москвичи.
https://m-food.ru/delivery
>Вы будете получать блюда в удобный вам двухчасовой интервал с 8:00 до 12:00 каждые 3 дня.
Я сначала решил проверить - может быть это опечатка? Ну хотели написать "до 24:00", и по привычке написали как слышат. Но нет блять, они действительно доставляют только утром -
>Утренняя доставка удобна по 2 причинам: во-первых, еда готовится ночью перед доставкой, поэтому вы получаете самые свежие блюда непосредственно после их приготовления. Во-вторых, утренняя доставка позволяет насладиться блюдами с самого утра, и вы точно не пропустите любимый завтрак.
Ахуеть! Расскажите этим людям (которые, я уверен, управляются манагерами из Маааськвы), что в 8:00 утра люди не "наслаждаются завтраком", а уже начинают работать. Более того, подписчики мне свидетели - я уверен, что читающие эти строки в 8 утра тоже уже не дома, даже москвичи.
Когда-нибудь начну краудфандинг на биореактор с системой управления, которая сама высчитывает kLa для определённых объёмов, распознаёт микробиологический зарост и кривые руки.
Но вообще, задача с kLa - тривиальная, для машинлёрнинга, как мне кажется. А если это совместить с сенсорами биомассы (есть такие штучки, по заряду клеток или оптической плотности среды показывают +/- точную концентрацию клеток в реакторе), то получится вообще вах красиво.
Вот уходишь ты на выходные, у тебя в реакторе 15 литров, и говоришь: По щучьему веленью, по моему хотенью, хочу как ты дорастёшь до миллиона клеток на миллилитр, чтоб ты поддерживал постоянную концентрацию и kLa! А потом послал мне письмо на почту!
И уходишь.
А система управления постепенно закачивает среду по капельке, увеличивает обороты мешалки, подливает гидрокарбонат, а ты лежишь на печи и ближе к утру понедельника тебе приходит письмо счастья. Лепота.
Но вообще, задача с kLa - тривиальная, для машинлёрнинга, как мне кажется. А если это совместить с сенсорами биомассы (есть такие штучки, по заряду клеток или оптической плотности среды показывают +/- точную концентрацию клеток в реакторе), то получится вообще вах красиво.
Вот уходишь ты на выходные, у тебя в реакторе 15 литров, и говоришь: По щучьему веленью, по моему хотенью, хочу как ты дорастёшь до миллиона клеток на миллилитр, чтоб ты поддерживал постоянную концентрацию и kLa! А потом послал мне письмо на почту!
И уходишь.
А система управления постепенно закачивает среду по капельке, увеличивает обороты мешалки, подливает гидрокарбонат, а ты лежишь на печи и ближе к утру понедельника тебе приходит письмо счастья. Лепота.
👍1
Профдеформация, №-ный эпизод: когда пью кофе, то вспоминаю клеточную линию B16 (мышиная меланома). Она активно выделяет меланин в среду, в результате чего среда становится реально чёрной как слегка разбавленный кофе.
Кстати, эта же линия одна из самых удобных при перевивке - быстро растёт, формирует ровные опухоли, удобно измерять. Бонусом идёт рыхлая внутренняя структура при росте на мышах - очень легко гомогенизировать и перевивать с животного на животное.
Кстати, эта же линия одна из самых удобных при перевивке - быстро растёт, формирует ровные опухоли, удобно измерять. Бонусом идёт рыхлая внутренняя структура при росте на мышах - очень легко гомогенизировать и перевивать с животного на животное.
Как вы думаете, что на картинке? 99,9% скажут - нейроны с сильной вакуолизацией... И будут неправы. Это простейшее из вида Acramoeba dendroida. Однажды, попав при подозрительных обстоятельствах в чашку Петри, где выделяли нейроны полосатого рака, оно заменило исходную линию. Что самое интересное, до 2011 года всем было как-то наплевать.
Люди спрашивают уточнения и источник информации.
Уточняем: реестр кросс-контаминированных и неверно идентифицированных линий ICLAC - https://iclac.org/wp-content/uploads/Cross-Contaminations_v10_distribution.xlsx
Строчка - OLGA-PH-J/92
Уточняем: реестр кросс-контаминированных и неверно идентифицированных линий ICLAC - https://iclac.org/wp-content/uploads/Cross-Contaminations_v10_distribution.xlsx
Строчка - OLGA-PH-J/92
Что вы понимали - оригинальную статью Нойманна с описанием "нейронов речного полосатого рака" ( https://europepmc.org/article/med/11125551 ) процитировали минимум 3 раза на серьёзных щах(!). И только Lee додумался посмотреть в чём дело.