Источник в Кремле подтвердил наступление нового года. Слава России!

Белковая инженерия глазами ребенка 6 лет

Рекомендую тёплое и ламповое архивное чтение. В самый раз для расслабление в новогодние праздники. Статья Оксенгендлера (автора монографии "Яды и противоядия") в ноябрьском номере "Химия и жизнь" от 1992 года - "А биомолекулы против!". По нумерации страниц в исходном документе - страница 44.

Историческая заметочка -
Нелокальность хранения воспоминаний в мозге была открыта Карлом Лешли во время довольно простого эксперимента. Сначала он обучал мышей проходить один и тот же лабиринт, затем хирургически разрушал им различные участки коры. Вне зависимости от участка, у всех групп мышей снижение результатов происходило в равной мере. Корреляция присутствовала только с масштабом микрохирургического вмешательства.

Существует теория, что энграммы памяти о рефлексах хранятся в межпозиционном ядре мозжечка (nucleus interpositus). С одной стороны это кажется вздором - где память, с её сложной организацией и необходимостью задействования гиппокампа для перехода краткосрочной в долгосрочную, а где мозжечок? Видите ли в чём дело, мозг - крайне сложно, и в месте с тем, оптимально устроенный орган. Зачем напрягать кору и все эти сложные, эволюционно молодые, структуры? Когда можно просто, по одному лишь болевому (например) стимулу быстро отдёрнуть руку.
Пусть лучше перебздеть, чем недобздеть.

Известно, что длительный приём антигистаминных препаратов (особенно первых поколений, особенно неизбирательных, особенно свободно проходящих в ЦНС как к себе домой) снижает когнитивные способности и ухудшает способность к запоминанию. Считается, что это связано с близким структурным филогенетическим родством рецепторов гистамина (особенно первого типа Н1) с мускариновыми. Если вы посмотрите профиль связывания того же димедрола, то увидите достаточно сильную аффинность к обоим видам рецепторов. А как поступают с памятью холинолитики - напоминать (пардон за каламбур) не надо, вспомните (да блять) хотя бы атропин и скополамин.
Но существует также и замечательное наблюдение относительно высокоселективных антигистаминных, а точнее - обратных агонистов Н3 и Н4 рецепторов, не взаимодействующих с Н1, Н2 и mAChR.. В нормальных условиях (т.е. при встрече с гистамином или другим агонистом) эти рецепторы снижают уровень цАМФ внутри клетки, а вот при воздействии селективных антагонистов - наоборот, повышают. Более того, при воздействии Н3 и Н4 антагонистов на гистаминэргический нейрон... повышается выброс гистамина как такового! За счёт увеличения концентрации цАМФ и взаимодействия с кальциевыми сигнальными системами. А если учесть, что в основном эти типы рецепторов находятся на нейронах ЦНС, то ВНЕЗАПНО высокоселективные Н3/Н4-антигистаминные могут являться перспективными cognitive enhancer'ами.

​​В 2015–2016 годах был написан объемный курс, посвященный ключевым нейромедиаторам. Этот курс был настоящей жемчужиной нашего сообщества, но, к сожалению, был поврежден при переездах сайта и чуть было не канул в Лету. К счастью, мы его полностью восстановили и сверстали в виде небольшого пособия. Данный курс позволит вам погрузиться в удивительный мир нейромедиаторов и узнать их функцию в норме и при патологии. Несмотря на то, что поднимаемые темы достаточно сложны, курс написан легким и приятным языком. Автор также умело разбавляет описание взаимодействий лигандов и рецепторов шутками и историческими сведениями, что способствует улучшению понимания сложных взаимодействий на уровне синапсов. В дальнейшем мы планируем полностью обновить этот курс, добавив в него актуальные сведения из современных исследований. А пока предлагаем вам ознакомиться с версией 1.0.

Читать: https://medach.pro/post/2512

Телеграм-канал автора курса: https://t.me/smallpharm

Знаете ли вы?

Вчера в Твиттере забанили не только аккаунт Трампа, но и аккаунт Sci-Hub. Причем наш аккаунт забанили раньше, даже появились статьи, где люди возмущались в комментариях, что полезный Сайхаб забанили, а Трампа годами забанить не могут. Через несколько часов снесли аккаунт Трампа.

Формальная причина бана Sci-Hub в Твиттере - нарушение копирайта. Хотя 9 лет это никого не волновало. На момент блокировки было 183 тысячи подписчика, а твиты набирали тысячи репостов и комментариев, причем 90% в поддержку Sci-Hub. И вот все нажитое непосильным трудом пропало! Возможно, скрытой причиной блокировки аккаунта проекта стали протесты в США и активизация борьбы с русскими шпионами на этом фоне. Как известно, власти США подозревают меня в работе на ГРУ, а в Твиттере проекта Sci-Hub был закреплен большой плакат с Лениным.

Существует огромный класс генно-инженерных белков - так называемые "фьюз-белки". Структурно они состоят из одной аминокислотной последовательности, которая кодирует сразу три структурных части - первый белок, линкер и второй белок. Размера и структура линкера подбирается из следующих соображений - 1) Отсутствие влияния на фолдинг соединяемых белков, 2) Отсутствие собственной каталитической активности, 3) При желании - наличие специфических сайтов узнавания протеазами.
Как правило, при проектировании плазмид с генами этих белков, их ставят под промоторами конституитивной (постоянной) экспрессии, например под промотором цитомегаловируса (CMV).
Это очень удобно, когда нужно изучить совместное влияние на клетку гиперэкспрессии двух или более белков, но не хочется мучаться с подбором нескольких плазмид с одинаковой продуктивностью и копийностью при встройке в клетку - достаточной собрать одну последовательность, чья трансляция в белок-два-в-одном будет проходить с одинаковой интенсивностью для обоих изучаемых белков.

Нейростероиды: биологические функции и терапевтический потенциал. Лекторий Медача.

Открытия последних двух десятилетий свидетельствуют о том, что мозг может самостоятельно синтезировать стероиды из холестерола de novo через механизмы, которые по крайней мере частично независимы от периферических желез, синтезирующих стероидные гормоны. Такие гормоны принято называть нейростероидами. В этой лекции аспирант СибГМУ Антон Николаевич Осипенко расскажет о том, что такое нейростероиды, какие у них есть биологические функции и какое они имеют медицинское значение.

https://youtu.be/NbA-3_Ff0YY

Мероприятие: "Эндокринология: во власти гормонов", Новосибирск, 24 февраля 2018.

Санкт-Петербург, максимальные внимание и репост! Разошлите по своим чатам и знакомым, быть может, кому-то это будет интересно.

Институт Мозга Человека им. Н.П. Бехтеревой РАН объявляет набор добровольцев для участия в психофизиологическом исследовании по картированию функций мозга. Требуются здоровые мужчины и женщины от 20 до 40 лет. Метод исследования — функциональная МРТ.

Требования:
- отсутствие признаков ОРВИ: при их наличии доброволец не допускается к прохождению исследования;
- неотягощенный неврологический анамнез;
- правши;
- хорошие зрение и слух;
- отсутствие приема медикаментов (витамины сюда не относятся) ;
- отсутствие абсолютных МРТ-противопоказаний. К таковым относятся любые инородные тела любой локализации, электронные водители ритма, электронные медицинские девайсы (типа инсулиновых помп), сосудистые клипсы, послеоперационные скобы;
- отсутствие некоторых относительных противопоказаний (неснимаемый пирсинг, массивные стоматологические конструкции типа брекетов, ретейнеров);

В период пандемии с необходимостью соблюдения мер противоэпидемического режима порядок прохождения следующий:

1. Посещение института для общения с сотрудниками лаборатории и сдачей экспресс-теста на SARS-Cov-2 за 2-3 дня до прохождения исследования. Только в случае отрицательного результата доброволец допускается к прохождению исследования.
2. Прохождение фМРТ-исследования после получения результатов теста.

Участие в исследовании поощряется вознаграждением.

По всем вопросам:
vk.com/myz_artem

Дайджест Кружка Пейпеца на выходные

1. "Ничто не вечно под луной". Это не цитата, это философия, которую впаривают людям с хроническими заболеваниями. Они смирись с лечением как стилем жизни. Вы никогда не задумывались откуда в течении жизни могут внезапно появиться хронические заболевания? Почему что-то в нашем отлаженном организме, который эволюционировал кучу лет, ломается и формирует самоподдерживающуюся патологическую систему? Вопрос достаточно занимательный, не правда ли? В качестве нагляднейшего примера расскажу где почитать про переход острого воспаления в хроническое. Не вдаваясь в детали патофизиологии можно заметить, что клинические подходы направлены на подавление поддержания воспаления, но есть другая сторона медали - стимуляция подавления воспаления. После того, как воспаление выполнило свою защитную роль, на первый план выходят системы подавления воспаления ( деградация про-воспалительных факторов, удаление воспалительных стимулов, инфлюкс специализированных макрофагов и т.д.). Основу данного перехода формирует биохимический процесс - смена класса липидных медиаторов (lipid mediator class switching). В ходе изменения биохимии липидов образуются т.н. резолвины, калька с английского слова "избавлять". Резолвины образуются из эйкозопентаеновой кислоты и формируют 4 группы соединений: липоксины, резолвины, протектины и марезины. Задача этих ребят остановить воспалительный процесс и предотвратить хронизацию и дезадаптацию: курение сигарет в ХОБЛ, аллергию в астму, воспаление слизистой желудка в гастрит и т.д. Сейчас эта тема набирает большую популярность в связи с воспалительными последствиями COVID-19, разрабатываются резолвино-миметики. Простимулировать их выработку можно если есть достаточно омега-3,6. К примеру, есть схемы лечения астмы мегадозами омеги, до 16 гр. в день. Что почитать: 1, 2, 3.

2. Пока медач допиливает обзор по стрессу, можно просто ах*еть от этой концепции в целом. Нет вы представьте, что на любой стрессор (изменение гомеостаза) мы имеем механизмы универсального реагирования. Лично мне достаточно трудно представить как это все зашить в наших системах: почему стрессоры различной природы вызывают одинаковый ответ? где зарыт этот магический "датчик стресса"? как клетка, орган, система, организм понимает, что все, пора? Чтобы приблизиться к пониманию этого фундаментальнейшего свойства нашего организма, рекомендую вам ознакомиться с уникальной молекулярной машинерией/сенсором/комутатором - сестрины. Сестрины - это семейство белков, реагирующее на различные стрессоры, включающие генетические, оксидативные и нутритивные стрессоры. Они взаимодействуют с различными сигнальными и регуляторными белками: АМФ-стимулированная протеинкиназа, mTOR, инсулин-AKT, редокс-сигналлинг и др. Модулируя их работу сестрины помогают восстановить гомеостаз и эффективно сопротивляться стрессу. Велика его роль в гормезисе от физических упражнений и старении. Следует помнить, что существуют и другие стресс-индуцибильные белки. Что почитать: 1 (ищите препринт или дождись окончательной публикации), 2, 3.

3. Можно ли модулятором фермента, защитить его от ингибитора фермента, но при этом не нарушить нормальную функцию фермента? (блэт, Нэвэльный) Ответ Кружка Пейпеца: да, можно и Нэвэльному такой бы не помешал. Читайте про циклические ингибиторы с высоким аффинитетом к периферическому сайту. Такие представители уже есть. Как они это делают? Они действуют как фильтр: эндогенный субстрат пропускают, ингибиторы не пропускают. Читать тут: 1, 2

https://www.amymyersmd.com/article/gluten-cross-reactive-foods/

Небольшая заметка мисс Маерс про, внеманее - молекулярную мимикрию с глютеном!
Про мимикрию клебсиеллы и прочих бактерий-грибов, которая способна устраивать весёлые аутоиммунные штуки, мы уже читали (Как это - не читали? И даже никто не кидал? Ох-ох, позорище (милорд, курс на ненависть к себе взят, скорость 5 лимфоузлов!) => https://www.hindawi.com/journals/ad/2012/539282/

Причём, что интересно, это не только артрит/Бехтерев через лейкоцитарный антиген B27, но ещё куча-куча интересного ☺️

Бывают ещё так называемые очаговые реактивные инфекции/аутоиммунные аномалии: например, похожа бактерия у вас в миндалинах, скажем, на соединительную ткань (или на лимфоциты, или на ткань сосудов) - немного, но достаточно для крепления антител... Итогом может стать НАТЕ 🌝
https://www.karger.com/Article/PDF/324612
Обратите внимание - после удаления миндалин симптомы ушли! https://academic.oup.com/rheumatology/article/43/8/949/2899136 тут ещё несколько отчётов собраны воедино: проявления на любой вкус, от поражений глаз до почек, суставов и чего угодно в наших мясных мешочках (это про тело целиком, шалунишки..) 😌

Вывод очень простой: не ждём, пока бактериальные инфекции сами пройдут ☺️

П.С. Хахаа, заметили, что через четыре дня заметка, а не через три?! Ето ужасный експеримент и уловка уловок, кто прочёл тот будет щаслев

https://youtu.be/jrxhxYJwlTI
Сначала я думал, что это шутка какая-то - как они умудряются сохранять стерильность в таком большом масштабе?

Занятный факт для любителей коспирологии и "переезда фирмы" - европейская коллекция культур клеток животных (ECACC) находится в Великобритании, в Солсбери. А точнее в Портон Дауне.

Мозг - это не просто хранилище информации, это какая-то школьная библиотека. Вспомните - если вы получали учебники в школе, то видели как на полях присутствуют рисунки, оставленные разными карандашами и ручками. Каждый новый учебный год, каждое новое поколение дорисовывало в учебник что-то своё - новые усы Пушкину, новые клыки Ивану Грозному и так далее. Это очень похоже на работу нашей памяти, а точнее на ошибки, которые могут возникать при её использовании. В первом приближении работу памяти можно описать так: восприятие - кодирование - консолидация - воспроизведение - реконсолидация... и снова воспроизведение. Точное ли? При реконсолидации памяти риск возникновения ошибок возрастает, если это воспоминание обрабатывается заново. Наиболее яркий пример - пин-код от банковской карты. Каждый день мы, не задумываясь, воспроизводим его из памяти, расплачиваясь в магазине. А теперь, попробуйте воспроизвести его вне привычной обстановки, вне сценария исполнительного поведения, а просто, вот сейчас, читая этот текст, вспомнить его. Возможно, вы его вспомните, но крепко задумаетесь - а точно ли я воспроизвёл из памяти эту последовательность чисел? Если у вас наблюдается такой эффект - не бойтесь, это артефакт работы мозга, который с непривычки пытается запустить реконсолидацию воспоминания, которое реконсолидировать (т.е. заново откладывать в новые нейронные связи) не имеет смысла.
Картинка для иллюстрации - ниже.