Хозяюшке на заметку. Идеальный rape drug это не бутират, и не нитрозепам, а... Но мы не будем писать об этом :3
Хозяюшке на заметку - широко рекламируемый "ноотроп" гидрафинил является канцерогеном. Если вы посмотрите на его структуру (сообщение ниже), то зоркий взгляд зацепится за фенолы и -ОН группу, которая мало того что облегчает интеркаляцию (наряду с практически плоской формой самой молекулы), но и может в ходе метаболических превращений перейти в =О группу, которая делает эту молекулу достаточно высоко реактивной. В исследованиях (сообщения ниже) показано прямое встраивание гидрафинила (9-OHFLU) в ДНК.
Подобное предостережение публиковал уважаемый @IvitaCandy ещё летом, но уже сейчас этот канцероген вновь появился в различных интернет-магазинах ноотропов. Пожалуйста, распространите это сообщение, не запихивайте в себя интеркаляты!
Подобное предостережение публиковал уважаемый @IvitaCandy ещё летом, но уже сейчас этот канцероген вновь появился в различных интернет-магазинах ноотропов. Пожалуйста, распространите это сообщение, не запихивайте в себя интеркаляты!
Минуточка хардкора для анальчика на нашем канальчике. По просьбам зрителей поясню за ионные токи и основы электрофизиологии нервной клетки. Как вы знаете, в покое нервная клетка имеет внутри отрицательный заряд (пару-тройку десятков милливольт). При возбуждении и открытии ионных каналов её потенциал сравнивается с потенциалом окружающей внеклеточной среды - то есть клетка деполяризуется, при торможении или переходе в состояние покоя этот потенциал снова становится отрицательным - т.е. клетка гиперполяризуется (за счёт притока анионов - ионов хлора через ГАМК-А каналы в общем случае). Собственно эти странные пики, которые мы можем видеть на записи активности единичного нейрона или группы - это как раз события разряжения (деполяризации) мембраны. И эта деполяризация - лавинообразный процесс, как только достигнут потенциал действия - нервная клетка полностью моментально деполяризуется, без каких либо промежуточных состояний по принципу "всё или ничего". Если рассматривать события, предшествующие деполяризации и достижению потенциала действия, то нейрон можно представить в качестве шеста канатоходца - ежемиллисекундно на клетку действуют как возбуждающие, так и тормозящие имульсы от соседних клеток, концентрация ионов (а следовательно и трансмембранный потенциал) постоянно меняется, и в тот момент когда хотя бы в одном месте он превышает потенциал действия, то деполяризация мгновенно распространяется по всей мембране, какой бы огромной клетка не была. После этого события наступает фаза реполяризации, когда концентрация ионов возвращается к норме и клетка готова снова попробовать выйти на потенциал действия. Так как же регулируется ток ионов через мембрану? Всё предельно просто, смазывайте ваши глазницы и зоны проекций глазного нерва - и всё пройдёт безболезненно: ток ионов через мембрану можно представить формулой (по сути - производной от закона Ома) I=γV, где γ - проводимость канала (измеряется в пСм (пикосименсах)), V - трансмембранный потенциал (милливольты), I - ионный ток в пикоамперах. Мы можем вычислить γ по формуле γ=I/V. Эта формула справедлива для случая, когда ионы, ток которых мы рассчитываем, находятся вблизи канала в избытке, т.е. проводимость. Если концентрация ионов неизвестна, либо она мала - то тут уже говорят о проницаемости, это понятие описывает просто модель прохода единичных ионов через канал.
РИВЕЗЛИ АМФЕТАМИНЩИКА С ИНСУЛЬТОМ ПОСЛЕ МЕСЯЧНОГО МАРАФОНА
@
ЗАБИРАЕШЬ МОЧУ ДОМОЙ
@
БЕРЕШЬ ОТГУЛ НА НЕДЕЛЮ
@
ПРИВОЗЯТ УЖЕ ТЕБЯ
@
ПЕТРОВИЧ БЕРЕТ ОТГУЛ НА НЕДЕЛЮ
@
КОЛЕСО САНСАРЫ УЖЕ НЕ ОСТАНОВИТСЯ
В МОЧЕ КОНСКИЕ ДОЗЫ АМФЕТАМИНА
@
В ПЕЧЕНИ СИНТЕЗИРУЕТСЯ ХМУРЫЙ
@
В ЛЕГКИХ РАСТУТ ПСИЛОЦИБЫ
@
НА ЛЫСИНЕ ПОБЕГИ МАРИВАННЫ
@
В ГИПОФИЗЕ КИСЛОТА
@
УПАРЫВАЕТЕСЬ ВСЕЙ БОЛЬНИЦЕЙ
@
ЗАБИРАЕШЬ МОЧУ ДОМОЙ
@
БЕРЕШЬ ОТГУЛ НА НЕДЕЛЮ
@
ПРИВОЗЯТ УЖЕ ТЕБЯ
@
ПЕТРОВИЧ БЕРЕТ ОТГУЛ НА НЕДЕЛЮ
@
КОЛЕСО САНСАРЫ УЖЕ НЕ ОСТАНОВИТСЯ
В МОЧЕ КОНСКИЕ ДОЗЫ АМФЕТАМИНА
@
В ПЕЧЕНИ СИНТЕЗИРУЕТСЯ ХМУРЫЙ
@
В ЛЕГКИХ РАСТУТ ПСИЛОЦИБЫ
@
НА ЛЫСИНЕ ПОБЕГИ МАРИВАННЫ
@
В ГИПОФИЗЕ КИСЛОТА
@
УПАРЫВАЕТЕСЬ ВСЕЙ БОЛЬНИЦЕЙ
Напоминаю, что вы можете предложить темы новых постов на smallpharm@protonmail.com
И тут же армянское радио спрашивают по моноклональным антителам. Для начала нужно объяснить уважаемым читателям, как вообще (исторически) получали антитела. Long time ago антитела использовались только в формате "антисыворотки" - очищенной или разделённой по фракциям сыворотки крови иммунизированного животного. Иммунизация со временем претерпела мало изменений - по разным схемам животным вводятся иммуногены (белки, иные биополимеры, инактивированные микроорганизмы или низкомолекулярные соединения) и адъювант (смесь веществ увеличивающих иммунный ответ). По вкусу можно ещё делать т.н. буст-инъекции для увеличения концентрации антител в сыворотке. Затем наступила великая эра гибридом - когда отбиралась не сыворотка, а клетки крови, продуцирующие антитела. Эти клетки затем сливались (с помощью ПЭГа) с клетками миеломы, дефектной по ГГТФ - таким образом добавление аминоптерина убивало неслившиеся миеломные клетки, оставляя только гибридомы. Формально антитела, очищенные из культуральной жидкости, не являются моноклональными - у каждого выделенного лимфоцита может быть своя последовательность фрагментов генов вариабельного сегмента молекул иммуноглобулина. Для получения моноклональных АТ берут единичные клетки, "клонируют" их в лунках (тупо дают поделиться) - и всё, готова чистая линия клеток-моноклонов которые производят нужные нам антитела. Но и этого мало - самый смак начинается, когда мы продаём пару почек своих лаборантов и покупаем секвенатор, расходку для трансфекции и форезницу. В данном случае мы просто можем взять немного крови и иммунизированного животного, просеквенировать регионы с генами иммуноглобулинов (помните - они могут быть перемешаны как угодно), воссоздать полученные последовательности вариабельных регионов и наработать их в чём угодно для скрининга и отбора или, вставив их в конструкцию с полноразмерным антителом, получить собственно полноразмерное антитело имеющее сродство к нужному нам антигену.
Армянское радио также спрашивают - "дяденька, а расскажите чёнить интересное?". Армянское радио отвечает: а давайте я расскажу вам про профиль гликозилирования.
Видите ли, дорогие мои читатели, если мы попытаемся всунуть антитела (допустим, к каком-нибудь онкобелку) в человека для лечения, то велика вероятность одного из двух событий:
1) АНАФИЛАКСИЯ ШОК ПИЗДЕЦ ГАЛЯ ТАЩИ АДРЕНАЛИН
2) Постепенное снижение эффективности терапии
Почему же это происходит? Видите ли, наша иммунная система обладает ещё большей паранойей, чем метамфетаминщик на недельном марафоне - она старается изучить и отреагировать на ЛЮБЫЕ вещества, даже на составляющие своё собственное тело (тут надо упомянуть аутоиммунные заболевания, или рассеяный склероз - когда иммунные клетки жрут нервные, реагируя на миелин). Таким образом антитела, без какого-либо "прикрытия" вызовут иммунные ответ - моментальный или в виде образования т.н. антител второго порядка - антител к антителам. И что бы "замаскировать" терапевтические антитела под белки человека, при их производстве особое внимание уделяют т.н. гликоинженерии - изменению процессинга белков в клетке-продуценте, что бы она навешивала на синтезируемые антитела особую последовательность углеводов. Эта последовательность, по сути является видоспецифичным штрих-кодом, обозначающим что "я свой посоны, уберите волыны и протеазы!". И при производстве терапевтических антител этому моменту уделяется усилий едва ли не больше, чем собственно нахождению эффективной последовательности белковой части молекулы антитела.
Видите ли, дорогие мои читатели, если мы попытаемся всунуть антитела (допустим, к каком-нибудь онкобелку) в человека для лечения, то велика вероятность одного из двух событий:
1) АНАФИЛАКСИЯ ШОК ПИЗДЕЦ ГАЛЯ ТАЩИ АДРЕНАЛИН
2) Постепенное снижение эффективности терапии
Почему же это происходит? Видите ли, наша иммунная система обладает ещё большей паранойей, чем метамфетаминщик на недельном марафоне - она старается изучить и отреагировать на ЛЮБЫЕ вещества, даже на составляющие своё собственное тело (тут надо упомянуть аутоиммунные заболевания, или рассеяный склероз - когда иммунные клетки жрут нервные, реагируя на миелин). Таким образом антитела, без какого-либо "прикрытия" вызовут иммунные ответ - моментальный или в виде образования т.н. антител второго порядка - антител к антителам. И что бы "замаскировать" терапевтические антитела под белки человека, при их производстве особое внимание уделяют т.н. гликоинженерии - изменению процессинга белков в клетке-продуценте, что бы она навешивала на синтезируемые антитела особую последовательность углеводов. Эта последовательность, по сути является видоспецифичным штрих-кодом, обозначающим что "я свой посоны, уберите волыны и протеазы!". И при производстве терапевтических антител этому моменту уделяется усилий едва ли не больше, чем собственно нахождению эффективной последовательности белковой части молекулы антитела.
Армянское радио спрашивают, снова!
"Дяденька, а расскажите о PRL-8?" (в письме было ещё несколько соединений, но их рассмотрим чуть позже)
Рассказываем - данное вещество заявлено как ноотроп, англоязычная вики даже использует характеристику "гипермнестик". Но мы ничему не верим и наводим справки самостоятельно.
Во-первых - нету достоверных данных о механизме действия вещества, о его фармакокинетике и фармакодинамике. Не знаю как вам, дорогие мои ноотропщики, но вещество без известного метаболического профиля я лично без перчаток не брал бы в руки, а некоторые его даже в себя пихают. Кроме того, совершенно отсутствуют обязательные данные о хронической токсичности, что тоже не есть хорошо, особенно при курсовом приёме.
Во-вторых - я нашёл пару человек (ради вас, дорогие читатели, я даже убийцу Кеннеди из под земли достану) которые имели опыт приёма данного препарата, причём из партий имеющих аналитические сертификаты. Эффекты - да нету никаких эффектов, увы.
Кроме того, для того что бы вещество имело гордый статус "гипермнестика" должны быть проведены опыты с веществами затрудняющими формирование воспоминаний (холинолитики, бензодиазепины, или тот же актиномицин Д).
Вердикт - ну его нахуй. Либо, кому интересно, могут рассмотреть это вещество (и его химических родственников) в рамках своих курсовых/дипломных/диссертаций и порадовать нас внятными данными по нему.
"Дяденька, а расскажите о PRL-8?" (в письме было ещё несколько соединений, но их рассмотрим чуть позже)
Рассказываем - данное вещество заявлено как ноотроп, англоязычная вики даже использует характеристику "гипермнестик". Но мы ничему не верим и наводим справки самостоятельно.
Во-первых - нету достоверных данных о механизме действия вещества, о его фармакокинетике и фармакодинамике. Не знаю как вам, дорогие мои ноотропщики, но вещество без известного метаболического профиля я лично без перчаток не брал бы в руки, а некоторые его даже в себя пихают. Кроме того, совершенно отсутствуют обязательные данные о хронической токсичности, что тоже не есть хорошо, особенно при курсовом приёме.
Во-вторых - я нашёл пару человек (ради вас, дорогие читатели, я даже убийцу Кеннеди из под земли достану) которые имели опыт приёма данного препарата, причём из партий имеющих аналитические сертификаты. Эффекты - да нету никаких эффектов, увы.
Кроме того, для того что бы вещество имело гордый статус "гипермнестика" должны быть проведены опыты с веществами затрудняющими формирование воспоминаний (холинолитики, бензодиазепины, или тот же актиномицин Д).
Вердикт - ну его нахуй. Либо, кому интересно, могут рассмотреть это вещество (и его химических родственников) в рамках своих курсовых/дипломных/диссертаций и порадовать нас внятными данными по нему.
Армянское радио спрашивают про IDRA-21.
В данном случае у меня отношение к веществу гораздо более положительное, и вот почему - оно обладает одним из критериев, ключевым для промнестических препаратов - обращает индуцированные нарушения памяти, чего не наблюдается для PRL-8.
По механизму - тут вопросов нету, LTP через АМПА-рецепторы, classics.
Но, у этого вещества присутствует (даже у здоровых животных, а человек всё-таки животное) дозозависимая линейная эксайтоксичность. Я бы рекомендовал тем, кто его употребляет, употреблять его на нижней границе дозировок + сдабривать небольшим количеством НМДА(!) антагонистов, очень небольшим.
В данном случае у меня отношение к веществу гораздо более положительное, и вот почему - оно обладает одним из критериев, ключевым для промнестических препаратов - обращает индуцированные нарушения памяти, чего не наблюдается для PRL-8.
По механизму - тут вопросов нету, LTP через АМПА-рецепторы, classics.
Но, у этого вещества присутствует (даже у здоровых животных, а человек всё-таки животное) дозозависимая линейная эксайтоксичность. Я бы рекомендовал тем, кто его употребляет, употреблять его на нижней границе дозировок + сдабривать небольшим количеством НМДА(!) антагонистов, очень небольшим.
Продолжаем прямую линию.
Армянское радио спрашивают про атомоксетин.
Отвечаем - очередной СИОЗН для тонкой настройки терапии. Ввиду того, что ваш покорный слуга не клиницист, я не могу правильно написать все показания и клинические схемы с применением атомоксетина.
Единственное, что я могу написать - ADHD, которое является основным показанием к применению, не существует, это аналог пост-советской ВСД (влом-ставить-диагноз).
Армянское радио спрашивают про атомоксетин.
Отвечаем - очередной СИОЗН для тонкой настройки терапии. Ввиду того, что ваш покорный слуга не клиницист, я не могу правильно написать все показания и клинические схемы с применением атомоксетина.
Единственное, что я могу написать - ADHD, которое является основным показанием к применению, не существует, это аналог пост-советской ВСД (влом-ставить-диагноз).
Наше радио спрашивают об отношении к "ноотропам".
Отвечаем - амбивалентное. С одной стороны существует много веществ, которые на крысах (и на посетителях интернет-магазинов китайских веществ) вызывают улучшение запоминания, но всё-таки лучше выразить критерии по пунктам:
1) Ноотроп должен улучшать запоминание информации, а какой - это уже другой вопрос (формирование условных рефлексов тоже входит в это множество)
2) Информация и навыки, приобретённые в период приёма вещества, должны остаться и после его отмены (т.е. сформированные связи не должны ослабляться, обращение к запомненой информации должно быть лёгким)
3) Ноотроп должен увеличивать регистр рабочей (кратковременной) памяти
4) Эти вещества должны в подавляющем большинстве случаев работать у пациентов с клинически значимыми нарушениями памяти, и в меньшей степени (т.е. не совсем обязательно) - у здоровых индивидов
5) Вещества должны обращать, либо смягчать, индуцированные нарушения память и запоминания
6) Минимальные офф-таргет эффекты (это фантастика, сынок)
Вот краткий чек-лист (правда очень субъективный), по которому нужно проверять препараты на нужное действие.
Отвечаем - амбивалентное. С одной стороны существует много веществ, которые на крысах (и на посетителях интернет-магазинов китайских веществ) вызывают улучшение запоминания, но всё-таки лучше выразить критерии по пунктам:
1) Ноотроп должен улучшать запоминание информации, а какой - это уже другой вопрос (формирование условных рефлексов тоже входит в это множество)
2) Информация и навыки, приобретённые в период приёма вещества, должны остаться и после его отмены (т.е. сформированные связи не должны ослабляться, обращение к запомненой информации должно быть лёгким)
3) Ноотроп должен увеличивать регистр рабочей (кратковременной) памяти
4) Эти вещества должны в подавляющем большинстве случаев работать у пациентов с клинически значимыми нарушениями памяти, и в меньшей степени (т.е. не совсем обязательно) - у здоровых индивидов
5) Вещества должны обращать, либо смягчать, индуцированные нарушения память и запоминания
6) Минимальные офф-таргет эффекты (это фантастика, сынок)
Вот краткий чек-лист (правда очень субъективный), по которому нужно проверять препараты на нужное действие.
Нас просят поподробнее объяснить модели активации/блокирования и обратного агонизма. Объясняем.
Видите ли, как я писал выше https://t.me/smallpharm/154 рецепторы, будучи белковыми молекулами и встроенными в липидный слой, постоянно "ходят ходуном" от броуновского движения молекул и собственных температурных колебаний. По факту, если рассматривать всё на самом простом абстрактном ионном канале, он постоянно "гуляет" между открытым и закрытым состоянием, но преобладает естественно закрытое. "Агонист" в данном случае стабилизирует переходы между конформациями в термодинамически невыгодном открытом состоянии. "Аллостерический модулятор" - увеличивает либо время, которое канал в нормальных условиях, при действии эндогенного лиганда, проведёт в открытом состоянии, либо просто повышает среднюю вероятность его открытия.
А теперь, прежде чем перейти к описанию антагонистов и обратных агонистов, нужно сделать отступление - само понятие "агонизма" является лишь условным, и обозначает наиболее близкое к нормальной физиологии состояние. Например, мы знаем что ГАМК-А рецептор является ионным каналом который впускает ионы хлора в клетку, соответственно любое соединение, которое имитирует эффект эндогенного лиганда (ГАМК) можно назвать агонистом.
Так вот, в таком случае любое вещество, блокирующее наиболее естественную физиологическую функцию рецептора, можно назвать антагонистом.
Но как же быть с обратными агонистами? Данный термин применим ТОЛЬКО к случаям, когда мы имеем некий условный ноль (baseline) - активность рецептора, концентрацию ионов или вторичных мессенджеров в физиологических условиях. И если вещество делает с рецептором что-то, что изменяет эти параметры в сторону обратную, от той что наблюдается при активации эндогенным лигандом, и снижает эти параметры ниже, чем в интактной клетке, то только тогда можно назвать его обратным агонистом.
Видите ли, как я писал выше https://t.me/smallpharm/154 рецепторы, будучи белковыми молекулами и встроенными в липидный слой, постоянно "ходят ходуном" от броуновского движения молекул и собственных температурных колебаний. По факту, если рассматривать всё на самом простом абстрактном ионном канале, он постоянно "гуляет" между открытым и закрытым состоянием, но преобладает естественно закрытое. "Агонист" в данном случае стабилизирует переходы между конформациями в термодинамически невыгодном открытом состоянии. "Аллостерический модулятор" - увеличивает либо время, которое канал в нормальных условиях, при действии эндогенного лиганда, проведёт в открытом состоянии, либо просто повышает среднюю вероятность его открытия.
А теперь, прежде чем перейти к описанию антагонистов и обратных агонистов, нужно сделать отступление - само понятие "агонизма" является лишь условным, и обозначает наиболее близкое к нормальной физиологии состояние. Например, мы знаем что ГАМК-А рецептор является ионным каналом который впускает ионы хлора в клетку, соответственно любое соединение, которое имитирует эффект эндогенного лиганда (ГАМК) можно назвать агонистом.
Так вот, в таком случае любое вещество, блокирующее наиболее естественную физиологическую функцию рецептора, можно назвать антагонистом.
Но как же быть с обратными агонистами? Данный термин применим ТОЛЬКО к случаям, когда мы имеем некий условный ноль (baseline) - активность рецептора, концентрацию ионов или вторичных мессенджеров в физиологических условиях. И если вещество делает с рецептором что-то, что изменяет эти параметры в сторону обратную, от той что наблюдается при активации эндогенным лигандом, и снижает эти параметры ниже, чем в интактной клетке, то только тогда можно назвать его обратным агонистом.
Telegram
Small Pharma
Многие читатели знакомы с теорией neural noise, которая постулирует что нейроны способны деполяризовываться вследствии случайных событий обусловленных чисто термическими колебаниями молекул. Например, в случае ГАМК-А рецептора (который хоть и является тормозящим…
Вдогонку к предыдущему заявлению, сделаю небольшие пояснения - читатели спрашивают, а как быть с частичным и полным агонизмом?
Отвечаю - полный агонизм это тоже весьма условный концепт, как и частичный. Допустим у нас есть полный агонист, который при постепенном увеличении его концентрации больше не оказывает существенного усиления эффектов (например частоты открытия каналов, концентрации вторичных мессенджеров) - и это берётся за условные 100% активности, момент когда кривая доза/эффект выходит на плато насыщения. Частичный агонист - то же самое, но при дальнейшем увеличении концентрации график доза/эффект выходит на плато 40-60% (по вкусу) от эффекта полного агониста.
Почему же я назвал этот концепт условным? Всегда можно найти полный агонист с эффективностью, при выходе кривой доза/эффект на плато, при значении 120% от предыдущего "полного агониста" ;)
Отвечаю - полный агонизм это тоже весьма условный концепт, как и частичный. Допустим у нас есть полный агонист, который при постепенном увеличении его концентрации больше не оказывает существенного усиления эффектов (например частоты открытия каналов, концентрации вторичных мессенджеров) - и это берётся за условные 100% активности, момент когда кривая доза/эффект выходит на плато насыщения. Частичный агонист - то же самое, но при дальнейшем увеличении концентрации график доза/эффект выходит на плато 40-60% (по вкусу) от эффекта полного агониста.
Почему же я назвал этот концепт условным? Всегда можно найти полный агонист с эффективностью, при выходе кривой доза/эффект на плато, при значении 120% от предыдущего "полного агониста" ;)