Многие читатели знакомы с теорией neural noise, которая постулирует что нейроны способны деполяризовываться вследствии случайных событий обусловленных чисто термическими колебаниями молекул. Например, в случае ГАМК-А рецептора (который хоть и является тормозящим, но для иллюстрации концепта подойдёт) ионный канал впускающий ионы хлора может открыться не только благодаря взаимодействию с лигандом (собственно ГАМК и химически близкие вещества), но и сам по себе - потому что аминокислоты от термических вибраций выбрали на долю секунды такую конформацию. Так же происходит и со временем, в течении которого ионный канал является открытым - оно не фиксировано, и может быть изображено в виде колоколообразной кривой - таким образом, за 'время открытия' обычно берут среднее значение. Например, у тех же ГАМК-А рецепторов барбитураты, являясь 'положительными аллостерическими модуляторами' лишь сдвигают среднее время, которое канал проведёт в открытом состоянии в большую сторону.

Хозяюшке на заметку. Идеальный rape drug это не бутират, и не нитрозепам, а... Но мы не будем писать об этом :3

Хозяюшке на заметку - широко рекламируемый "ноотроп" гидрафинил является канцерогеном. Если вы посмотрите на его структуру (сообщение ниже), то зоркий взгляд зацепится за фенолы и -ОН группу, которая мало того что облегчает интеркаляцию (наряду с практически плоской формой самой молекулы), но и может в ходе метаболических превращений перейти в =О группу, которая делает эту молекулу достаточно высоко реактивной. В исследованиях (сообщения ниже) показано прямое встраивание гидрафинила (9-OHFLU) в ДНК.
Подобное предостережение публиковал уважаемый @IvitaCandy ещё летом, но уже сейчас этот канцероген вновь появился в различных интернет-магазинах ноотропов. Пожалуйста, распространите это сообщение, не запихивайте в себя интеркаляты!

Минуточка хардкора для анальчика на нашем канальчике. По просьбам зрителей поясню за ионные токи и основы электрофизиологии нервной клетки. Как вы знаете, в покое нервная клетка имеет внутри отрицательный заряд (пару-тройку десятков милливольт). При возбуждении и открытии ионных каналов её потенциал сравнивается с потенциалом окружающей внеклеточной среды - то есть клетка деполяризуется, при торможении или переходе в состояние покоя этот потенциал снова становится отрицательным - т.е. клетка гиперполяризуется (за счёт притока анионов - ионов хлора через ГАМК-А каналы в общем случае). Собственно эти странные пики, которые мы можем видеть на записи активности единичного нейрона или группы - это как раз события разряжения (деполяризации) мембраны. И эта деполяризация - лавинообразный процесс, как только достигнут потенциал действия - нервная клетка полностью моментально деполяризуется, без каких либо промежуточных состояний по принципу "всё или ничего". Если рассматривать события, предшествующие деполяризации и достижению потенциала действия, то нейрон можно представить в качестве шеста канатоходца - ежемиллисекундно на клетку действуют как возбуждающие, так и тормозящие имульсы от соседних клеток, концентрация ионов (а следовательно и трансмембранный потенциал) постоянно меняется, и в тот момент когда хотя бы в одном месте он превышает потенциал действия, то деполяризация мгновенно распространяется по всей мембране, какой бы огромной клетка не была. После этого события наступает фаза реполяризации, когда концентрация ионов возвращается к норме и клетка готова снова попробовать выйти на потенциал действия. Так как же регулируется ток ионов через мембрану? Всё предельно просто, смазывайте ваши глазницы и зоны проекций глазного нерва - и всё пройдёт безболезненно: ток ионов через мембрану можно представить формулой (по сути - производной от закона Ома) I=γV, где γ - проводимость канала (измеряется в пСм (пикосименсах)), V - трансмембранный потенциал (милливольты), I - ионный ток в пикоамперах. Мы можем вычислить γ по формуле γ=I/V. Эта формула справедлива для случая, когда ионы, ток которых мы рассчитываем, находятся вблизи канала в избытке, т.е. проводимость. Если концентрация ионов неизвестна, либо она мала - то тут уже говорят о проницаемости, это понятие описывает просто модель прохода единичных ионов через канал.

РИВЕЗЛИ АМФЕТАМИНЩИКА С ИНСУЛЬТОМ ПОСЛЕ МЕСЯЧНОГО МАРАФОНА
@
ЗАБИРАЕШЬ МОЧУ ДОМОЙ
@
БЕРЕШЬ ОТГУЛ НА НЕДЕЛЮ
@
ПРИВОЗЯТ УЖЕ ТЕБЯ
@
ПЕТРОВИЧ БЕРЕТ ОТГУЛ НА НЕДЕЛЮ
@
КОЛЕСО САНСАРЫ УЖЕ НЕ ОСТАНОВИТСЯ
В МОЧЕ КОНСКИЕ ДОЗЫ АМФЕТАМИНА
@
В ПЕЧЕНИ СИНТЕЗИРУЕТСЯ ХМУРЫЙ
@
В ЛЕГКИХ РАСТУТ ПСИЛОЦИБЫ
@
НА ЛЫСИНЕ ПОБЕГИ МАРИВАННЫ
@
В ГИПОФИЗЕ КИСЛОТА
@
УПАРЫВАЕТЕСЬ ВСЕЙ БОЛЬНИЦЕЙ

Напоминаю, что вы можете предложить темы новых постов на smallpharm@protonmail.com

И тут же армянское радио спрашивают по моноклональным антителам. Для начала нужно объяснить уважаемым читателям, как вообще (исторически) получали антитела. Long time ago антитела использовались только в формате "антисыворотки" - очищенной или разделённой по фракциям сыворотки крови иммунизированного животного. Иммунизация со временем претерпела мало изменений - по разным схемам животным вводятся иммуногены (белки, иные биополимеры, инактивированные микроорганизмы или низкомолекулярные соединения) и адъювант (смесь веществ увеличивающих иммунный ответ). По вкусу можно ещё делать т.н. буст-инъекции для увеличения концентрации антител в сыворотке. Затем наступила великая эра гибридом - когда отбиралась не сыворотка, а клетки крови, продуцирующие антитела. Эти клетки затем сливались (с помощью ПЭГа) с клетками миеломы, дефектной по ГГТФ - таким образом добавление аминоптерина убивало неслившиеся миеломные клетки, оставляя только гибридомы. Формально антитела, очищенные из культуральной жидкости, не являются моноклональными - у каждого выделенного лимфоцита может быть своя последовательность фрагментов генов вариабельного сегмента молекул иммуноглобулина. Для получения моноклональных АТ берут единичные клетки, "клонируют" их в лунках (тупо дают поделиться) - и всё, готова чистая линия клеток-моноклонов которые производят нужные нам антитела. Но и этого мало - самый смак начинается, когда мы продаём пару почек своих лаборантов и покупаем секвенатор, расходку для трансфекции и форезницу. В данном случае мы просто можем взять немного крови и иммунизированного животного, просеквенировать регионы с генами иммуноглобулинов (помните - они могут быть перемешаны как угодно), воссоздать полученные последовательности вариабельных регионов и наработать их в чём угодно для скрининга и отбора или, вставив их в конструкцию с полноразмерным антителом, получить собственно полноразмерное антитело имеющее сродство к нужному нам антигену.

Армянское радио также спрашивают - "дяденька, а расскажите чёнить интересное?". Армянское радио отвечает: а давайте я расскажу вам про профиль гликозилирования.
Видите ли, дорогие мои читатели, если мы попытаемся всунуть антитела (допустим, к каком-нибудь онкобелку) в человека для лечения, то велика вероятность одного из двух событий:
1) АНАФИЛАКСИЯ ШОК ПИЗДЕЦ ГАЛЯ ТАЩИ АДРЕНАЛИН
2) Постепенное снижение эффективности терапии
Почему же это происходит? Видите ли, наша иммунная система обладает ещё большей паранойей, чем метамфетаминщик на недельном марафоне - она старается изучить и отреагировать на ЛЮБЫЕ вещества, даже на составляющие своё собственное тело (тут надо упомянуть аутоиммунные заболевания, или рассеяный склероз - когда иммунные клетки жрут нервные, реагируя на миелин). Таким образом антитела, без какого-либо "прикрытия" вызовут иммунные ответ - моментальный или в виде образования т.н. антител второго порядка - антител к антителам. И что бы "замаскировать" терапевтические антитела под белки человека, при их производстве особое внимание уделяют т.н. гликоинженерии - изменению процессинга белков в клетке-продуценте, что бы она навешивала на синтезируемые антитела особую последовательность углеводов. Эта последовательность, по сути является видоспецифичным штрих-кодом, обозначающим что "я свой посоны, уберите волыны и протеазы!". И при производстве терапевтических антител этому моменту уделяется усилий едва ли не больше, чем собственно нахождению эффективной последовательности белковой части молекулы антитела.

Армянское радио спросило - "Почему никто не донатит?", на что один из читаталей дал исчерпывающий ответ.

Армянское радио спрашивают, снова!
"Дяденька, а расскажите о PRL-8?" (в письме было ещё несколько соединений, но их рассмотрим чуть позже)
Рассказываем - данное вещество заявлено как ноотроп, англоязычная вики даже использует характеристику "гипермнестик". Но мы ничему не верим и наводим справки самостоятельно.
Во-первых - нету достоверных данных о механизме действия вещества, о его фармакокинетике и фармакодинамике. Не знаю как вам, дорогие мои ноотропщики, но вещество без известного метаболического профиля я лично без перчаток не брал бы в руки, а некоторые его даже в себя пихают. Кроме того, совершенно отсутствуют обязательные данные о хронической токсичности, что тоже не есть хорошо, особенно при курсовом приёме.
Во-вторых - я нашёл пару человек (ради вас, дорогие читатели, я даже убийцу Кеннеди из под земли достану) которые имели опыт приёма данного препарата, причём из партий имеющих аналитические сертификаты. Эффекты - да нету никаких эффектов, увы.
Кроме того, для того что бы вещество имело гордый статус "гипермнестика" должны быть проведены опыты с веществами затрудняющими формирование воспоминаний (холинолитики, бензодиазепины, или тот же актиномицин Д).
Вердикт - ну его нахуй. Либо, кому интересно, могут рассмотреть это вещество (и его химических родственников) в рамках своих курсовых/дипломных/диссертаций и порадовать нас внятными данными по нему.

День ответов, похоже) Ух, завалили вы дедушку мороза письмами!

Армянское радио спрашивают про IDRA-21.
В данном случае у меня отношение к веществу гораздо более положительное, и вот почему - оно обладает одним из критериев, ключевым для промнестических препаратов - обращает индуцированные нарушения памяти, чего не наблюдается для PRL-8.
По механизму - тут вопросов нету, LTP через АМПА-рецепторы, classics.
Но, у этого вещества присутствует (даже у здоровых животных, а человек всё-таки животное) дозозависимая линейная эксайтоксичность. Я бы рекомендовал тем, кто его употребляет, употреблять его на нижней границе дозировок + сдабривать небольшим количеством НМДА(!) антагонистов, очень небольшим.

Продолжаем прямую линию.
Армянское радио спрашивают про атомоксетин.
Отвечаем - очередной СИОЗН для тонкой настройки терапии. Ввиду того, что ваш покорный слуга не клиницист, я не могу правильно написать все показания и клинические схемы с применением атомоксетина.
Единственное, что я могу написать - ADHD, которое является основным показанием к применению, не существует, это аналог пост-советской ВСД (влом-ставить-диагноз).

Продолжаем прямую линию.

Наше радио спрашивают об отношении к "ноотропам".
Отвечаем - амбивалентное. С одной стороны существует много веществ, которые на крысах (и на посетителях интернет-магазинов китайских веществ) вызывают улучшение запоминания, но всё-таки лучше выразить критерии по пунктам:
1) Ноотроп должен улучшать запоминание информации, а какой - это уже другой вопрос (формирование условных рефлексов тоже входит в это множество)
2) Информация и навыки, приобретённые в период приёма вещества, должны остаться и после его отмены (т.е. сформированные связи не должны ослабляться, обращение к запомненой информации должно быть лёгким)
3) Ноотроп должен увеличивать регистр рабочей (кратковременной) памяти
4) Эти вещества должны в подавляющем большинстве случаев работать у пациентов с клинически значимыми нарушениями памяти, и в меньшей степени (т.е. не совсем обязательно) - у здоровых индивидов
5) Вещества должны обращать, либо смягчать, индуцированные нарушения память и запоминания
6) Минимальные офф-таргет эффекты (это фантастика, сынок)
Вот краткий чек-лист (правда очень субъективный), по которому нужно проверять препараты на нужное действие.

Вот сейчас был очень хороший вопрос из третьего ряда, затрагивающий важные аспекты жизни фармакологов, биохимиков и прочих социально-уязвимых категорий населения.

Нас просят поподробнее объяснить модели активации/блокирования и обратного агонизма. Объясняем.
Видите ли, как я писал выше https://t.me/smallpharm/154 рецепторы, будучи белковыми молекулами и встроенными в липидный слой, постоянно "ходят ходуном" от броуновского движения молекул и собственных температурных колебаний. По факту, если рассматривать всё на самом простом абстрактном ионном канале, он постоянно "гуляет" между открытым и закрытым состоянием, но преобладает естественно закрытое. "Агонист" в данном случае стабилизирует переходы между конформациями в термодинамически невыгодном открытом состоянии. "Аллостерический модулятор" - увеличивает либо время, которое канал в нормальных условиях, при действии эндогенного лиганда, проведёт в открытом состоянии, либо просто повышает среднюю вероятность его открытия.
А теперь, прежде чем перейти к описанию антагонистов и обратных агонистов, нужно сделать отступление - само понятие "агонизма" является лишь условным, и обозначает наиболее близкое к нормальной физиологии состояние. Например, мы знаем что ГАМК-А рецептор является ионным каналом который впускает ионы хлора в клетку, соответственно любое соединение, которое имитирует эффект эндогенного лиганда (ГАМК) можно назвать агонистом.
Так вот, в таком случае любое вещество, блокирующее наиболее естественную физиологическую функцию рецептора, можно назвать антагонистом.
Но как же быть с обратными агонистами? Данный термин применим ТОЛЬКО к случаям, когда мы имеем некий условный ноль (baseline) - активность рецептора, концентрацию ионов или вторичных мессенджеров в физиологических условиях. И если вещество делает с рецептором что-то, что изменяет эти параметры в сторону обратную, от той что наблюдается при активации эндогенным лигандом, и снижает эти параметры ниже, чем в интактной клетке, то только тогда можно назвать его обратным агонистом.