​​​​​​Открываем новый сезон "Ноль по Хиршу" с подкаста, посвященному ментальному здоровью и психике. Сегодня у нас в гостях Марина Ветрова, психиатр-нарколог, научный сотрудник Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова. Мы поговорили о том, что такое психическое здоровье, когда нужно обращаться к специалисту, действительно ли работает медитация и как работа в академической среде может отразиться на психике.

Подкаст, как всегда, вели Ростислав (@chempsycho) и Quantum Forest (@scisay)

Также мы подготовили анкету, которая позволит исследовать явление психологического дистресса в научной среде на территории СНГ: https://docs.google.com/forms/d/e/1FAIpQLScuNj--GAU7N5gwwYJMV5GY9yxCoG01SN5w-PIp_sbZyq_6pQ/viewform

Как военная медицина обогатила список русских фразеологизмов. В те времена, когда Россия занимала 1/6 часть суши, а Прокудин-Горский составлял крупнейший фотоальбом крупнейшей империи, в её столице, Санкт-Петербурге, функционировала Обуховская больница при Императорской Медико-Хирургической академии (ныне - ВМедА). Там располагалось одно из крупнейших психиатрических отделений, стены здания коего были выкрашены в ярко жёлтый цвет. Обстановка этого заведения настолько полюбилась петербуржской богеме, что даже Пушкин направлял туда своих книжных героев из "Пиковой дамы" на лечение. Слава об этом доме душевного здоровья разлетелась на всю Россию. С тех пор любую психбольницу во всех уголках нашей необъятной и называют "жёлтым домом".

Артур Залевский
Околонаучный ФБ захлестывает волна AlphaFold2/CASP хайпа. Прежде чем фанаты AI (в смысле ML) спишут мою профессию в синие воротнички, позвольте обратить ваше внимание на несколько моментов:

1. Во-первых, AlphaFold не решает проблему фолдинга. В том смысле, что они предсказывают финальную структуру, но ничего не говорят о том, как она достигается в живой клетке. Практически идентично, в миллиардах живых клеток, ежесекундно. Но именно на нарушении (а правильнее даже сказать управлении) процессом фолдинга в живой клетке основаны эффекты многих мутаций и лекарств.

2. Они тренировались на полном банке PDB и, соответственно, предсказывают такие же усредненные структуры. Для многих белков, например Ca2+ зависимых сенсорных белков, которые кардинально меняют конфигурацию в зависимости от условий, это может иметь очень существенный эффект.

Более того, по-факту, AlphaFold предсказывает только ограничения на положения некоторых аминокислот и фрагментов белка, которые потом собираются в финальную структуру старыми добрыми алгоритмами и подходами родом из 90х, если не раньше. (google Modeller)

3. Текущие метрики приводятся на основании данных по доменам, но не целым белкам. Некоторые белки состоят из заметного числа доменов, чья взаимная пространственная ориентация может иметь существенный эффект на структуру и функцию белка. Особенно в динамике.

4. Точно предсказания даже по Ca атомам все равно весьма примерная. Цитата: These are for single domains-not whole proteins-and there are a few poor predictions. So corner cases remain but core problem appears solved: 88% of predictions are <4Å, 76% <3Å, 46% <2Å.

При этом даже 0.6Å достаточно, чтобы кардинально повлиять на результаты докинга и, соответственно, дизайна лекарств.

Не говоря уже о положениях отдельных боковых радикалов аминокислот. Там нередко одна аминокислота может сломать весь докинг/моделирование реакции. И люди десятилетями бьются чтобы понять, в какой же конфигурации и состоянии эта аминокислота (привет-привет Glu197 в ацетил- и бутирил- холинэстеразах человека. Остаток, из-за которого, в том числе, до сих пор нет эффективных антидотов для органофосфатов. Все же помнят Навального и "Святой источник"?)

5. Автоматизированные высокопроизводительные подходы порождают иллюзию уверенности. Вот сейчас-то мы сможем все! Структурная биология встала с колен, хо-хо! Нет. Достаточно посмотреть на предсказанные структуры всех белков SARS-CoV-2 одним из лидеров упомянутого CASP challenge. Их нуклеокапсидный белок (для которого, между прочим, известно аж 60-70% структуры в виде X-ray структур!) не вызывает ничего, кроме истерических слез. Но, я более чем уверен, кто-то на полном серьезе будет делать докинг препаратов в нее и на голубом глазу утверждать, что вот сейчас то они придумали лекарство!

P.S. Но вообще, конечно, товарищи молодцы. Возбудили невероятный интерес к классической теме и, если смотреть их выступления на специализированных эвентах, рассказывают все аккуратно и со всеми оговорками. К сожалению, популяризация снова победила науку :(

И, конечно, ждем детального описания и кода, чтобы поиграться! xD

Обзор психопластогенной (увеличивающей сложность ветвления и число шипиков) активности производных диметилтриптамина.

Dunlap, L. E., Azinfar, A., Ly, C., Cameron, L. P., Viswanathan, J., Tombari, R. J., … Olson, D. E. (2020). Identification of Psychoplastogenic N,N-Dimethylaminoisotryptamine (isoDMT) Analogues through Structure–Activity Relationship Studies. Journal of Medicinal Chemistry. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01404

Новости краеведения. Фенотропил оказался DAT-ингибитором и, кроме того, превентирует рост TNF-alpha, IL-1beta и iNOS при воспалительной атаке липополисахаридом.
Авторы работы связывает дофаминергическую активность с противовоспалительной. Воспалительные цитокины повышают экспрессию переносчиков моноаминов и их внутриклеточные концентрации.

Ввиду того, что тема коронавируса всем надоела, я разбавлю информационный поток заметкой о не менее замечательном вирусе - ATCV-1. Изначально считалось, что этот вирус инфицирует только водоросли, но потом он был также выделен из носоглоточных мазков у человека. Причём это не было просто бессимптомным носительством - у инфицированных людей нашли поведенческие отклонения, в том числе - снижение когнитивных способностей! https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4234575/
Попадая в нервную систему ATCV-1 не убивает человека (или мышь, данные по ним тоже представлены), а влияет на экспрессию около тысячи различных генов в клетках гиппокампа, слегка нарушая мнестические способности.
Выводы - не плавать в озёрах, где живут тупые люди.

P.S. Само наличие такого вируса в человеке (это вам не с панголинов перепрыгивать - тут с водорослей на млекопитающее!) являлось объектом бокса по переписке -
Вот тут утверждается, что результаты - результат контаминации -
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654983/
А тут вот авторы перепроверили всё и убедились, что это не контаминация -
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654982/

Сколько нейронов нужно мышке, чтобы задетектить стимуляцию соматосенсорной коры, или как мы не галлюцинируем несмотря на спонтанную активность нейронов сенсорных кор?
#neuroprosthetics #circuits

Вопрос, казалось бы, немножко дурацкий, и правильный ответ будет: а какие нейроны мы стимулируем? Разная сенсорная информация обрабатывается сенсорной корой приблизительно одинаково и всегда послойно: сначала она идет в гранулярный слой приблизительно посредине разреза коры - L4 (и немножко в L5 и L6), а затем обрабатывается слоями над и под ним, и из L5 информация летит в остальные центры типа двигательной коры или таламуса (иногда образуя и петли обратной связи и gain control, и это все очень грубое упрощение). Как можно догадаться, от того, какой слой мы стимулируем, зависит, насколько сложно животному будет понять, что мы его стимулируем, и/или ответить. Например, если приучить животное лизать, когда оно “чувствует что-то” в barrel cortex (это участок первичной соматосенсорной коры, который “чувствует” усики), то вызвать лизание иногда можно, стимулируя всего один удачно выбранный нейрон из L5. Вполне логично, ведь это output layer - решатель, почувствали мы в конце концов что-то или нет. В то же время не каждая клетка в этом слое будет “давать команду“ лизать, что тоже очень логично.

А что если попробовать стимулировать другие слои? Авторы использовали очень интересную технологию, где они одновременно записывали активность сотен клеток L2/3 с помощью кальциевого индикатора GCaMP6s (когда в клетке есть активность, она светится, чем больше активности, тем больше кальция, тем больше флюоресцентного свечения) и могли прицельно их стимулировать с точностью до 1 клетки с помощью 2фотонной стимуляции(это такая прицельная оптогенетика, тоже испльзует опсин из светочувствительных водорослей, только его немного допилили).

И вот их ответ:
1)нужно всего лишь…около 14 нейронов (всего их в BC ~400,000, из них несколько тысяч находятся в этих поверхностных слоях), и на ~37 нейронах наступает сатурация, то есть сколько угодно нейронов свыше 37 не повышают точность детекции. И это очень стабильный показатель, то есть это от 14 любых рандомных нейронов в этой части BC (но тут есть некоторые оговорки)
2) стимуляция небольшой группы нейронов вызывает ответ в сети вокруг них в виде подавления активности. Чем больше клеток стимулируется, тем сильнее супрессия.
3)самым важным фактором для поведения была именно активность стимулиремых клеток, а не супрессия или активация клеток вокруг них.

Таким образом, мы видим как сенсорная кора умеет эффективно отделять сигнал от “шума” спонтанной активности и не давать этому шуму превращаться, например, в галлюцинации. А также, если почитать глубже, выходит, что мозг умеет активно “учиться учиться”, замечать стимуляцию, хотя для животного она скорее всего ощущалась по-разному в зависимости от каждый раз по-новому выбранных групп клеток.

https://t.me/smallpharm/369
Этис атис аниматис!
За всё моё время работы с клетками, эта мысль не утратила актуальности - многие люди работают по ОБЫЧАЯМ. Есть даже своеобразные "школы" - одни биологи являются параноиками и заливают спиртом абсолютно всё вокруг, даже умудряются ставить спиртовки в ламинар и обжигать ей горлышко в культурального пластика(!), другие - работают принципиально без перчаток, цитирую - "Я не верю в поток"(С). В начале своего профессионального пути я был радикальным Параноиком - ведь начал я свою работу с биофармацевтики, где без трёх переодеваний тебя в рабочие помещения не пустят, но постепенно начал съезжать в сторону умеренных похуистов, когда выработал определённые правила и практики, под которые заточил свои руки. В предыдущей лабе я мог войти в клеточный "бокс" (отгороженная пластиковой ширмочкой часть комнаты) в уличной обуви (как и многие другие коллеги), сделать свои дела и спокойно поставить флакон с инкубатор, не боясь зароста. А всё почему? Потому что УМЕТЬ НАДО.

Из той статьи. Вы только вчитайтесь! Какой слог! Можно выписывать каждое предложение, и этого будет мало. Лучше прочитать полностью.

Технология дополненной реальности в качестве замены ДОБу.

абсолютно проклято

Эту статью должен прочитать каждый, кто пытается фармакологически улучшить когнитивные функции.

Дизайн данного исследования демонстрирует порочность логики: если вещество А, нарушающее когнитивные функции, блокируется веществом В, то вещество В обладает прокогнитивными эффектами!!!

Также тут демонстрируют, что вещества с однонаправленным ( в случае статьи вещества, ухудшающие рабочую память) в комбинации не дают синергичный эффект!!! -> комбинирование веществ с одной мишенью бессмысленно, с разными - непредсказуемо.

В общем, изящная демонстрация сложного характера взаимодействия нейротрансмиттерных систем в отношении когнитивных функций

ВЫШЛО ВЫШЛО ВЫШЛО ВЫШЛО ВЫШЛО


https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0235179

Хотите увидеть, как большие данные помогают врачам открывать революционные методы лечения? Узнать, как «простые айтишники» двигают медицину и фарминдустрию вперед? Нужен ли для этого диплом медвуза? А зарплаты высокие?

Приходите на онлайн-интенсив по Data Science в медицине от GeekBrains! Вас ждут два часа живого общения с преподавателем и море практики. Узнаете, как работает наука о данных, что такое биометрия и какие знания нужны для начала карьеры аналитика в медицине. В финале получите видеозапись занятия и сертификат о прохождении обучения.

11 декабря, в 20:00 по Москве → переходите по ссылке, записывайтесь на интенсив и врывайтесь в одну из самых интересных профессий современности. И да, спойлер, зарплаты там — высокие.

Наконец-то в AR симулятор спайсового наркомана завезли

отсюда

Внутригрупповые различия, межгрупповые сходства

В исследовании влияния Z-драгзов и диазепама на релиз ацетилхолина и ЭЭГ наркотизированных крыс были получены достаточно интересные результаты. Золпидем и эсзопиклон вызвали увеличение выброса ацетилхолина в понтийной ретикулярной формации в дозозависимой манере, диазепам - нет. Зопиклон и диазепам вызвали увеличение дельта волн, эсзопиклон - нет. Путь введения - в эту ретикулярную формацию с помощью микродиализа. Кому интересно, может посмотреть результаты по системному введению эсзопиклона. На что хотелось бы обратить внимание и на что в статье делается акцент. Z-драгз как и бензодиазепины хорошо связываются с а1-содержащими ГАМКа рецепторами, поэтому многие побочные эффекты стоит ожидать даже от этой безобидной группы. Второе, внутригрупповые различия в подтип-специфической аффинности Z-драгзов, вот это реально удивило, особенно по а2 и а5 субъединицам.

Hambrecht-Wiedbusch, V. S., Gauthier, E. A., Baghdoyan, H. A., & Lydic, R. (2010). Benzodiazepine Receptor Agonists Cause Drug-Specific and State-Specific Alterations in EEG Power and Acetylcholine Release in Rat Pontine Reticular Formation. Sleep, 33(7), 909–918. doi:10.1093/sleep/33.7.909