В Великой Книге Р. Я. Фрешни приведены упражнения для начинающих цитологов - мол для отработки навыков и закрепления прочитанного. Для продвинутых адептов церкви клеточных культур и любителей жёсткого хардкора я лично бы предложил другие упражнения, в порядке возрастания сложности и усилий:
1) Трансформировать фибробласт 43-го пассажа в здоровую тотипотентную стволовую клетку без дефектов ДНК и хромосомных аберраций.
2) Трансформировать тотипотентных клетки от разных доноров в половые.
3) Провести итерационную селекцию эмбрионов с GWAS.
4) Послать армии сверхсолдат для захвата мира.
5) Профильтровать 50% ПЭГ-5000 через 0,2мкм фильтр вручную шприцом.
1) Трансформировать фибробласт 43-го пассажа в здоровую тотипотентную стволовую клетку без дефектов ДНК и хромосомных аберраций.
2) Трансформировать тотипотентных клетки от разных доноров в половые.
3) Провести итерационную селекцию эмбрионов с GWAS.
4) Послать армии сверхсолдат для захвата мира.
5) Профильтровать 50% ПЭГ-5000 через 0,2мкм фильтр вручную шприцом.
https://www.nature.com/news/1-500-scientists-lift-the-lid-on-reproducibility-1.19970
У меня один коллега пытался целый год(!) воспроизвести методику из статьи по генотерапии. В итоге - кладбище мышей.
Но под конец он всё-таки кое как запихнул вектор в мышечную ткань.
У меня один коллега пытался целый год(!) воспроизвести методику из статьи по генотерапии. В итоге - кладбище мышей.
Но под конец он всё-таки кое как запихнул вектор в мышечную ткань.
Nature
1,500 scientists lift the lid on reproducibility
Nature - Survey sheds light on the ‘crisis’ rocking research.
Forwarded from Медач | Medical Channel
Астроциты — это нейроглиальные клетки головного мозга, которые экспрессируют белок, называемый PTB. Выяснилось, что истощение запасов PTB потенцирует превращение астроцитов в нейроны в мышиной модели болезни Паркинсона.
Можно ли заменить нейроны, которые подвергаются дегенерации в черной субстанции среднего мозга при болезни Паркинсона? Совершенно фантастической возможностью стало бы преобразование нейроглиальных клеток, называемых астроцитами, которых много в ткани мозга, в нейроны. В статье для журнала «Nature» Qian и коллеги описали довольно простую стратегию реализации данного механизма, что привело к уменьшению неврологического дефицита в мышиной модели болезни Паркинсона. Их работа, наряду с параллельными исследованиями Zhou и коллег, недавно изложенными в журнале «Cell», имеет большие перспективы в сфере лечения нейродегенеративных заболеваний.
Читать далее → https://medach.pro/post/2418
Можно ли заменить нейроны, которые подвергаются дегенерации в черной субстанции среднего мозга при болезни Паркинсона? Совершенно фантастической возможностью стало бы преобразование нейроглиальных клеток, называемых астроцитами, которых много в ткани мозга, в нейроны. В статье для журнала «Nature» Qian и коллеги описали довольно простую стратегию реализации данного механизма, что привело к уменьшению неврологического дефицита в мышиной модели болезни Паркинсона. Их работа, наряду с параллельными исследованиями Zhou и коллег, недавно изложенными в журнале «Cell», имеет большие перспективы в сфере лечения нейродегенеративных заболеваний.
Читать далее → https://medach.pro/post/2418
Forwarded from DL in biology
Speaker-independent auditory attention decoding without access to clean speech sources
Текст: https://advances.sciencemag.org/content/5/5/eaav6134
Код: не выложен, но сделано на основе https://github.com/naplab/DANet
Модель: LSTM + fully connected
Loss: MSE (?)
Если верить википедии, феномен вечеринки с коктейлем изучают уже больше 70 лет. Смысл феномена вот в чем: человек способен услышать и понять собеседника даже если все вокруг празднуют окончание карантина. В этой работе люди сделали систему, которая усиливает этот феномен. Система слушает, что происходит, раскладывает смесь голосов по персонажам, заглядывает в энцефалограмму хозяина, понимает, на ком хозяин сосредоточен - и усиливает нужный сигнал, давя при этом все остальные. Пример того, как это работает, можно посмотреть в демо-видео.
Раскладывать смесь голосов при помощи нейросетей люди уже до какой-то степени умеют. Особенность этой задачи в том, что надо а) делать это онлайн и б) уметь работать с незнакомыми голосами. Чтобы обеспечить все это, авторы модифицируют предыдущий подход deep attractor network. Их задача также подразумевает сравнение чистых голосов из смеси с голосом, на котором сконцентрировано внимание, и который вообще говоря неизвестен, но именно он сейчас обрабатывается в аудиальной коре подопытного. Чтобы научиться определять, на каком голосе сосредоточено внимание, авторы тренируются на тех, кто слушает чистые записи одного голоса. Учатся предсказывать спектрограммы звука по данным электроэнцефалограммы и дальше применяют это при работе уже со смесями голосов и на других людях.
Справедливости ради стоит отметить, что в этой работе использовали очень непростых подопытных. Это пациенты с эпилепсией, у которых воткнуты в мозг инвазивные электроды. Будет ли подход работать на менее качественных данных, полученных неинвазивными методами, пока не понятно.
Текст: https://advances.sciencemag.org/content/5/5/eaav6134
Код: не выложен, но сделано на основе https://github.com/naplab/DANet
Модель: LSTM + fully connected
Loss: MSE (?)
Если верить википедии, феномен вечеринки с коктейлем изучают уже больше 70 лет. Смысл феномена вот в чем: человек способен услышать и понять собеседника даже если все вокруг празднуют окончание карантина. В этой работе люди сделали систему, которая усиливает этот феномен. Система слушает, что происходит, раскладывает смесь голосов по персонажам, заглядывает в энцефалограмму хозяина, понимает, на ком хозяин сосредоточен - и усиливает нужный сигнал, давя при этом все остальные. Пример того, как это работает, можно посмотреть в демо-видео.
Раскладывать смесь голосов при помощи нейросетей люди уже до какой-то степени умеют. Особенность этой задачи в том, что надо а) делать это онлайн и б) уметь работать с незнакомыми голосами. Чтобы обеспечить все это, авторы модифицируют предыдущий подход deep attractor network. Их задача также подразумевает сравнение чистых голосов из смеси с голосом, на котором сконцентрировано внимание, и который вообще говоря неизвестен, но именно он сейчас обрабатывается в аудиальной коре подопытного. Чтобы научиться определять, на каком голосе сосредоточено внимание, авторы тренируются на тех, кто слушает чистые записи одного голоса. Учатся предсказывать спектрограммы звука по данным электроэнцефалограммы и дальше применяют это при работе уже со смесями голосов и на других людях.
Справедливости ради стоит отметить, что в этой работе использовали очень непростых подопытных. Это пациенты с эпилепсией, у которых воткнуты в мозг инвазивные электроды. Будет ли подход работать на менее качественных данных, полученных неинвазивными методами, пока не понятно.
Science Advances
Speaker-independent auditory attention decoding without access to clean speech sources
Our system separates simultaneous voices and compares them with brain waves of a listener to amplify attended speech.
Значит так, котики. Мне нужен виварист. Подойдёт биолог/ветеринар. Можно даже студента заочки/вечерки.
Работа в Москве, иногородним можно пробить жильё за счёт конторы.
Что требуется:
- Содержать и разводить мышей (основное).
- Уметь колоть (ретроорбитально, внутрибрюшинно, в хвост).
- Иногда смотреть фармакокинетику (всему научим).
- Разбирать мышей и смотреть распределение веществ по органам (тоже научим).
График, в целом, свободный, но иногда надо работать 24/7 (редко).
Преимуществом будет являться отмороженность, в хорошем смысле этого слова, и желание осваивать новые методики.
Писать в чятик канала.
Работа в Москве, иногородним можно пробить жильё за счёт конторы.
Что требуется:
- Содержать и разводить мышей (основное).
- Уметь колоть (ретроорбитально, внутрибрюшинно, в хвост).
- Иногда смотреть фармакокинетику (всему научим).
- Разбирать мышей и смотреть распределение веществ по органам (тоже научим).
График, в целом, свободный, но иногда надо работать 24/7 (редко).
Преимуществом будет являться отмороженность, в хорошем смысле этого слова, и желание осваивать новые методики.
Писать в чятик канала.
Forwarded from Neuroscience+
Разрозненная заметка про экстинкцию, бета-блокаторы.
Пропранолол - неселективный липофильный бета-блокатор, который может улучшать экстинкцию страха в период реконсолидации.
Оказалось, что хотя активация норадреналиновой системы повышает вероятность формирования памяти о страхе (этап learning), то супрессия клонидином может лишь снизить вероятность реинстейтмента (релапса). А вот йохимбин улучшает обучению экстинкции, авторы объясняют это тем, что экстинкция лучше протекает в условиях высокой активности норадреналиновых нейронов. Если подогреть LC йохимбином, эмоции будут переживаться ярче, и экстинкция сформируется эффективнее.
Пропранолол же не влияет на экстинкцию страха, если между формированием памяти и попыткой сформировать экстинцию проходит более 24 часов. Дело в том, что первые 24 часа интервенции по обучению экстинкции малоэффективны и пропранолол делает их более эффективными. Подобный эффект наблюдается при немедленной билатеральной инфузии бетаблокера в BLA, но не в инфралимбическую кору.
BLA участвует в обучении экстинкции через усиление синапсов из IL PFC в участок intercalated cells в BLA, что тормозит экспрессию страха через центральное ядро амигдалы.
Такие вот факты - как, например, то, что поднимая (оптогенетически) файринг рейт в LC можно поднять файринг рейт в прелимбической коре и снизить файринг в инфралимбической, что повляет на реинстейтмент/релапс страха, кажутся очевидными, но не всегда ими являются.
Решаем noradrenergic paradox
Пропранолол - неселективный липофильный бета-блокатор, который может улучшать экстинкцию страха в период реконсолидации.
Оказалось, что хотя активация норадреналиновой системы повышает вероятность формирования памяти о страхе (этап learning), то супрессия клонидином может лишь снизить вероятность реинстейтмента (релапса). А вот йохимбин улучшает обучению экстинкции, авторы объясняют это тем, что экстинкция лучше протекает в условиях высокой активности норадреналиновых нейронов. Если подогреть LC йохимбином, эмоции будут переживаться ярче, и экстинкция сформируется эффективнее.
Пропранолол же не влияет на экстинкцию страха, если между формированием памяти и попыткой сформировать экстинцию проходит более 24 часов. Дело в том, что первые 24 часа интервенции по обучению экстинкции малоэффективны и пропранолол делает их более эффективными. Подобный эффект наблюдается при немедленной билатеральной инфузии бетаблокера в BLA, но не в инфралимбическую кору.
BLA участвует в обучении экстинкции через усиление синапсов из IL PFC в участок intercalated cells в BLA, что тормозит экспрессию страха через центральное ядро амигдалы.
Такие вот факты - как, например, то, что поднимая (оптогенетически) файринг рейт в LC можно поднять файринг рейт в прелимбической коре и снизить файринг в инфралимбической, что повляет на реинстейтмент/релапс страха, кажутся очевидными, но не всегда ими являются.
Решаем noradrenergic paradox
Диалоги из лабы:
- Я могу подобрать тебе психиатра или психотерапевта на любой вкус. Что тебя беспокоит?
- А что делать если третий ревьюер обижает?
- Нужно прорабатывать принятие, записывай телефон.
- Я могу подобрать тебе психиатра или психотерапевта на любой вкус. Что тебя беспокоит?
- А что делать если третий ревьюер обижает?
- Нужно прорабатывать принятие, записывай телефон.
Forwarded from Кружок Пейпеца
Фармандеграунд в мире обезболивания: пуриновая анальгезия
Психоделики из нейрокининов муравьев, когнитивные усилители из инсулина, анаболики на основе аллостерических модуляторов рецептора ЛГ, все? Пурины противны и никому не интересны. Кофеин, истрадефиллин, что там еще, аминофиллин, который уже не купить в аптеке... да уж. Но оказывается у нас есть талантливые энтузиасты (г.Санкт-Петербург), которые умудряются анальгезировать инфузией АТФ-Na. У аденозиновых агонистов есть ряд преимуществ: хорошая переносимость, отсутствие токсичных метаболитов, широкий терапевтический диапазон, за счет быстрого метаболизма (порядка 10 сек) быстрая управляемость - колесико инфузомата туда-сюда и эффекта уменьшается, НО не пропадает, а как бы пролонгируется за счет каких-то внутренних механизмов. Затем пуриновые агонисты препятствуют центральной сенсетизации, что определяет интенсивность послеоперационного болевого синдрома. Далее аналептический, противовоспалительный эффект, улучшение микроциркуляции. Анальгетический эффект доминирует в отношении висцеральной боли, а в целом анальгетический потенциал сопоставим с ремифентанилом. Механизм схож с опиоидами - гиперполяризация вставочных нейронов на различных уровнях: спинальном, супраспинальном. Есть данные, что выброс эндогенных пуринов обеспечивает анальгезию от акупунктуры! Из недостатков: может провоцировать брохоспазм, может привести к полной блокаде СА-узла. Русскоязычная литература на эту тему освещена А.Е. Кареловым.
Психоделики из нейрокининов муравьев, когнитивные усилители из инсулина, анаболики на основе аллостерических модуляторов рецептора ЛГ, все? Пурины противны и никому не интересны. Кофеин, истрадефиллин, что там еще, аминофиллин, который уже не купить в аптеке... да уж. Но оказывается у нас есть талантливые энтузиасты (г.Санкт-Петербург), которые умудряются анальгезировать инфузией АТФ-Na. У аденозиновых агонистов есть ряд преимуществ: хорошая переносимость, отсутствие токсичных метаболитов, широкий терапевтический диапазон, за счет быстрого метаболизма (порядка 10 сек) быстрая управляемость - колесико инфузомата туда-сюда и эффекта уменьшается, НО не пропадает, а как бы пролонгируется за счет каких-то внутренних механизмов. Затем пуриновые агонисты препятствуют центральной сенсетизации, что определяет интенсивность послеоперационного болевого синдрома. Далее аналептический, противовоспалительный эффект, улучшение микроциркуляции. Анальгетический эффект доминирует в отношении висцеральной боли, а в целом анальгетический потенциал сопоставим с ремифентанилом. Механизм схож с опиоидами - гиперполяризация вставочных нейронов на различных уровнях: спинальном, супраспинальном. Есть данные, что выброс эндогенных пуринов обеспечивает анальгезию от акупунктуры! Из недостатков: может провоцировать брохоспазм, может привести к полной блокаде СА-узла. Русскоязычная литература на эту тему освещена А.Е. Кареловым.
Forwarded from Кружок Пейпеца
Многие диуретики имеют различные сайты связывания с АМПА рецептором. У него даже есть т.н. тиазидный сайт, где гидрохлортиазид выступает в роли PAM. Разработчики IDRA-21 далеко ходить не стали.
Forwarded from Pharmacy References (مروان قطوب)
Casarett & Doull's Toxicology The Basic Science of Poisons
9th Edition 2019
ORIGINAL PDF
9th Edition 2019
ORIGINAL PDF
Forwarded from Pharmacy References (مروان قطوب)
Casarett_&_Doull's_TOXICOLOGY_The.pdf
281.6 MB
Настоящий мужчина должен прожить жизнь так, чтоб Sabaton написали о нём песню.
Недавно я писал про RAGE - Большую Красную Кнопку нашего неспецифического иммунитета: https://t.me/smallpharm/1429
В каком-то смысле это является даже самоподдерживающимся процессом - наша система распознавания DAMP (damage associated molecular pattern) с возрастом практически не теряет своей хватки. Если тимус начинает деградировать с 25 лет, то неспецифический ответ, будучи опосредован "диффузной иммунной системой" - нет. Для него не требуется сложных межклеточных взаимодействий, отбора клонов, перестроек генома иммунных клеток (вроде VDJ-рекомбинации). Там всё просто (по данным на настоящий момент): распознавание лиганда - запуск экспрессии генов. ВСЁ.
Почему же процесс самоподдерживающийся? Во-первых - учитывая почти нулевую скорость обновления коллагена, с возрастом накапливающиеся AGE вызывают усиление неспецифического воспаления. Во-вторых - гибель клеток, вследствие таких воспалительных процессов, хоть и малозначительная, но - постоянная, соответственно высвобождающиеся внутриклеточные белки вызывают уже вторичную активацию DAMP-распознающих рецепторов и поддержание воспалительного процесса. Как-то в книге Гомазкова встретил такую фразу (в абзаце про цитокиновый профиль при старении), не устану её цитировать: "Старение мозга и всего организма - это нарастающее подострое воспаление".
В каком-то смысле это является даже самоподдерживающимся процессом - наша система распознавания DAMP (damage associated molecular pattern) с возрастом практически не теряет своей хватки. Если тимус начинает деградировать с 25 лет, то неспецифический ответ, будучи опосредован "диффузной иммунной системой" - нет. Для него не требуется сложных межклеточных взаимодействий, отбора клонов, перестроек генома иммунных клеток (вроде VDJ-рекомбинации). Там всё просто (по данным на настоящий момент): распознавание лиганда - запуск экспрессии генов. ВСЁ.
Почему же процесс самоподдерживающийся? Во-первых - учитывая почти нулевую скорость обновления коллагена, с возрастом накапливающиеся AGE вызывают усиление неспецифического воспаления. Во-вторых - гибель клеток, вследствие таких воспалительных процессов, хоть и малозначительная, но - постоянная, соответственно высвобождающиеся внутриклеточные белки вызывают уже вторичную активацию DAMP-распознающих рецепторов и поддержание воспалительного процесса. Как-то в книге Гомазкова встретил такую фразу (в абзаце про цитокиновый профиль при старении), не устану её цитировать: "Старение мозга и всего организма - это нарастающее подострое воспаление".
Telegram
Small Pharma
Позавчера был замечательный диалог с неофициальным руководителем на счёт того, куда двигаться дальше. И я ВНЕЗАПНО понял, что у некоторых биохимиков с творчеством всё ок.
Угадайте, как называется рецептор конечных продуктов гликирования, благодаря которому…
Угадайте, как называется рецептор конечных продуктов гликирования, благодаря которому…
Как-то в одной тусовочке слышал версию объяснения "ашкеназского феномена", при котором европейские евреи имеют рекордный IQ. Суть объяснения заключалась в том, что у них происходила социальная селекция - народ, котором было запрещено иметь во владении земли, и соответственно кормить себя сельским хозяйством, был вынужден осваивать другие способы прокормить себя - например, ремесло или области с высоким порогом вхождения (на момент прошлых времён). Те, кто не смог освоить альтернативные пути заработка - либо приняли христианство, и растворились среди местного населения, либо умерли с голоду. Одновременно, те кто смог научиться ремеслу - спокойно передавал свои гены потомству, оставляя деньги в общине. Объяснение грубоватое, но вполне себе согласуется с историей европейских евреев во времена галута.
Мне лично такое кажется тоже грубоватым, но, как выяснилось, похожие процессы проходили... у финнов!
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160289614000920?via%3Dihub
Публикация, посвящённая высокому IQ этнических финнов выдвигает следующие тезисы:
1) Относительная репродуктивная изоляция (как и у ашкеназов)
2) Отбраковка (в финском случае - благодаря войнам, например - во времена Северной войны на стороне шведов участвовало 70000 финнов, призванных из низших слоёв общества, 50000 из которых погибло)
3) Genetic burden, в виде повышенной частоты психических заболеваний (в случае ашкеназов - больше неврологических, вроде атрофии Дюшена и болезни Тея-Сакса).
Мне лично такое кажется тоже грубоватым, но, как выяснилось, похожие процессы проходили... у финнов!
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160289614000920?via%3Dihub
Публикация, посвящённая высокому IQ этнических финнов выдвигает следующие тезисы:
1) Относительная репродуктивная изоляция (как и у ашкеназов)
2) Отбраковка (в финском случае - благодаря войнам, например - во времена Северной войны на стороне шведов участвовало 70000 финнов, призванных из низших слоёв общества, 50000 из которых погибло)
3) Genetic burden, в виде повышенной частоты психических заболеваний (в случае ашкеназов - больше неврологических, вроде атрофии Дюшена и болезни Тея-Сакса).