Минутка истории и мифопоэтики. Легенды о циклопах, возможно, произошли благодаря людям с голопрозэнцефалией - хромосомным заболеванием, при котором во время развития плода мозг (и прилегающие к нему органы и ткани) не делится на два полушария и отсутствует характерная билатеральная симметрия. Аналогично и с глазницами, закладки которых также не расходятся надвое. Самое интересное, что дети, родившиеся с таким заболеванием, некоторое время даже могут быть жизнеспособны.

Бугурт-тред:
КАКОЙ-ТО СТУДЕНТ НАГЛО ИНВЕНТАРИЗИРУЕТ ПРОБИРКИ И ПИПЕТКИ
@
СТАРШИЕ СОТРУДНИКИ НАЧИНАЮТ ЗАКРЫВАТЬ НА КЛЮЧ ВСЁ, ЧТО ТОЛЬКО МОЖНО
@
ЧТОБ НАВЕСИТЬ КОЛЛАГЕНАЗУ НУЖНО ОТКРЫТЬ ШКАФ, КЛЮЧ К КОТОРОМУ ЛЕЖИТ В ДРУГОМ ШКАФУ, КЛЮЧ К КОТОРОМУ ЛЕЖИТ В ДРУГОЙ КОМНАТЕ, А КЛЮЧ К ЭТОЙ КОМНАТЕ ЛЕЖИТ В ЯЙЦЕ, ЯЙЦО В УТКЕ, УТКА В ЛАРЦЕ, А ЛАРЕЦ ЗА ТРИДЕВЯТЬ ЗЕМЕЛЬ
@
А ТЫ КАК ЛОХ СТОИШЬ С ЗАКОНЧИВШЕЙСЯ ЛИЧНОЙ АЛИКВОТОЙ КОЛЛАГЕНАЗЫ И МЕДЛЕННОЙ УМИРАЮЩЕЙ ПОЧКОЙ В ПРОБИРКЕ

Вот стыдоба-то - только сегодня узнал про методику отбора колоний с помощью Xgal.

Меня всегда поражало, что про D1 дофаминовый рецептор нигде особо не пишут. Есть упоминания, что D1 блокада уменьшает ЭПС от типичных антипсихотиков, но это достаточно противоречивое утверждение. Есть данные, что D1 блокада ослабляет подкрепляющие свойства веществ, ну и все пожалуй, может что-то пропустили. Так вот, меня вдвойне удивило исследование вещества, производного бензодиазепинов - экопипам. Оно имеет сложный профиль, но ведущая мишень, от которой отталкиваются разрабы это D1. Его тестируют как антитикозное средство для больных синдромом Туррета, включая вокальные тики. Мне кажется это достаточно занимательным, учитывая, что фармакологических способов лечения заикания или как его еще называют логоневроза нет. Получается у пациентов шанс на ле-ле-лечение.

Класс "-празинов" включающий элтопразин, балтопразин, флупразин и другие родственные соединения, разрабатывается как сереники или антиагрессивные агенты. Их объединяет агонизм к 5-HT1a рецептору через который происходит опосредованное повышение уровня окситоцина. Также в класс сереников входят антагонисты вазопрессинового рецептора 1А типа. Помимо очевидного просоциального эффекта, который в нашем мире может быть как желанным, так и нет, сереники являются единственным классом препаратов для лечения периодического эксплозивного расстройства. Если вдуматься в социальную значимость разработки данного класса препаратов, то становиться странно, почему народ не подает заявки на гранты на разработку этих веществ. Статистику не приведу, но множество заключенных совершили акты жестокости именно в виде вспышки агрессии, а не холоднокровно спланированного убийства или драки.

Альпина нонфикшн издала книгу нейробиолога Николая Кукушкина «Хлопок одной ладонью».


Ниже ссылки на отрывки из книги: один про то, почему человеческую память не получится переписать на флешку, второй про мой любимый дофамин, который не только про удовольствия, но и про ожидания, которые могут все испортить.


Почему наша память не похожа на компьютерную?
https://daily.afisha.ru/brain/15842-pochemu-nasha-pamyat-ne-pohozha-na-kompyuternuyu-otvechaet-biolog/

Но в этом-то и суть: мы не просто запоминаем свойства окружающего мира. Мы запоминаем свои взаимодействия с этими свойствами. Воспоминания не записываются на носитель-пустышку — они проходят через призму нашего внимания и восприятия, которые, в свою очередь, сформированы образованием, воспитанием, языком — иначе говоря, предыдущими воспоминаниями. Новые воспоминания всегда привязываются к другим, уже имеющимся…

Короче говоря, воспоминание — не просто отражение реальности, а его преломление нашим собственным восприятием, сохраненное в координатах нашего собственного сознания. В видеоролике все изображения имеют одинаковую природу: и снежинки, и лица, и автомобили состоят из одних и тех же пикселей, и больше не из чего. Мы же можем видеть автомобиль, можем — автомобиль марки «Тойота», а можем — автомобиль марки «Тойота», принадлежащий бывшей жене, и все это совершенно разные мысленные конструкции, отражающие не просто момент запоминания, а всю нашу предыдущую жизнь.

Дофамин: страдание из-за удовольствия
http://batrachospermum.ru/2020/06/dopamine-kukushkin/

На самом же деле дофамин – не причина, а симптом. Пассивный сигнал в ответ на активные проявления нашей нервной деятельности, который, как и вся остальная нервная деятельность, настраивается опытом в течение всей жизни и в зависимости от индивидуальных обстоятельств, решений и действий. Чтобы играть в футбол, футболист пользуется ногами, но делает это он не по воле мышц, а потому что он так сам решил. Конечно, на него повлияли и походы на футбол с отцом, и просмотр чемпионата мира по телевизору, и игры во дворе с друзьями – но все это его собственный опыт, а не генетический опыт его предков. Так и любой человек не живет под властью своей системы вознаграждения, а по крайней мере отчасти сам решает, что ему нравится, а что ему не нравится – в той степени, в которой человек вообще существует сам по себе, отдельно от среды, постоянно его формирующей.

Кто бы ни решал, что именно считать хорошим, а что плохим, такое решение у нас в голове принимается постоянно. Каждое действие, каждое событие сопровождается дофаминовыми колебаниями, оценивающими это действие или событие по шкале «хорошо – плохо». Если результат лучше ожидания – дофамин подскакивает. Если хуже – падает. Это очень похоже на колебания рынка. Дофаминовый сигнал – нечто вроде индекса мозговой самооценки. Мозг постоянно подсчитывает, насколько успешно то, что он только что сделал, и реагирует на это усилением или ослаблением канонады дофаминовых нейронов. Выброшенный ими дофамин помогает усилить только что сработавшие, «успешные» соединения между другими нейронами, благодаря чему постепенно отбираются из случайных комбинаций сигналов наиболее «правильные». Именно так формируются навыки и привычки, но точно так же цементируются и более абстрактные паттерны мысли и поведения.

…сам факт того, что нам во внешней среде что-то нравится, постепенно ставит нас в зависимость от этой внешней среды. Неожиданные радости, от которых нам хорошо, со временем обязательно становятся ожидаемыми потребностями, без которых нам плохо. Победить в футбол команду из соседнего двора приятно, но если побеждать каждую неделю, то выигрывать станет скучно, а проигрывать – оскорбительно. Чтобы снова почувствовать радость победы, придется идти на городские соревнования, где можно опозориться и вернуться во двор либо победить и двинуться дальше по бесконечной дофаминовой лестнице все возрастающих желаний и их удовлетворения. Человек неизменно приходит либо к страданию, либо к эскалации желаний.

К Био-Коле есть несколько вопросов, так что думаю у книги будут критические разборы.

СПб и Мск! Внимание! Нужны антитела к ЛЮБЫМ транспортерам/ферментам/рецепторам с известной регион-специфичной экспрессией в мозге мышей. Могу самовывозом, предпочтительнее - антитела к мышиной тирозингидроксилазе, проверенные в ИГХ. С меня вам печеньки или место третьего соавтора.

Минутка ночной лингвистики от поехавшего клеточника - балто-славянские языки в исторической лингвистике могут считаться модельными индоевропейскими языками, ввиду минимального грамматического влияния от не-индоевропейских (или до-индоевропейских) языков. Для них работает большинство глоттохронологических законов и отсутствует аналитизация (исключение - болгарский).

Удалось кое-что обнаружить...
(Аттеншн - куча непроверенных статей с Пабмеда + рассуждения in cognito => смотрим картинку в закрепе, и радуемся идиотизму автора этого поста)

Известно, что налтрексон - точнее, его правовращающийся изомер, декстра-налтрексон - обладает иммуностимулирующим и противовоспалительным действием благодаря блокированию толл-подобных рецепторов 4-го типа

Смотрим налево - и (тигры у лап моих сели) байкалин обладает способностью снижать экспрессию (это когда организм говорит "эй, РНК и мРНК, нинада так многа, пажалуйсте", и чего-либо - рецептора, фермента, маленьких гномиков - в организме производится их меньше) TLR4-рецепторов и ингибировать их:

Смотрим посередине - и находим ещё маленькую кучку (рагу из тараканов, приправленного когнитивными искажениями) растительных веществ с подобной активностью (не забываем о способности растительных штук цепляться ко всему, что только можно и нельзя, несмотря на иногда приличный размер молекулы - эдакий чертополох мира биохимии)
В программе вечера куркумин (куркума и айХерб), сульфорафан (брокколи), берберин и, понятное дело, ресвератрол - куда без него?

Смотрим направо (и переходим дорогу) - ибудиласт, самая вкусная микстурка в вашей жизни, снижает воспаление в мозгу
Неселективный ингибитор фосфодиэстераз, говорите? Помогает с опиоидной толерантностью, говорите? Снижает крейвинг к кокаину, мефедрону? Возможно, стоит посмотреть снова на TLR4

Также можно глянуть на общую роль TLR в механизмах боли и воспаления
Клетки глии, астроциты и клетки эндотелия выплёвывают рецепторы TLR2/TLR4, чтобы отслеживать вредоносные штуки, и активировать иммунный/противовоспалительный ответ
Чуть ниже в статье описывается сам механизм действия - активация толл-подобных рецепторов вызывает высвобождение целого сонма опасных ребят: окиси азота, кислородных радикалов, интерлейкинов, интерферонов, нескольких видов хемокиновых лигандов (это цитокины, которые помогают двигать лейкоциты по крови), а также простагландин E2 (отёчный, воспалительный, твой)

Роемся дальше, и находим логичное продолжение, ещё один из возможных эффектов антагонистов TLR4 - усиление анальгезии опиоидов
И действительно - TLR4 называется одной из новых мишеней для менеджмента болевых состояний

Также активация TLR4 опиоидами играет роль в формировании зависимости
Даже, вуаля - является одной из причин, почему налтрексон помогает сбивать аддикции

Копнём глубже:
Награда от условного кокаина требует активации TLR4
Цитокины могут вызывать отложенную экспрессию deltaFosB, многим известного белка зависимости
Да и вообще, воспаление, вполне возможно => deltaFosB
Можно ли утверждать о наличии связи между ответом на воспаление в виде активации TLR4, deltaFosB и аддикцией?
С уверенностью - точно нет (это фантазия слегка воспаленных мозгов), но шанс явно наличествует

И в гиперальгезии (всё болит, ничего не помогает) от низких доз опиоидов работает TLR4

Его блокирование, соответственно, помогает с толерантностью/развитию гиперальгезии от опиоидов

Выводы?
1. TLR4 - важная мишень как для иммунитета, так и для воспаления, да и для боли не менее первых двух;
2. Для того, чтобы было лучше - не стоит активировать толл-систему больше минимальной необходимости (эффективный минимум работает и тут!), а можно и тормозить/ингибировать;
3. Для торможения сгодятся как синтетические препараты вроде микродоз налтрексона и/или ибудиласта, так и (предположительно) растительные - по сути, все хайповые растительные молекулы обладают этим свойством, как минимум, на бумаге;
4. Ингибирование TLR4 явно помогает с зависимостями и воспалением, снижает его системно, включая нашу черепушку;
5. Спойлер для самых внимательных: крайне сильным растительным ингибитором TLR4 является чёрный тмин
Настолько, что ребята с Реддита молятся на масло чёрного тмина (а представьте, что будет при использовании вместе с агматином, опиоидным модулятором...); не зря его называли, похоже, "лекарством от всех недугов, кроме смерти", в хадисах

На этом режим воспалённых фантазий прерывается, всем любви; и главное - не активируйте TLR4, ребят ☺️

https://t.me/ohmyboi/560
Вот тут был разбор TLR4 и его роли в системе подкрепления. Но суть в том, что этот же белок играет в нашей иммунной системе роль большой красной кнопки (как в фильмах о ядерной войне). Он участвует в системе запуска цитокинового шторма - неконтролируемого высвобождения цитокинов, усиливающих реакции неспецифического иммунного ответа. С точки зрения тактики борьбы с инфекций это похоже на что-то такое: "Так, у нас тут гликопротеины и гликолипиды какие-то связались, клетки мрут, а ещё сигнал со всех возможных рецепторов", потом организм смотрит на "мёртвую руку" (шутка для понимающих) - TLR4, и если он оказывается включён, то запускается гарантированное взаимоуничтожение. Суть в том, что эта система возникла и закрепилась эволюционно благодаря тому, что кто-то из наших очень-очень далёких предков смог пережить септический шок и цитокиновый шторм (когда болит реально всё, бонусом может идти гемолиз и рекрутирование нейтрофилов вообще везде) и дать потомство. Ну, с одной стороны это правильно - лучше выжить, но с потерями, чем умереть от бактерий или вирусов. Помимо этого активация TLR4 ещё запускает жёсткий оксидативный стресс - пусть всё горит!
Вот тут вот пишут что блокада TLR4 защищает мышей от летальных доз бактериальных липополисахаридов и мышиных вирусов гриппа, которые в нормальных условиях вызывают самоуничтожение организма с помощью его же иммунной системы - https://www.nature.com/articles/srep40791
А вот тут, например, показаны картиночки (https://www.nature.com/articles/nature12118.pdf Fig. 2), где ясно видно, что лёгкие при тяжёлой вирусной инфекции у животных с не заблокированным TLR4 превращаются в кашицу с лейкоцитарной инфильтрацией (и, вангую, последующим фиброзом на поздних стадиях).

Как вам идея создать субкультуру школьниц, которые бы учили латынь и греческий на волнах вот этой тяги к саморазвитию? (Отдельно от нас, но чтобы лет через 5 у нас были толпы культурных тянучек)

Античко-тян

Не совсем область моих интересов, но релевантно к тому милому скрину. И в целом очень мило.
Про быт лабораторных стволовых клеток и их, кхм, воспитателей:

https://www.cam.ac.uk/research/news/dish-life-a-cambridge-shorts-film

Возможно я ёбнутый, но на 0:52 - BT-474 похоже