Forwarded from Медач | Medical Channel
Сегодня в 21:00 состоится семинар с разбором замечательной статьи, которая была опубликована в Nature. Суть статьи в том, что из фекалий марафонцев можно получить особые бактерии рода Veilonella, которые усиливают выносливость бегунов. Мало того, эти бактерии можно пересадить мышам и они, что удивительно, начнут бегать дольше. Эту весьма занимательную статью мы сегодня будем разбирать вместе с уже легендарным Anonimch (известным по целой серии статей о нейромедиаторах и каналу Small Pharma), оценим методологию, поговорим о биохимии, а также разберем спорные части исследования. Как всегда сегодня на нашем Discord-канале в 21:00: https://discord.gg/BvcPjWJ
Оригинальная статья: https://www.nature.com/articles/s41591-019-0485-4
Оригинальная статья: https://www.nature.com/articles/s41591-019-0485-4
Forwarded from Зельеваренье Адвансд
Несколько дней обсуждаем с друзьями врачами и учёными наметившийся прорыв в терапии COVID-19. Его комментирует в обширном гостевом посте мой друг Виктор Татарский, клеточный биолог.
Миру срочно нужно лекарство от коронавируса SARS-CoV-2 – и пока приходится тестировать десятки уже имеющихся противовирусных веществ широкого спектра действия. Несколько недавних статей объясняют, почему ремдесивир – остроумная молекула, изобретенная для терапии вируса Эболы – оказалась одной из главных надежд.
Ремдесивир – пример «нуклеотидного аналога». Такие молекулы очень похожи на нуклеотиды, из которых синтезируются ДНК и РНК: механизм их действия в том, что они встраиваются вместо нужного нуклеотида, мешая дальнейшему синтезу. Вирусные полимеразы менее разборчивы чем полимеразы млекопитающих, и более охотно включают «отравленные» нуклеотиды в свой геном.
Ремдесивир больше всего похож на аденозин монофосфат: он может образовывать водородные связи с уридином. Разработали препарат в 2016 году — однако его основные структурные элементы были исследованы в более ранних работах, позволивших компании Gilead предложить несколько действующих веществ для терапии гепатита С (1,2). Эти структурные элементы хорошо видны, если сравнивать ремдесивир с аденозин монофосфатом:
– замена связи между сахаром и пурином затрудняет расщепление молекулы клеточными ферментами;
– группа CN затрудняет встраивание клеточными и митохондриальными полимеразами, уменьшая токсичность;
– защитные группы вокруг остатка фосфорной кислоты облегчают проникновение внутрь клетки (наличие этой фосфорной группы, в свою очередь, значительно увеличивает скорость превращения ремдесивира в свою активную форму, которая уже опознается полимеразой).
Миру срочно нужно лекарство от коронавируса SARS-CoV-2 – и пока приходится тестировать десятки уже имеющихся противовирусных веществ широкого спектра действия. Несколько недавних статей объясняют, почему ремдесивир – остроумная молекула, изобретенная для терапии вируса Эболы – оказалась одной из главных надежд.
Ремдесивир – пример «нуклеотидного аналога». Такие молекулы очень похожи на нуклеотиды, из которых синтезируются ДНК и РНК: механизм их действия в том, что они встраиваются вместо нужного нуклеотида, мешая дальнейшему синтезу. Вирусные полимеразы менее разборчивы чем полимеразы млекопитающих, и более охотно включают «отравленные» нуклеотиды в свой геном.
Ремдесивир больше всего похож на аденозин монофосфат: он может образовывать водородные связи с уридином. Разработали препарат в 2016 году — однако его основные структурные элементы были исследованы в более ранних работах, позволивших компании Gilead предложить несколько действующих веществ для терапии гепатита С (1,2). Эти структурные элементы хорошо видны, если сравнивать ремдесивир с аденозин монофосфатом:
– замена связи между сахаром и пурином затрудняет расщепление молекулы клеточными ферментами;
– группа CN затрудняет встраивание клеточными и митохондриальными полимеразами, уменьшая токсичность;
– защитные группы вокруг остатка фосфорной кислоты облегчают проникновение внутрь клетки (наличие этой фосфорной группы, в свою очередь, значительно увеличивает скорость превращения ремдесивира в свою активную форму, которая уже опознается полимеразой).
Forwarded from Зельеваренье Адвансд
Ремдесивир не стал главным лекарством от лихорадки Эболы: моноклональные антитела от компании Regeneron показали лучшую активность (3). Нынешняя пандемия опять свела конкурентов: Regeneron и Vir Therapeutics разрабатывают моноклональные антитела, которые должны инактивировать вирус. Однако антитела для каждого вируса свои, и рассчитывать на результаты клинических испытаний можно лишь ближе к осени.
Доклинические испытания ремдесивира против коронавирусов дают надежду на то что он будет работать: препарат обладает высокой активностью как в клеточных культурах, зараженных вирусами (обзор в 4), так и в животных моделях – в том числе приматах (5). Удивительно, но полимеразы коронавирусов предпочитают ремдесивир родному аденозину (вирус Эбола гораздо более разборчив: он встраивает неправильный нуклеотид в 12 раз реже, чем коронавирусы). В то же время коронавирусы гораздо более разборчивы в отношении других противовирусных нуклеозидных аналогов – фавипиравира, рибавирина и софосбувира. В красивой биохимической работе, вышедшей в начале апреля, показано, как препарат встраивается в растущую цепь РНК, останавливая синтез только после того, как за ним встраиваются еще три нуклеотида (5).
Доклинические испытания ремдесивира против коронавирусов дают надежду на то что он будет работать: препарат обладает высокой активностью как в клеточных культурах, зараженных вирусами (обзор в 4), так и в животных моделях – в том числе приматах (5). Удивительно, но полимеразы коронавирусов предпочитают ремдесивир родному аденозину (вирус Эбола гораздо более разборчив: он встраивает неправильный нуклеотид в 12 раз реже, чем коронавирусы). В то же время коронавирусы гораздо более разборчивы в отношении других противовирусных нуклеозидных аналогов – фавипиравира, рибавирина и софосбувира. В красивой биохимической работе, вышедшей в начале апреля, показано, как препарат встраивается в растущую цепь РНК, останавливая синтез только после того, как за ним встраиваются еще три нуклеотида (5).
Forwarded from Зельеваренье Адвансд
Пока что данные о клинической активности ремдесивира ограничены статьями без группы сравнения, что затрудняет их интерпретацию: поскольку для терапии отбирались пациенты, соответствующие определенным критериям, то их прогноз, скорее всего, был лучше и без применения препарата (6). Первые полноценные данные клинических испытаний ремдесивира должно быть опубликованы в скором времени, но надо быть готовым к тому, что он вряд ли станет панацеей – среди тех пациентов, которые его получали, улучшение произошло далеко не у всех.
1. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jm400201a
2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6b01594
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993
4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352771420300380
5. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1
6. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016
1. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jm400201a
2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6b01594
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993
4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352771420300380
5. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1
6. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016
ACS Publications
Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the…
The recent Ebola virus (EBOV) outbreak in West Africa was the largest recorded in history with over 28,000 cases, resulting in >11,000 deaths including >500 healthcare workers. A focused screening and lead optimization effort identified 4b (GS-5734) with…
habr.com/ru/post/497956/
Теперь мне всё больше кажется, что это действительно биологическое оружие Made in China
Теперь мне всё больше кажется, что это действительно биологическое оружие Made in China
Хабр
SARS нерукотворный? Генеалогия уханьского коронавируса
Не, ну какая рукотворность? Что за бред? Думал я, когда впервые услышал гипотезу о том, что Ковид-19 вызван то ли лабораторной утечкой, то ли вообще целенаправленной биоатакой. И каждый раз просто...
Небольшой оффтоп и историческая незаметка. На днях смотрел видео Криса Рамсея - карточного фокусника, где он в начале видео разыграл аудиторию: "Загадайте карту, любую, кроме очевидных вроде пикового туза или королевы червей. Загадали? Готовы? *вытаскивает наугад из колоды семёрку пик* Вжух! Ну как?... Даже если я вытащил не ту, что вы загадали - представьте эмоции человека, который действительно загадал семёрку червей? Mindblowing!". Однако, история знает похожие случаи - но они, скорее, относились к части чёрного юмора. Во времена второй мировой войны Германия вела активное пропагандистское вещание в сторону Англии и США, используя в качестве дикторов и редакторов англоговорящих немцев, переехавших в Третий Рейх до войны. Одним из таких дикторов был Фредерик Кальтенбах, уроженец Айовы. Он назвал свою пропагандистскую передачу - "Письма в Айову" (у немцев, видимо, плохо с фантазией). Его выступления проходили в форме радиоспектаклей, где он зачитывал выдуманные письма, начиная передачи со слов "Передаю привет моему старому другу Гарри из Айовы!..."
А теперь, представьте - вторая мировая война, бомбы, голод, сраные япошки разбомбили Пёрл Харбор, спецслужбы лютуют и интернируют людей заподозренных в симпатии нацизму. А ты - Гарри, и ты - из Айовы. На месте всех Гарри я бы обосрался от страха.
А теперь, представьте - вторая мировая война, бомбы, голод, сраные япошки разбомбили Пёрл Харбор, спецслужбы лютуют и интернируют людей заподозренных в симпатии нацизму. А ты - Гарри, и ты - из Айовы. На месте всех Гарри я бы обосрался от страха.
Forwarded from Antipin Ilya
что может быть хуже торчедоса? торчедос-ипохондрик.
Не так давно у меня был интересный диалог на тему постправды и внесения изменений в историю. Вместо "открытых в секретных архивах секретных фото" сейчас можно обучить нейросеть генерировать любые изображения. Например, в истории великой отечественной войны есть занимательный эпизод - за полтора месяца до начала войны немецкая делегация участвует в смотре первомайского парада на красной площади. Мне не удалось найти списков состава делегации, но квалифицированный фантазёр (или специалист по дипфейкам) вполне может дописать данный эпизод предвоенной истории, заставив нейросеть "додумать" фотографию, например, Карла Дёница пьющего водочку со Сталиным и обсуждающих возможность переворота в Третьем Рейхе.
Рекомендую любителям следить за изменениями истории также обратить внимание на алгоритмы, придумывающие изображения de novo - например, на thispersondoesnotexist.com Ранняя версия кода очень сильно ломалась о преграду очков, волос и фона, генерируя какую-то мазню, зато теперь большинство изображений выходят без ошибок.
В качестве домашнего задания вы можете сделать свою историческую личность. Главное - не стоит забывать, чем больше ваша личность "влияет" на историю, тем больше перекрёстных ссылок вы обязаны создать. Можете начать, например, с чехословацкого поэта-любителя 60-70х годов Томаша Йирсака. Сгенерировать его фото, обработать "под плёнку", распечатать, отсканировать, создать сайт памяти от благодарных потомков и семьи, добавить туда "переписанные из черновиков" стихи и рассказы, даты выступлений на слётах чехословацких поэтов-любителей. Можно даже вставить почти анекдотический эпизод встречи с молодым Вацлавом Гавелом, где Томаш поведал Вацлаву о своей идее раздельного существования Чехии и Словакии, став таким образом теневым идеологом всей деятельности Гавела. Таким же образом можно создавать целые кластеры личностей de novo (для подкрепления веса перекрёстных связей и последующего внесения изменений в биографии реально существовавших людей), единственная проблема - нейросети пока не научились писать хорошие стихи и рассказы. Для реализации этого момента пока что нужны голодные студенты-филологи.
Рекомендую любителям следить за изменениями истории также обратить внимание на алгоритмы, придумывающие изображения de novo - например, на thispersondoesnotexist.com Ранняя версия кода очень сильно ломалась о преграду очков, волос и фона, генерируя какую-то мазню, зато теперь большинство изображений выходят без ошибок.
В качестве домашнего задания вы можете сделать свою историческую личность. Главное - не стоит забывать, чем больше ваша личность "влияет" на историю, тем больше перекрёстных ссылок вы обязаны создать. Можете начать, например, с чехословацкого поэта-любителя 60-70х годов Томаша Йирсака. Сгенерировать его фото, обработать "под плёнку", распечатать, отсканировать, создать сайт памяти от благодарных потомков и семьи, добавить туда "переписанные из черновиков" стихи и рассказы, даты выступлений на слётах чехословацких поэтов-любителей. Можно даже вставить почти анекдотический эпизод встречи с молодым Вацлавом Гавелом, где Томаш поведал Вацлаву о своей идее раздельного существования Чехии и Словакии, став таким образом теневым идеологом всей деятельности Гавела. Таким же образом можно создавать целые кластеры личностей de novo (для подкрепления веса перекрёстных связей и последующего внесения изменений в биографии реально существовавших людей), единственная проблема - нейросети пока не научились писать хорошие стихи и рассказы. Для реализации этого момента пока что нужны голодные студенты-филологи.
Forwarded from Кружок Пейпеца
Детский сироп против страданий
Все в детстве пили сироп с амброксолом от кашля. Ничего в этом примечательного не было, однако, опять удивительное рядом. Амборксол хитрая молекула, ведь имея достаточно разлапистую структуру способна биндится к абсолютно различным мишеням: бета-глюкоцероброзидазе, нейрональным Nav.1.8., Cav.2.2 (v-означает вольтаж-зависимые, по-русски потенциал-зависимые) каналам.
Последние две мишени делают амборксол средством борьбы с нейропатическими, воспалительными болями, существует даже мазь с амброксолом, показывающая неплохие результаты. А первая мишень позволяет стимулировать разрушение альфа-синуклиина, который вовлечен в патогенез болезни Паркинсона. Триалы активно проводятся и по сей день, где амброксол выступает как болезнь модифицирующий агент, действующий через шапероны.
Ну что, пересмотрим учебники по фарме?)
Все в детстве пили сироп с амброксолом от кашля. Ничего в этом примечательного не было, однако, опять удивительное рядом. Амборксол хитрая молекула, ведь имея достаточно разлапистую структуру способна биндится к абсолютно различным мишеням: бета-глюкоцероброзидазе, нейрональным Nav.1.8., Cav.2.2 (v-означает вольтаж-зависимые, по-русски потенциал-зависимые) каналам.
Последние две мишени делают амборксол средством борьбы с нейропатическими, воспалительными болями, существует даже мазь с амброксолом, показывающая неплохие результаты. А первая мишень позволяет стимулировать разрушение альфа-синуклиина, который вовлечен в патогенез болезни Паркинсона. Триалы активно проводятся и по сей день, где амброксол выступает как болезнь модифицирующий агент, действующий через шапероны.
Ну что, пересмотрим учебники по фарме?)
Forwarded from Кружок Пейпеца
Кружок Пейпеца о тайной жизни моноаминов
Моим читателям прекрасно известно, что изменение концентрации нейротрасмиттеров со временем приводит к изменению плотности рецепторов, через них происходит передача сигнала внутрь клетки. Но насколько глобальным может быть воздействие нейромедиатора на ядро?
Дело в том, что нейромедиаторы не только синаптические письма, они могут выступать в качестве транскрипционных факторов, грубо говоря. Весь цимус начинается тогда, когда моноамин попадает в ядро, благодаря ядерным транспортерам моноаминов. И знаете что там делают моноамины? Да... помимо ацетилирования, метилирования и прочих эпигенетических модификаций, в гистонами может происходить, например, допаминилирование или серотонилирование.
А теперь представьте себе, что когда вы юзаете различные психотропы, значительно повышающие концентрацию моноаминов, вы модифицируете генетический аппарат напрямую. Жутко, не правда ли? Причем эти эпигенетические модификации вполне могут оказывать влияние на ваше поведение.
Моим читателям прекрасно известно, что изменение концентрации нейротрасмиттеров со временем приводит к изменению плотности рецепторов, через них происходит передача сигнала внутрь клетки. Но насколько глобальным может быть воздействие нейромедиатора на ядро?
Дело в том, что нейромедиаторы не только синаптические письма, они могут выступать в качестве транскрипционных факторов, грубо говоря. Весь цимус начинается тогда, когда моноамин попадает в ядро, благодаря ядерным транспортерам моноаминов. И знаете что там делают моноамины? Да... помимо ацетилирования, метилирования и прочих эпигенетических модификаций, в гистонами может происходить, например, допаминилирование или серотонилирование.
А теперь представьте себе, что когда вы юзаете различные психотропы, значительно повышающие концентрацию моноаминов, вы модифицируете генетический аппарат напрямую. Жутко, не правда ли? Причем эти эпигенетические модификации вполне могут оказывать влияние на ваше поведение.
💊1
Вдогонку к уважаемому Кружку хочется добавить, что перед нами постепенно открывается огромный мир посттрансляционных модификаций белков малыми молекулами. Самое интересное, что данную сторону вопроса (особенно в связи с поведением и нейронауками) мало кто освещает. А ведь ещё в 2011 году вышла статья, где в заголовке используется прекрасный термин - моноаминилирование белков. И объясняются возможные биохимические механизмы формирования таких сшивок in vivo. (потому что in vitro можно что угодно сделать, а ты в организме попробуй)