Рубрика: Кружок Пейпеца об изучении фармы

С изучением фармакологии становится понятно, что нюансы работы вещества не ограничиваются понятием агонист-антагонист и эти нюансы можно углядеть Однако, многие "ветви" клинической фармакологии до сих пор не признают наличие спектра активности ( инверсный агонист - суперагонист), так, в кардиологии класс кардиоселективных бета-блокаторов до сих пор делится по наличию внутренней симпатомиметической активности, что по сути есть парциальный агонизм к тем самым b2-адренорецепторам

Достаточно известный факт о том, что для проявления какого-либо терапевтического эффекта нужна оккупация определенного % мишени от общего числа, например, 60-80% D2-дофаминовых рецепторов для проявления антипсихотического эффекта. На самом деле очень редко пишут о необходимой степени оккупации мишени в отношении "неклассических" симптомов, например агрессии или нарушении исполнительных функций. А это достаточно важный момент, поскольку в лечении надо стремиться к наиболее полной редукции симптоматики, при этом учитывая степень оккупации нежелательных мишеней, ибо суть появления большинства побочных эффектов как раз в достижении критической величины оккупации нежелательной мишени - больше не всегда лучше. Внезапно и тут бывает подвох, после достижения нужного % оккупации целевых и нецелевых, появляется третья, четвертая и т.д волны достижения необходимой оккупации - это значит, что минорные мишени у лекарств на больших дозировка начинаю вносить свой вклад в терапевтический ответ, например, клозапин в сверхвысоких дозах начинает работать как ПАМ NMDA -рецептора и модулятор экспрессии GABA, прописано ли это в инструкции? Кажется нет. Другой важной особенностью оккупации мишени является насыщаемость. Для некоторых лекарств насыщаемость достаточно ограничена, так, для тиаприда невозможно достижение оккупации D2-рецепторов выше 60% даже при достижении максимально плазменной концентрации. С чем это связано? Основными факторами влияющими на предел насыщаемости являются фармакокинетические особенности препарата ( липофильность, насыщаемость транспортеров ГЭБ и проч.), а также особенность кинетики связывания ( как быстро препарат "отцепляется" от рецептора)

Так уж вышло, что в фокус моего внимания попали замещенные бензамиды, а все потому, что они являются атипичнейшими из атипичных антипсихотиков и прекрасно демонстрируют нюансы работы препаратов. На примере замещенных бензамидов (ЗБ) можно рассмотреть еще 2 важнейших нюанса работы лекарств - это регионоспецифичность и условия связывания. Так, для ЗБ характерно связывание с экстрастриатумными дофаминовыми рецепторами и "предпочтение" гиппокампальным и мезолимбическим, что дает экста-минимальный риск ЭПС и даже анти-дискинетический эффект, что используется в лечении тардивной дискинезии. В отношении условий связывания есть свои финтифлюшки, а именно, зависимость от конформационного состояния рецептора, ЗБ тропны к сенсетизированным D2-рецепторам, что позволяет сделать предположение о особом кармане связывания. А вот тут прошу сосредоточиться!

Условия связывания очень часто влияют на карман связывания, иногда это бывает фантастически важно, завораживающе я бы сказала. К примеру, есть замечательная группа препаратов, так называемые модафинил-like эвгероики. Являясь в первую очередь антагонистами DAT они имеют низкий потенциал к аддикции, очень странно, не правда ли? [Попрошу быть осторожными в плане восприятия терминологии, есть неофициальная классификация ингибиторов DAT на классические-кокаиновые и атипичные, однако, нужно иметь ввиду, что сам кокаин является атипичным представителем классических ингибиторов, ух бля, надеюсь не запутала в край] Дело тут в том, что являясь более аффинным ингибитором, бензотропин - представитель атипичных ингибиторов DAT не вызывает того же паттерна развития пристрасти, что кокаин, он вообще стремится к нулю! Да... таких экспериментальных лигандов достаточно, например, GBR12909 тоже является сильным ингибитором DAT, но аддиктивный потенциал стремиться к нулю. Пополняют ряды атипичных ингибиторов и упомянутые ранее модафинил-like евгероики. Что же делает их такими атипичными? У DAT есть различные конформационные состояния [ не уверена, что знаю их всех, вероятно их намного больше, чем описывают молекулярщики] : outward- и inward-facing. Причем эти состояния, как я поняла, могут иметь промежуточные кондиции - более закрытая, менее закрытая. Не вдаваясь в тонкости работы транспортера, раскрою всю суть различий - атипичные связываются с закрытой, а классические-кокаиновые с открытой конформацией. На конформационное состояние транспортера могу влиять различные факторы, такие как концентрация цинка, скорость разряда нейрона и прочие.

Все это намекает на мысль о континуальности функций в биологических системах, как достаточно успешной стратегии адаптации к меняющимся условиям окружающей среды.

Stay tuned!

Вернёмся в Германию 30х годов, когда наука процветала, и барбитуратами питались, а, например, не делали из барбитала буферный раствор для электрофореза.
Всем и каждому прекрасно известен) общий синтетический путь получения 5,5'-диалкилбарбитуратов начиная с малоновой кислоты. Считается, что алкилирование готовой незамещенной барбитуровой кислоты по атому углерода невозможно, т.к. сразу алкилируются азоты. Нет, чехи пытались как-то извращаться, но все равно все заканчивалось разделением продуктов с сомнительными питательными свойствами.
Теперь поговорим о судорогах. Бензо-что?.. Нет-нет, мы все ещё в 30х, не забыли? Самым смачным противосудорожным оказался фенобарбитал (кстати, к нему не применим классический метод синтеза, т.к. бромбензол в реакцию не вступит). Но также имел место быть аллобарбитал - диаллилбарбитуровая кислота. Он проигрывал первому и по эффективности, и сам при передозировке мог вызывать судороги, и все же был лучше того же барбитала. И тут мы подбираемся к...
Его можно получить из незамещенной барбитуровой кислоты. Нацистские химфарм патенты - неиссякаемый фонтан научной мысли, доведённой до практического исполнения. Итак, автор данных строк сидел(а) в библиотеке и в какой-то момент поразился(-ась): аллилбромид в водной среде при, понятно, интенсивном перемешивании способен селективно диалкилирование атом углерода, не затрагивая азоты, а все потому, что, во-вторых, аллилбромид обладает колоссальной тягой ко всему, что плохо лежит в качестве алкилятора и работает быстро, а во-первых, туда сыпется медный купорос, после чего - щёлочь. Можно с высокой уверенностью предположить, что медь закомплексовывает азоты, предохраняя их от алкилирования.
При использовании чисто в качестве сонника препарат однозначно лучше фенобарбитала. Последний излишне долгий, вязкий, мутный, расфокусирующий, болотный, зомбятниковый на утро.
Вот как-то так...

Дорогие друзья, мы возобновляем наши Discord-семинары! Сегодня в 20:00 (по Москве) у нас состоится лекция, посвященная достаточно интересной теме из фундаментальной медицины (и не, она не связана с коронавирусом). Мы поговорим о врожденном иммунитете, в частности о сигнальном пути cGAS/STING, который участвует в иммунном ответе на инфекцию ДНК-содержащими вирусами и на злокачественное перерождение клеток. Также коснемся статьи, которая была опубликована в Immunity: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761320301291

Для того, чтобы поучаствовать достаточно будет просто добавиться на наш дискорд-сервер, где и будет проходить семинар: https://discord.gg/BvcPjWJ

Ввиду того, что мир летит в пизду, я решил задуматься над тем - как же можно массово вакцинировать людей от разной китайской хуетени? Особенно, в условиях когда половина населения - долбанутые антипрививочники. Решение было найдено, оказывается, ещё в 60-е - тогда в США придумали первые снаряды для распыления бактериальной биомассы и белковых препаратов без классической термической детонации. Особым шиком будут бомбы с барометрическим датчиком для распыления на определённой высоте. Подразумевалось, что гордые Янки будут засыпать такими снарядами Варшаву, Будапешт, Прагу и Москву во время наступления - при условии перехода холодной войны в горячую. Но, увы, ядерно-химически-биологического апокалипсиса не наступило, так что придётся им перевыпускать такую форму доставки с мирными целями.
Иммунизацию - в каждый дом!
https://patents.google.com/patent/US3170398
https://patents.google.com/patent/US3207071

Небольшой оффтоп.

​​Сегодня в 21:00 состоится семинар с разбором замечательной статьи, которая была опубликована в Nature. Суть статьи в том, что из фекалий марафонцев можно получить особые бактерии рода Veilonella, которые усиливают выносливость бегунов. Мало того, эти бактерии можно пересадить мышам и они, что удивительно, начнут бегать дольше. Эту весьма занимательную статью мы сегодня будем разбирать вместе с уже легендарным Anonimch (известным по целой серии статей о нейромедиаторах и каналу Small Pharma), оценим методологию, поговорим о биохимии, а также разберем спорные части исследования. Как всегда сегодня на нашем Discord-канале в 21:00: https://discord.gg/BvcPjWJ

Оригинальная статья: https://www.nature.com/articles/s41591-019-0485-4

Несколько дней обсуждаем с друзьями врачами и учёными наметившийся прорыв в терапии COVID-19. Его комментирует в обширном гостевом посте мой друг Виктор Татарский, клеточный биолог.

Миру срочно нужно лекарство от коронавируса SARS-CoV-2 – и пока приходится тестировать десятки уже имеющихся противовирусных веществ широкого спектра действия. Несколько недавних статей объясняют, почему ремдесивир – остроумная молекула, изобретенная для терапии вируса Эболы – оказалась одной из главных надежд.
Ремдесивир – пример «нуклеотидного аналога». Такие молекулы очень похожи на нуклеотиды, из которых синтезируются ДНК и РНК: механизм их действия в том, что они встраиваются вместо нужного нуклеотида, мешая дальнейшему синтезу. Вирусные полимеразы менее разборчивы чем полимеразы млекопитающих, и более охотно включают «отравленные» нуклеотиды в свой геном.
Ремдесивир больше всего похож на аденозин монофосфат: он может образовывать водородные связи с уридином. Разработали препарат в 2016 году — однако его основные структурные элементы были исследованы в более ранних работах, позволивших компании Gilead предложить несколько действующих веществ для терапии гепатита С (1,2). Эти структурные элементы хорошо видны, если сравнивать ремдесивир с аденозин монофосфатом:
– замена связи между сахаром и пурином затрудняет расщепление молекулы клеточными ферментами;
– группа CN затрудняет встраивание клеточными и митохондриальными полимеразами, уменьшая токсичность;
– защитные группы вокруг остатка фосфорной кислоты облегчают проникновение внутрь клетки (наличие этой фосфорной группы, в свою очередь, значительно увеличивает скорость превращения ремдесивира в свою активную форму, которая уже опознается полимеразой).

Ремдесивир не стал главным лекарством от лихорадки Эболы: моноклональные антитела от компании Regeneron показали лучшую активность (3). Нынешняя пандемия опять свела конкурентов: Regeneron и Vir Therapeutics разрабатывают моноклональные антитела, которые должны инактивировать вирус. Однако антитела для каждого вируса свои, и рассчитывать на результаты клинических испытаний можно лишь ближе к осени.
Доклинические испытания ремдесивира против коронавирусов дают надежду на то что он будет работать: препарат обладает высокой активностью как в клеточных культурах, зараженных вирусами (обзор в 4), так и в животных моделях – в том числе приматах (5). Удивительно, но полимеразы коронавирусов предпочитают ремдесивир родному аденозину (вирус Эбола гораздо более разборчив: он встраивает неправильный нуклеотид в 12 раз реже, чем коронавирусы). В то же время коронавирусы гораздо более разборчивы в отношении других противовирусных нуклеозидных аналогов – фавипиравира, рибавирина и софосбувира. В красивой биохимической работе, вышедшей в начале апреля, показано, как препарат встраивается в растущую цепь РНК, останавливая синтез только после того, как за ним встраиваются еще три нуклеотида (5).

Пока что данные о клинической активности ремдесивира ограничены статьями без группы сравнения, что затрудняет их интерпретацию: поскольку для терапии отбирались пациенты, соответствующие определенным критериям, то их прогноз, скорее всего, был лучше и без применения препарата (6). Первые полноценные данные клинических испытаний ремдесивира должно быть опубликованы в скором времени, но надо быть готовым к тому, что он вряд ли станет панацеей – среди тех пациентов, которые его получали, улучшение произошло далеко не у всех.

1. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jm400201a
2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6b01594
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993
4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352771420300380
5. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1
6. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016

С днём рождения, Адольф!

habr.com/ru/post/497956/
Теперь мне всё больше кажется, что это действительно биологическое оружие Made in China

Небольшой оффтоп и историческая незаметка. На днях смотрел видео Криса Рамсея - карточного фокусника, где он в начале видео разыграл аудиторию: "Загадайте карту, любую, кроме очевидных вроде пикового туза или королевы червей. Загадали? Готовы? *вытаскивает наугад из колоды семёрку пик* Вжух! Ну как?... Даже если я вытащил не ту, что вы загадали - представьте эмоции человека, который действительно загадал семёрку червей? Mindblowing!". Однако, история знает похожие случаи - но они, скорее, относились к части чёрного юмора. Во времена второй мировой войны Германия вела активное пропагандистское вещание в сторону Англии и США, используя в качестве дикторов и редакторов англоговорящих немцев, переехавших в Третий Рейх до войны. Одним из таких дикторов был Фредерик Кальтенбах, уроженец Айовы. Он назвал свою пропагандистскую передачу - "Письма в Айову" (у немцев, видимо, плохо с фантазией). Его выступления проходили в форме радиоспектаклей, где он зачитывал выдуманные письма, начиная передачи со слов "Передаю привет моему старому другу Гарри из Айовы!..."
А теперь, представьте - вторая мировая война, бомбы, голод, сраные япошки разбомбили Пёрл Харбор, спецслужбы лютуют и интернируют людей заподозренных в симпатии нацизму. А ты - Гарри, и ты - из Айовы. На месте всех Гарри я бы обосрался от страха.