А теперь посмотрим на экзотику. Если вы являетесь адептом церкви доказательной медицины и совершаете ежедневные намазы на сайте FDA - это текст может задеть ваши чувства. Разговор будет о японской фармакологии. Причём не о "настойках головы кобры с южного склона горы Фудзи", а о вполне себе работающих вещах, но использующихся локально. Пока на западе люди закидываются оксикодоном, японцы активно двигают пептидные анальгетики - вы наверное о них даже не слышали. Например, дифеликефалин - каппа-опиодный(!) антагонист. Считается, что блокировать надо исключительно мю-опиодные рецепторы, а вот блокада каппа (да ещё с целью анальгезии) - это какая-то экзотика. Кроме того, загадочные умы страны восходящего солнца смогли улучшить и без того шикарный антипсихотик арипипразол, постепенно выкатывая на рынок его улучшенную версию - брексипипразол. Нормотимик-нейролептик без сонливости, акатизии и нарушений сна! Причём его формула достаточно простая - там нету никаких сложных трёхмерных циклов или чего либо, что нельзя сделать на простой линии. По итогам (предварительным) клинических исследований я бы назвал его вторым литием, но без влияния на сердечную проводимость.

The use of low-dose aspirin as a primary prevention strategy in older adults resulted in a significantly higher risk of major hemorrhage and did not result in a significantly lower risk of cardiovascular disease than placebo.
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1805819

Пью на какой-то конференции по когнитивному нейросаенсу в питере.

@viktoria_korzhova няша :3

@scivika у неё даже канал есть :3

Методологический подход к изучению психофарм препаратов

Обязательно изучите вопрос адаптации к различным эффектам препаратов. На примере бензодиазепинов.

Время возникновения толерантности к различным эффектам:

Амнестический - никогда

Анксиолитический, противосудорожный - месяцы, годы

Миорелаксирующий - месяцы

Снотворный - недели

Седативный, атактический - дни, недели

Используйте эту информацию при планировании лечения!

Одна очень умная чешская токсиколог несколько лет назад посоветовала при запоях для профилактики белой горячки употреблять большие дозы магния. С одной стороны она права (восстановление нормальной глутаматэргической сигнализации за счёт увеличения концентрации магния, который может связаться с Mg-сайтом NMDA-рецептора), с другой точки зрения - одной из причин белой горячки может быть ослабление М-холинэргической сигнализации, а точнее - down-регуляция М2-холинорецепторов. Умные люди даже нашли SNP rs1824024, который, внимание, ни в коем разе не ассоциирован с развитием алкогольной зависимости, а влияет лишь на вероятность возникновения белой горячки (хорошей, качественной, с галлюцинациями и паранойей!) - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29478862

На конференции когнитивщиков, где я напился пару дней назад, у меня был замечательный разговор в курилке не тему валидности животных моделей шизофрении и галлюцинаций. Наткнулся на одну хорошую методическую статью 1991-го года, где очень хорошо объясняется принцип стимуляторного психоза - животным подшивалась гелевая капсула с амфетамином, высвобождающая своё содержимое в течении нескольких дней. По сути эта модель похожа на классический "марафон", когда на четвёртых сутках пациент начинает плохо дружить с реальностью - https://link.springer.com/protocol/10.1385/0-89603-198-5:151 Там-то как раз и описано характерное для галлюцинаций поведение - “wet-dog” shakes. Что характерно, в похожих моделях такие психозы успешно купируются нейролептиками, что говорит о её валидности.

Трудящиеся спрашивают о сплайсосомах. В учебниках биологии (даже у медиков) этот процесс, как и многие другие внутриклеточные, как-то слишком вяло описывается - "ну вот сплайсинг - там интроны вырезаются и несколько версий". А что, как, почему - не сообщается. Возможно дело в том, что этот процесс сам по себе не слишком понятен, и даже вики (чьей целью является понятное и доступное объяснение) путается в деталях. Начать следует издалека - а зачем вообще нужен альтернативный сплайсинг и что он делает? Благодаря этой штуке генетический код можно прочитать не только с -11й страницы или с середины книги, как это происходит иногда при посадке полимеразы на альтеративный промотор, но и в процессе "чтения" изменять содержимое! Это как если бы мы резали газету, оставляя только те новости, которые мы хотим прочитать - вырезали бы политику, но оставляли бы объявления массажных салонов. Во-первых - политрук лжёт, вырезаются не только интроны (части РНК, которые в норме не кодируют белки), но и сами экзоны - в финальном транскрипте (зрелой РНК) могут остаться не все экзоны, во-вторых - экзоны в зрелой РНК могут быть взаимоисключаемы: если у нас есть зрелая последовательность
экзон1-экзон-2-экзон3, то в некоторых случаях возможно существование альтернативной последовательности только в форме
экзон1-экзон-2-экзон-4 (например).
Может также осуществляться внутри-рнк'шное перемещение экзона, а иногда сплайсинг может просто не пойти и интрон(!) останется в составе зрелой мРНК и его последовательность станет частью последовательности белка!
Что бы такое пошло, у нас есть сплайсосомы - это сложные, постоянно меняющиеся в процессе своей работы, белковые комплексы с РНК. Стоит отметить, что их работа не всегда точна - они распознают последовательности РНК, которые им нужно вырезать, по консенсусному признаку, т.е. не всегда необходимо полное соответствие. В молбиоле вообще полное соответствие не всегда нужно, тут я отойду в сторону: все знают про ТАТААА-бокс, последовательность с которой начинается промотор у эукариот. Так вот - транскрипционному фактору не важно ПОЛНОЕ соответствие, достаточно чтоб в указанной последовательности был лишь определённый % нужных букв - Т-83%, А-97%, Т-93%, А-85%, А-63%, А-83%, А-50%. Т.е. - если из всего ТАТААА-бокса первый тимин будет заменён за что-то иное, то связывание произойдёт в 83% случаев, если последний аденин - то только в 50%, случаи когда заменены 2 и более нуклеотида - посчитаете сами. Подобным же образом РНП (рибонуклеопротеиды) сплайсосомного комплекса и "узнают" вырезаемые последовательности пре-мРНК. Во время собирания комплекса последовательность интрона собирается в "петлю", которая перед окончанием сплайсинга отшнуровывается, а сблизившиеся экзоны - сшиваются, формируя готовую мРНК.

Немного о токсичности клозапина и общих нейротоксических законах

Клозапин- атипичный антипсихотик, которых славится отсутствием экстрапирамидных побочных эффектов и эффективностью при упорной шизофрении, а также воздействием на эпигенетическом уровне. Использование клозапина ограничено, поскольку он способен вызывать фатальное побочное действие - агранулоцитоз. Причем механизмы, опосредующие данное явление, включают как апоптоз, так и некроз.
Исследование этой проблемы связано с метаболизмом данного соединения, а именно его деметилирования и N-окисления, сопровождающегося образованием промежуточного нитрений-катиона. Образование электрофильных катионов нитрения (активные формы азота- им, как и активным формам кислорода, можно посвящать отдельные главы в учебнике) предполагается возможность участия в реакциях с разнообразными макромолекулами, что приводит к их модификации и различным токсикологическим эффектам. Важно отметить, что таким биореактором превращений может служить нейтрофил, с присущей ему высокой активностью миелопероксидазы, которая и формирует высокореактивный нитрений-ион, ковалентно связывающий ряд внутриклеточных белков. Особая роль иммуноопосредованного механизма гематотоксичности, обусловлена четкой, доказанной связью с определенными генотипами: HLA-DQB1, HLA-B38, DR4 и др.

В нейротоксичности ЛС важно обращать внимание на метаболиты, способные формировать аддукты с глутатионом, АТФ и прочими важными для выживания субстанциями, при дефиците которых, может индуцироваться апоптоз по внутренним механизмам, а также иммуноопосредованным, что наглядно демонстрирует нам "король антипсихотиков" — клозапин.

Ищут постдока в Питере https://vk.com/wall1111693_2598

Мы ищем постдока молекулярного биолога!
Ищем постдока в нашу лабораторию нейробиологии и молекулярной фармакологии, Институт Трансляционной Биомедицины СПбГУ под руководством Рауля Гайнетдинова.
http://biomedinstitute.spbu.ru/ru/LNMP_r…
Проект направлен на исследование моноаминовой системы.

Требования:
-Возраст до 35 лет (это не мы эйджисты, это требования гранта)
-Кандидат наук
-Владение основными молекулярно-биологическими методами - пцр, реал-тайм пцр, вестерн-блотт, иммунофлюоресценция.
-Желательно уметь делать иммуногистохимию и иметь опыт работы с лабораторными животными (но этому мы можем научить)
-Очень большим плюсом будет опыт работы с нейрогенезом
Высокая з/п, работа на Васильевском острове СПб, гибкий график, молодой коллектив, участие в зарубежных публикациях и конференциях
CV присылать на e.v.efimova@mail.ru
(Сделайте пожалуйста репост, может кто-то ищет хорошую работу в науке)

Напоминаем, что вы можете простимулировать творчество автора канала с помощью биткоинов -

16Rm1iMVidgkN6qoW7CMJ1AB3THUykMzTx

Излишки, которые останутся после покупки обедов в казённой столовой, пойдут на приобретение пластика, антител, тест-китов и иных расходников для продвижения человечества впердё к технологической сингулярности :3

Одной из интересных особенностей мескалина является наличие красочных, динамичных, а самое главное - управляемых галлюцинаций с закрытыми глазами, которые достигают пика через 30-40 минут после окончания пика действия. Один знакомый токарь имел такой опыт: в рамках эксперимента над психикой он, будучи в вышеописанной кондиции, "заказал" у своего мозга футуристические пейзажи, и получил их - по его воспоминаниям они были достаточно реалистичными, чтоб сойти за сцену из голливудского фильма. Но знакомый токарь не был бы знакомым токарем, если бы не пошёл дальше - он попытался представить киберпанково-бдсмные сцены в стиле Гигера и "Чужого". Было, как он говорит, довольно интересно. Интересной особенностью сцен, наблюдаемых на выходе действия мескалина, является почти полная эмоциональная отстранённость - в данном случае наиболее близким сравнением будет "просмотр кино".

А теперь один знакомый токарь решил мне рассказать о своих экспериментах с альфа-ПВП, произошедших много лет назад. Его рассказ начинается как басня Крылова - "Вороне где-то бог послал кусочек сыру", только в его случае это было неограниченное (в рамках того, что человеческий организм мог переварить) количество альфа-ПВП. Знакомый токарь был человеком сознательным, и ни разу не употребил данного вещества инъекционно, однако, он очень любил его ингаляционно и интраназально. Однажды он целый день ходил по центру Москвы, даже посетив александровский сад, с хорошим таким жирным следом от белого порошка под носом. Но всё хорошее когда-нибудь заканчивается, и вот, спустя неделю повышения дозировок, во время ингаляционного вскуривания, в комнату вошёл опытнейший бетонщик 6-го разряда, которого все очень уважали, и изрёк - "Сударь! Ну вы прямо по-царский хапнули!". И тут же знакомый токарь понял, что он вскуривает совершенно невменяемо огромные количества, что его толер взлетел до небывалых высот... и перестал кушать альфа-ПВП. Видите ли, в любой психотерапии в рамках наркологии и психиатрии, огромный вес может иметь авторитет врача. В случае с бетонщиком 6-го разряда - его авторитет был огромен, он иногда мог скушать просто промышленные количества препаратов, соответственно, если ТАКОЙ человек заметил, насколько огромные дозировки вы употребляете - то дело плохо. Самое интересное, что слова бетонщика обладали каким-то мистическим действием на прилежащее ядро, сразу поставив его под прямой контроль неокортекса, заглушив крейвинговое поведение, характерное для состояний аддикции. Т.е. знакомый токарь перестал употреблять одномоментно, без всяких проблем.

Уважаемые коллеги, читатели, и просто няши из редакции "Ножа" - ввиду того, что protonmail заблокирован в России, вы не всегда сможете написать мне, если ваш почтовый сервис физически расположен в СССРФ. Пишите с зарубежных сервисов, либо пишите напрямую мне в чат канала.