Летучие мыши - вроде бы милые няши, но помимо бешенства разносят атипичную пневмонию и прочие коронавирусы.
Сегодня опубликован геном изолята нового корнавируса (который начинает своё шествие в Китае) - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/MN908947
Если вы прогоните этот сиквенс через BLAST, то увидите следующую картину - https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi?CMD=Get&RID=2GGAVFT601R - 80-90% гомологии с вирусом атипичной пневмонии (прошлая версия, которая так напугала людей несколько лет назад) и изолятами SARS-подобных вирусов из летучих мышей.

Сегодняшний вечерний хадис будет о "необучальниках". Не путать в необучаемыми! Необучальники - это те, кто сидит на горе из своих навыков, причём не всегда уникальных, и не хочет обучать этим навыкам других людей. Зачастую необучальники не хотят даже развиваться: они умеют от сих до сих, и всё, и стазис.
Я могу понять, если ими движет корыстный мотив - когда ты выполняешь какую-то аутсорсную доклинику для частника, обучать их сотрудников своим навыкам (даже за хорошую единовременную выплату) - равносильно лишить самого себя хлеба. Однако, когда ты не хочешь учить своих коллег - это уже клиника. В адекватных лабораториях сотрудники должны быть в той или иной мере взаимозаменяемыми. Я не прошу, чтоб (абстрактно) молекулярщик умел самостоятельно забирать макрофаги из мышей, но поддерживать или менять среды рабочим клеточным культурам - надо уметь.

А теперь посмотрим на экзотику. Если вы являетесь адептом церкви доказательной медицины и совершаете ежедневные намазы на сайте FDA - это текст может задеть ваши чувства. Разговор будет о японской фармакологии. Причём не о "настойках головы кобры с южного склона горы Фудзи", а о вполне себе работающих вещах, но использующихся локально. Пока на западе люди закидываются оксикодоном, японцы активно двигают пептидные анальгетики - вы наверное о них даже не слышали. Например, дифеликефалин - каппа-опиодный(!) антагонист. Считается, что блокировать надо исключительно мю-опиодные рецепторы, а вот блокада каппа (да ещё с целью анальгезии) - это какая-то экзотика. Кроме того, загадочные умы страны восходящего солнца смогли улучшить и без того шикарный антипсихотик арипипразол, постепенно выкатывая на рынок его улучшенную версию - брексипипразол. Нормотимик-нейролептик без сонливости, акатизии и нарушений сна! Причём его формула достаточно простая - там нету никаких сложных трёхмерных циклов или чего либо, что нельзя сделать на простой линии. По итогам (предварительным) клинических исследований я бы назвал его вторым литием, но без влияния на сердечную проводимость.

The use of low-dose aspirin as a primary prevention strategy in older adults resulted in a significantly higher risk of major hemorrhage and did not result in a significantly lower risk of cardiovascular disease than placebo.
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1805819

Пью на какой-то конференции по когнитивному нейросаенсу в питере.

@viktoria_korzhova няша :3

@scivika у неё даже канал есть :3

Методологический подход к изучению психофарм препаратов

Обязательно изучите вопрос адаптации к различным эффектам препаратов. На примере бензодиазепинов.

Время возникновения толерантности к различным эффектам:

Амнестический - никогда

Анксиолитический, противосудорожный - месяцы, годы

Миорелаксирующий - месяцы

Снотворный - недели

Седативный, атактический - дни, недели

Используйте эту информацию при планировании лечения!

Одна очень умная чешская токсиколог несколько лет назад посоветовала при запоях для профилактики белой горячки употреблять большие дозы магния. С одной стороны она права (восстановление нормальной глутаматэргической сигнализации за счёт увеличения концентрации магния, который может связаться с Mg-сайтом NMDA-рецептора), с другой точки зрения - одной из причин белой горячки может быть ослабление М-холинэргической сигнализации, а точнее - down-регуляция М2-холинорецепторов. Умные люди даже нашли SNP rs1824024, который, внимание, ни в коем разе не ассоциирован с развитием алкогольной зависимости, а влияет лишь на вероятность возникновения белой горячки (хорошей, качественной, с галлюцинациями и паранойей!) - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29478862

На конференции когнитивщиков, где я напился пару дней назад, у меня был замечательный разговор в курилке не тему валидности животных моделей шизофрении и галлюцинаций. Наткнулся на одну хорошую методическую статью 1991-го года, где очень хорошо объясняется принцип стимуляторного психоза - животным подшивалась гелевая капсула с амфетамином, высвобождающая своё содержимое в течении нескольких дней. По сути эта модель похожа на классический "марафон", когда на четвёртых сутках пациент начинает плохо дружить с реальностью - https://link.springer.com/protocol/10.1385/0-89603-198-5:151 Там-то как раз и описано характерное для галлюцинаций поведение - “wet-dog” shakes. Что характерно, в похожих моделях такие психозы успешно купируются нейролептиками, что говорит о её валидности.

Трудящиеся спрашивают о сплайсосомах. В учебниках биологии (даже у медиков) этот процесс, как и многие другие внутриклеточные, как-то слишком вяло описывается - "ну вот сплайсинг - там интроны вырезаются и несколько версий". А что, как, почему - не сообщается. Возможно дело в том, что этот процесс сам по себе не слишком понятен, и даже вики (чьей целью является понятное и доступное объяснение) путается в деталях. Начать следует издалека - а зачем вообще нужен альтернативный сплайсинг и что он делает? Благодаря этой штуке генетический код можно прочитать не только с -11й страницы или с середины книги, как это происходит иногда при посадке полимеразы на альтеративный промотор, но и в процессе "чтения" изменять содержимое! Это как если бы мы резали газету, оставляя только те новости, которые мы хотим прочитать - вырезали бы политику, но оставляли бы объявления массажных салонов. Во-первых - политрук лжёт, вырезаются не только интроны (части РНК, которые в норме не кодируют белки), но и сами экзоны - в финальном транскрипте (зрелой РНК) могут остаться не все экзоны, во-вторых - экзоны в зрелой РНК могут быть взаимоисключаемы: если у нас есть зрелая последовательность
экзон1-экзон-2-экзон3, то в некоторых случаях возможно существование альтернативной последовательности только в форме
экзон1-экзон-2-экзон-4 (например).
Может также осуществляться внутри-рнк'шное перемещение экзона, а иногда сплайсинг может просто не пойти и интрон(!) останется в составе зрелой мРНК и его последовательность станет частью последовательности белка!
Что бы такое пошло, у нас есть сплайсосомы - это сложные, постоянно меняющиеся в процессе своей работы, белковые комплексы с РНК. Стоит отметить, что их работа не всегда точна - они распознают последовательности РНК, которые им нужно вырезать, по консенсусному признаку, т.е. не всегда необходимо полное соответствие. В молбиоле вообще полное соответствие не всегда нужно, тут я отойду в сторону: все знают про ТАТААА-бокс, последовательность с которой начинается промотор у эукариот. Так вот - транскрипционному фактору не важно ПОЛНОЕ соответствие, достаточно чтоб в указанной последовательности был лишь определённый % нужных букв - Т-83%, А-97%, Т-93%, А-85%, А-63%, А-83%, А-50%. Т.е. - если из всего ТАТААА-бокса первый тимин будет заменён за что-то иное, то связывание произойдёт в 83% случаев, если последний аденин - то только в 50%, случаи когда заменены 2 и более нуклеотида - посчитаете сами. Подобным же образом РНП (рибонуклеопротеиды) сплайсосомного комплекса и "узнают" вырезаемые последовательности пре-мРНК. Во время собирания комплекса последовательность интрона собирается в "петлю", которая перед окончанием сплайсинга отшнуровывается, а сблизившиеся экзоны - сшиваются, формируя готовую мРНК.

Немного о токсичности клозапина и общих нейротоксических законах

Клозапин- атипичный антипсихотик, которых славится отсутствием экстрапирамидных побочных эффектов и эффективностью при упорной шизофрении, а также воздействием на эпигенетическом уровне. Использование клозапина ограничено, поскольку он способен вызывать фатальное побочное действие - агранулоцитоз. Причем механизмы, опосредующие данное явление, включают как апоптоз, так и некроз.
Исследование этой проблемы связано с метаболизмом данного соединения, а именно его деметилирования и N-окисления, сопровождающегося образованием промежуточного нитрений-катиона. Образование электрофильных катионов нитрения (активные формы азота- им, как и активным формам кислорода, можно посвящать отдельные главы в учебнике) предполагается возможность участия в реакциях с разнообразными макромолекулами, что приводит к их модификации и различным токсикологическим эффектам. Важно отметить, что таким биореактором превращений может служить нейтрофил, с присущей ему высокой активностью миелопероксидазы, которая и формирует высокореактивный нитрений-ион, ковалентно связывающий ряд внутриклеточных белков. Особая роль иммуноопосредованного механизма гематотоксичности, обусловлена четкой, доказанной связью с определенными генотипами: HLA-DQB1, HLA-B38, DR4 и др.

В нейротоксичности ЛС важно обращать внимание на метаболиты, способные формировать аддукты с глутатионом, АТФ и прочими важными для выживания субстанциями, при дефиците которых, может индуцироваться апоптоз по внутренним механизмам, а также иммуноопосредованным, что наглядно демонстрирует нам "король антипсихотиков" — клозапин.

Ищут постдока в Питере https://vk.com/wall1111693_2598

Мы ищем постдока молекулярного биолога!
Ищем постдока в нашу лабораторию нейробиологии и молекулярной фармакологии, Институт Трансляционной Биомедицины СПбГУ под руководством Рауля Гайнетдинова.
http://biomedinstitute.spbu.ru/ru/LNMP_r…
Проект направлен на исследование моноаминовой системы.

Требования:
-Возраст до 35 лет (это не мы эйджисты, это требования гранта)
-Кандидат наук
-Владение основными молекулярно-биологическими методами - пцр, реал-тайм пцр, вестерн-блотт, иммунофлюоресценция.
-Желательно уметь делать иммуногистохимию и иметь опыт работы с лабораторными животными (но этому мы можем научить)
-Очень большим плюсом будет опыт работы с нейрогенезом
Высокая з/п, работа на Васильевском острове СПб, гибкий график, молодой коллектив, участие в зарубежных публикациях и конференциях
CV присылать на e.v.efimova@mail.ru
(Сделайте пожалуйста репост, может кто-то ищет хорошую работу в науке)