Еще раз об интерфероне.
======================
Статья "Interferon deficiency can lead to severe COVID", опубликована на портале Nature 2 ноября 2020 года.
В статье чётко указывается на причинно-следственную связь возникновения тяжелой формы COVID-19.

1️⃣ У некоторого количества пациентов (в основном мужчин) имеется врожденная генетическая мутация, из-за которой интерфероны переходят в состояние "loss-of-function" (утрата функции). Они не выполняют свою работу, их титры крайне малы или даже не определяются.
У таких пациентов в силу нехватки и ослабления интерферонов развивается тяжелая форма COVID-19 (никак не наоборот, как порой пишут не особо внимательные читатели).

2️⃣ Второй способ - это аутоиммунные заболевания, в силу которых вырабатываются антитела к интерферону. Эта мутация приводит к тому, что появляются антитела к интерферону 1 типа (в этот тип входят интерфероны IFN-α, IFN-β и IFN-ω). Именно это семейство интерферонов дает первый и быстрый иммунный ответ. Анти-IFN-I аутоантитела были выявлены при различных заболеваниях, в том числе у людей с состоянием, называемым аутоиммунным полигландальным синдромом типа 1 (APS-1).
У таких пациентов тоже может развиваться тяжелая форма COVID-19.

🟢 Summary: врожденные генные мутации, изменяющие функциональность интерферона или продуцирующие антитела к интерферону, вызывают тяжелое течение COVID-19. Не наоборот!

Botalex рассказывает о том, как привился "Спутником"
(по его словам, это не КИ, это добровольная вакцинация, то есть точно не плацебо).

Когда лучше всего делать ПЦР?
Работа ученых из Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland от 18 августа 2020 года дает следующие сроки:
1️⃣ В день появления симптомов средний процент ложно-отрицательных результатов составил 38%
2️⃣ Через 3 дня после появления симптома этот показатель снизился до 20%, затем начал увеличиваться с 21% на 5 день до 67% на 17-18 день от появления симптомов.

Самые точные результаты ПЦР - на 4 день от появления симптомов.

На Nature.com - отличная статья о биологии SARS-CoV-2 (28.10.2020 г.)

"В этом обзоре мы обобщаем первые открытия, которые формируют наше нынешнее понимание инфекции SARS-CoV-2 на протяжении всего внутриклеточного жизненного цикла вируса и соотносятся с нашими знаниями в области коронавирусной биологии. Выяснение сходства и различий между SARS-CoV-2 и другими коронавирусами будет способствовать будущей готовности и стратегиям борьбы с коронавирусными инфекциями", - пишут авторы.

Я взял оттуда большую картинку о жизненном цикле вируса и перевел ее.
Желтые прямоугольники - этапы развития вируса, красные прямоугольники - возможность блокировать вирус на разных этапах. Картинка в оригинале большая, отправил без сжатия.

Точек приложения, на которые можно воздействовать, не так уж и много, но вполне достаточно для поиска волшебного снадобья.
1️⃣ Нейтрализующие антитела блокируют вирус до проникновения в клетку.
2️⃣ Блокировка клеточных протеаз прерывает строительство вирусных компонентов на этапе сразу после проникновения, когда собственно вирусных белков еще нет.
3️⃣ Блокировка вирусных протеаз - на этой фазе прерывается строительство вирусных белков уже при помощи вирусных компонентов
4️⃣ Блокировка вирусной РНК-полимеразы - прерывание "сборки" вирусной РНК.
5️⃣ Блокировка на уровне "сборки" вирусной частицы из белков и вирусной РНК.

⬇️ Картинка прилагается ⬇️

Жизненный цикл вируса SARS-CoV-2

"От идеи о том, как можно вмешаться в вирусный цикл репликации, до ее практического применения - огромное расстояние, имеющее даже не одну, а несколько "долин смертей", в которых эти идеи умирают по самым разным причинам"
(с) Егор Воронин, биолог, вирусолог.

Азитромицин (Сумамед) индуцирует противовирусный эффект в клетках эпителия бронхиального дерева у пациентов с ХОБЛ.
Интересная работа за 2018 год от Department of Experimental Medical Science, Lund University, Sweden (что любопытно - Швеция).

Давно известно, что некоторые антибиотики обладают ОПОСРЕДОВАННЫМИ противовирусными свойствами. Они не убивают вирусы - они убивают бактерии (в том числе и даже нужные организму) и изменяют клетки, в которые попадают, благодаря чему создают для вирусов довольно своеобразные условия для размножения (и не всегда плохие, кстати говоря).
Например, вирус герпеса плохо размножается в присутствии неомицина.
⛔️ Уточню - не всегда присутствие антибиотика играет положительную роль в лечении вирусных инфекций.

Работа шведских ученых была направлена на изучение активности риновируса как основной причины развития обострений ХОБЛ - в присутствии сумамеда.
Выяснилось, что экспрессия интерферона в первую очередь усиливается в незаражённых клетках, а в дальнейшем сумамед поддерживает интерфероновые реакции, которые индуцировались в больных клетках.

‼️Уточнения из чата канала:
а) исследование проводили не на живых людях, а на клеточном материале доноров + выборка была небольшой;
б) Азитромицин усиливал экспрессию интерферона только в клетках от доноров с ХОБЛ, а на клетки от здоровых доноров - никакого эффекта не оказал. Во всяком случае в дозировке 250 -500 мг в сутки.

🟢 Summury: азитромицин вызвал повышенную экспрессию антивирусных интерферонов в эпителии бронхиального дерева. Эффекты были в целом концентрационно-зависимыми, что указывает на высокую вероятность того, что эти действия могут быть вызваны при лечении клиническими дозами азитромицина.

Интересная штука из мира вакцин.
Вакцины из самособирающихся вирусоподобных частиц - каково?

Есть такая штука в белках - RBD (рецепторно-связывающие домены). То есть можно придумать вакцину, которая будет работать с целым белком S вируса SARS-CoV-2, а можно такую, которая будет работать с его небольшими фрагментами. Настолько небольшими, что приставка "нано" здесь будет в самый раз.

На эту тему департаменты биохимии, микробиологии, эпидемиологии, иммунологии и много чего еще в университетах Сиэттла, Кембриджа, Лондона выпустили совместную интересную работу о подобном типе вакцин. Они утверждают, что 60 вариантов RBD SARS-CoV-2 в высокоиммуногенном массиве индуцируют титры нейтрализующих антител в десять раз выше, чем вариант с S-белком, при том, что доза вакцины будет существенно снижена (минимум в 5 раз).

Сами по себе маленькие RBD слабо иммуногенны, но если их взять, и как сову на глобус, натянуть на какой-нибудь белок, чтобы все это вместе напомнило вирусоподобную частицу, то тогда организм воспринимает это произведение биоинженерного искусства как реальный вирус и дает очень хороший антительный ответ.
Собственно, именно этим сейчас и занимаются в некоторых лабораториях мира - созданием таких глобусов искусственных белков, которые могут стать основой для RBD, и попытками научить сов натягиваться на эти глобусы.

"They may not be easily susceptible to escape mutations, and exhibit a lower binding:neutralizing ratio than convalescent human sera" - поскольку эпитопов (то есть участков воздействия) довольно много, то если в некоторых из них случатся мутации, это не помешает вакцине действовать, а нейтрализация антител существенно ниже, чем у пациентов, перенесших реальное заболевание.
Так что вполне перспективная задумка.

☑️ Ученая группа из University of Trieste, Италия, немного удивила - не самой радужной информацией.
Их работа "Persistence of viral RNA, pneumocyte syncytia and thrombosis are hallmarks of advanced COVID-19 pathology" в журнале EBioMedicine посвящена, в том числе, и длительному сохранению вирусной РНК в клетках пациентов.

⚠️ Как они сами пишут - "наши данные бросают вызов представлению о том, что у пациентов с прогрессирующим заболеванием репликация вируса прекратилась".

Presence of abundant cytoplasmic RNA signals and expression of the Spike protein in the lungs after 30-40 days from diagnosis in our study suggests ongoing replication and postulates a continuous pathogenetic role of viral infection.
‼️ Что значит: "Наличие обильных цитоплазматических сигналов РНК и экспрессия белка Spike в легких через 30-40 дней после постановки диагноза в нашем исследовании свидетельствует о постоянной репликации и постулирует непрерывную патогенетическую роль вирусной инфекции".

Исследование выполнено на препаратах из легких у 41 пациента (25 мужчин, средний возраст 77 лет, и 16 женщин, средний возраст 84 года) после их гибели на 30-40 сутки от тяжёлой формы COVID-19.

У 10 человек обнаружены пневмоциты и клетки эндотелия легочных сосудов, содержащие РНК вируса. Клетки с вирусной РНК были аномально большими, некоторые со множеством ядер.

‼️ После чего "было высказано предположение, что COVID-19 следует двухфазному курсу с начальной фазой, характеризующейся вирусной репликацией, которую также можно определить по положительному результату ПЦР, за которой следует вторая фаза, где вирусная репликация может стать менее релевантной, но характеризоваться избыточным воспалением"

Коротко о норках в Дании.
=================
SSI выпустил бюллетень на эту тему 5 ноября 2020 года.

(Statens Serum Institut, или сокращенно SSI, является датским отраслевым научно-исследовательским институтом, расположенным на острове Амагер в Копенгагене. Он занимается борьбой с инфекционными заболеваниями, врожденными расстройствами и угрозами от оружия массового уничтожения, а также их предотвращением).

Основные пункты оттуда (на уровне моего понимания и онлайн-переводчика с датского):
1️⃣ Премьер-министр Метте Фредериксен заявила, что вся норка в Дании должна быть убита.
2️⃣ Инфекция COVID-19 зарегистрирована в Дании на 216 норковых фермах.
3️⃣ К настоящему времени в Дании обнаружено пять различных групп или кластеров измененного вируса (кластер 1-5).
4️⃣ Изучены вирусы кластера 1, однако никаких доказательств снижения чувствительности к антителам обнаружено не было.
5️⃣ Вирус кластера 5 демонстрирует снижение чувствительности к антителам в лабораторных условиях.
6️⃣ Другие варианты (кластер 2-4) также изучаются на чувствительность, публичных предварительных данных пока нет.
7️⃣ Все варианты мутировавшего вируса (в целом, с 1 по 5) были обнаружены у 214 человек из 5102 образцов.
8️⃣ Из 214 человек 200 проживают в регионе Северная Ютландия (94%).
9️⃣ Вирус кластера 5 вирус обнаружены на 5 фермах и у 12 отобранных людей в августе и сентябре (вот откуда идет несоответствие чисел зараженных - их действительно больше 200 человек, но 5 вариант, из-за которого сейчас вся паника - лишь у 12 (напомню, статистика на 05.11.2020). Для профессионалов, SSI указывает, что вирус имел изменения в аминокислотах: H69del/V70del, Y453F, I692V и M1229I.
🔟 Теоретическая озабоченность снижением чувствительности антител стала реальной после испытаний, которые SSI впервые провела в понедельник 2 ноября.

Вывод в обращении SSI следующий:
"Продолжающееся разведение норки во время эпидемии COVID-19 представляет значительную опасность для здоровья населения. В том числе для возможностей оптимальной профилактики COVID-19 с помощью вакцин.
Как гражданин, вы не должны беспокоиться. Мутировавший вирус не опаснее других вирусов или более заразен. Однако, если она распространяется в Дании или на международном уровне, она потенциально может иметь серьезные последствия для защитного эффекта будущих вакцин. Наилучший способ решения этой проблемы заключается в том, чтобы в целом обуздать распространение инфекции".

Подписано:
Тайра Гроув Краузе, руководитель отдела инфекционной
эпидемиологии и профилактики инфекций.

Будем наблюдать, как говорится.

🟢 Интересный комментарий из Дании (автор живёт в той самой Северной Ютландии):

"...заражения 12 человек были в августе месяце, в более поздних пробах cluster 5 обнаружить не удаётся, есть гипотеза, что он вообще вымер не распространившись...

...убитые норки валяются в кучах под открытым небом (мощностей крематориев не хватает ну никак, сейчас выясняют, можно ли жечь норок в печках для обычного бытового мусора) на корм птицам, мышам, лисам и прочей живности..."
И про особенности карантина по-датски.
(Верхний линк ведёт прямо к комменту)

"Фразу "Да что я, розетку не починю, что ли?", 80% мужчин договаривает уже в ожоговом отделении"
(с) БАК-Соучастники.

Неплохая статья о пациентах с так называемым "затяжным ковидом" - с аналогичными примерами по другим инфекциям и с версиями происхождения такого течения болезни.

⚠️ 09 ноября 2020 года Pfizer and BioNTech сделали заявление об эффективности своей вакцины BNT162b2 в борьбе с вирусом SARS-CoV-2.
================
Заявление сделано на основе первого промежуточного анализа данных, полученных в результате третьей фазы клинических исследований.
В группе вакцинированных отмечено на 90% меньше случаев заболеваний вирусом SARS-CoV-2, чем в группе тех, кто получил плацебо (изначально хорошим результатом предполагалось 60%, но получилось даже лучше).

3-я фаза клинических испытаний BNT162b2 началась 27 июля, и на сегодняшний день в ней приняли участие 43 538 человек, 38 955 из которых получили уже вторую дозу вакцины-кандидата. Среди них зарегистрировано 94 случая заражения. Для статистической точности необходимо, чтобы количество случаев COVID-19 среди испытуемых было не меньше 164.

"Сегодня великий день для науки и человечества. Первые результаты, полученные в ходе 3-й фазы испытаний, являются первым доказательством способности нашей вакцины предотвращать заболеваемость COVID-19", - заявил Albert Bourla, председатель правления и генеральный директор компании Pfizer.

🟢 Вакцина-кандидат BNT162b2 - платформа мРНК в липосомах. Её основой является вирусная матричная РНК, которая, будучи доставлена в клетку, позволяет там собрать коронавирусный белок S, чтобы запустить иммунный ответ.
По аналогичному принципу работает вакцина mRNA-1273 компании Moderna.

#мысли
О нашумевшей статье из "Новой газеты" об эпидемии и ОБОЖЕМЫВСЕУМРЕМГРОБКИШКИКЛАДБИЩЕ

Если вы видите статью, написанную врачом, и в первых же трёх словах вам попадаются "гроб", "смерть" или "похороны" - дальше можно не читать.

Дополнения по вакцине от Pfizer.
=======================
1️⃣ У фирм Pfizer и BioNTech есть большие холодильные хранилища - в Kalamazoo, Michigan, и Puurs, Belgium.

2️⃣ Вакцина должна храниться при температуре -70C (-94F).

3️⃣ Pfizer готова доставить вакцину в любую точку мира в течение 2-х суток.

4️⃣ Вакцина будет транспортироваться самолетами в ящиках с сухим льдом, которые были специально разработаны компанией Pfizer. В такие коробки многоразового использования может поместиться от 1000 до 5000 доз. По прибытии в точку назначения вакцина может храниться при температуре -70С до 6 месяцев или до пяти дней при температуре в холодильнике +2-8C. В настоящий момент изучаются возможности перевозки вакцины и сухого льда грузовыми самолетами.

5️⃣ Коробки будут снабжены GPS-трекерами для отслеживания перевозки и условий хранения, 24 грузовика в день будут перевозить их из Kalamazoo и Puurs в аэропорты, перевозя около 7,6 млн доз в день.

6️⃣ Логистические компании UPS, FedEx и DHL также готовятся к работе с вакцинами, которые нуждаются в в особых условиях перевозки. UPS построила два морозильных хранилища, одно в Нидерландах, а другое в США, в общей сложности это 600 морозильных камер, в каждой из которых можно хранить 48 000 флаконов вакцины при температуре до -80C. DHL также открыла новый холодильный комплекс в Индианаполисе. В Германии планируется создать 60 специальных центров вакцинации, оснащенных сверхнизкотемпературными морозильными камерами.
Отсюда

По словам Albert Bourla, директора Pfizer, до конца 2020 года фирма изготовит вакцину в объеме, необходимом для вакцинации 25 миллионов человек.
За следующий 2021 год - еще на 630 миллионов человек.

Центр Гамалеи оценил эффективность вакцины "Спутник V" на третьем этапе испытаний.
========================
🟢 По первым промежуточным данным третьего этапа исследований эффективность препарата составила 92%.
Кто бы сомневался, что будет хоть немного, но больше, чем у Pfizer.

☢️ Гонка противоковидных вооружений - в разгаре.

На Ланцете есть статистический анализ эффективного охвата медпомощью в 204:странах
(за 2019 год)

Россия получила 69/100.
Лучше всего (по этой статистике) у нас с охватом вакцинацией от кори, с АКДС, с лечением аппендицита. Хуже всего - с ИБС и инсультами.
Средний балл по миру - 60,3.

Песня гамелеевского волонтёра
=========
Фельдшер, уколи мне "Спутник Вэ",
Вот она, коробочка с флаконами,
Чтобы зашумело в голове
С переливами и перезвонами.

Сделай исцеляющий укол,
Пусть в плечо вольётся струйкой тонкою,
Смело подпишу я протокол,
Распишусь - и пусть стереть попробуют.

Сам вошёл я в этот тесный круг,
Не купили вы меня и не заставили,
Уколю и напишу в Фейсбук,
Чтобы навсегда меня прославили.

А побочка - хрен с ней, пусть болит
Голова и вавка от инъекции,
Лишь бы больше не поймать ковид,
Лишь бы больше никакой инфекции...

(с) Михаил SARS-СRuG-2

После минутки юмора - минутка экономики.
Директору Pfizer ставят в вину то, что он на хайпе вокруг своей вакцины заработал денег, продав акции по поднявшимся ценам и выручив на этом 5,6 миллиона долларов.
Очень нехороший человек. Редиска.

Человек он, безусловно, предприимчивый - иначе бы не занимал ту должность, на которой находится.
Но план продажи акций в момент, когда они достигнут определенной цены, был утвержден еще 19 августа.
Чуть меньше трех месяцев назад. Так что назвать это сиюминутным решением на волне хайпа не получится.
Скорее, это довольно дальновидное решение, основанное на уверенности в том продукте, который они делают. Хотя есть люди, которые считают, что это подрывает доверие к вакцине (уж не знаю, каким образом).

Подрывает ли доверие к "Арбидолу" то, что на нем заработали миллиарды рублей при отсутствии доказательной базы?