Вопрос 1. Нужно ли проводить собственные клинические исследования для истинных растворов, для суспензий?
Ответ: Согласно Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 "Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза" II. Лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением системного действия, в отсутствии условий для биовейвера (в соответствии с требованиями приложения N 4 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности) в отношении таких лекарственных форм, как таблетки, капсулы и суспензии для приема внутрь необходимо проводить исследования биоэквивалентности. В отношении таблеток, диспергирующихся в полости рта, и растворов для приема внутрь применяются специальные, описанные ниже требования.IV. Растворы для приема внутрь. Если исследуемый лекарственный препарат представляет собой водный раствор для приема внутрь и содержит ту же концентрацию действующего вещества, что и зарегистрированный раствор, то проведение исследований биоэквивалентности не требуется. Однако если вспомогательные вещества способны повлиять на моторику желудочно-кишечного тракта (например, сорбитол, маннитол и т.д.), абсорбцию (например, поверхностно активные вещества или соединения, влияющие на белки-переносчики), процесс растворения и всасывания (например, сорастворители) или стабильность действующего вещества in vivo и если различия между содержанием вспомогательных веществ должным образом не обоснованы прочими данными, то проводится исследование биоэквивалентности. Требования к вспомогательным веществам растворов для приема внутрь аналогичны условиям биовейвера (с учетом требований приложения N 4 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности).
Если биоэквивалентность исследуемого лекарственного препарата, являющегося раствором для приема внутрь, должна быть подтверждена по отношению к другому лекарственному препарату с немедленным высвобождением, то необходимо провести исследование биоэквивалентности.
VII. Растворы для парентерального введения. Если исследуемый лекарственный препарат является водным раствором для внутривенного введения и содержит то же действующее вещество, что и зарегистрированный лекарственный препарат, то проведение исследования биоэквивалентности, как правило, не требуется. Однако если одно из вспомогательных веществ способно взаимодействовать с действующим веществом (например, с образованием комплексов) или другим образом влиять на его распределение, метаболизм и выведение, требуется проведение исследования биоэквивалентности. Его можно избежать, если сравниваемые лекарственные препараты содержат примерно одинаковое количество вспомогательных веществ и должным образом доказано, что имеющиеся различия в их содержании не влияют на фармакокинетику действующего вещества.
При других парентеральных путях введения, например, внутримышечном и подкожном, если исследуемый лекарственный препарат имеет одинаковый тип растворителя (например, водная или масляная среда), содержит то же действующее вещество в той же концентрации и те же вспомогательные вещества в схожих количествах, что и зарегистрированный лекарственный препарат, то проведение исследований биоэквивалентности не требуется. Более того, проведение исследования биоэквивалентности водных растворов с примерно одинаковым содержанием вспомогательных веществ не требуется, если последние не влияют на вязкость.

Вопрос 2. «Препарат на рынке более 25 лет. Соответственно КИ и ДКИ проводились более 25 лет назад. Данные этих исследований сохранились только на бумажных носителях. Доступа к архивам этих данных нет. Необходимо ли проводить собственные КИ и ДКИ или достаточно литературных данных?»
Ответ: Литературных данных по ДКИ и исследования биоэквивалентности будет достаточно если препарат воспроизведенный. Исследования биоэквиалентности в некоторых случаях могут не потребоваться (см. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 с изменениями). Литературных данных по ДКИ и КИ будет достаточно, если препарат хорошо изученный (регистрация в 3-х странах ЕАЭС более 10 лет и другие критерии ХИП имеются).

Вопрос 3. «Если ЛП имеет регистрацию в РФ с 1970-х годов, при процедуре приведения в соответствие, что следует вкладывать в Модули 4-5, что в Модуль 2.»
Ответ: В модуле 2 обзоры 2.3; 2.4; 2.5. В резюме 2.6 и 2.7 -табличные резюме по имеющимся исследованиям. В Модуль 4-5: имеющиеся исследования+ литературные данные + обоснования, почему исследования могут не проводиться (упор на безопасность при клиническом применении). Согласно требованиям к документам регистрационного досье (в формате общего технического документа) - еще официально не утвержденные. Регистрационном досье лекарственного препарата с хорошо изученным медицинским применением с помощью доклинических и клинических обзоров и резюме необходимо подтвердить, что компонент(ы) лекарственного препарата имеет(ют) широкое применение с приемлемой степенью безопасности и (или) эффективности в соответствии с Приложением № 1 к Правилам регистрации Союза.
В Модуле 2 необходимо представить табличные клинические и доклинические резюме. Таблицы могут не потребоваться для очень старых, хорошо изученных веществ, однако следует представить соответствующее обоснование. Обзоры необходимо представлять во всех случаях.

Вопрос 4. «Достаточно ли в разделах по вспомогательным веществам и примесям клинического обзора привести ссылки на соответствующие разделы модуля 3 и обзора доклинических исследований?»

Ответ: Если есть релевантная информация, нужно привести ее в обзоре. Если – нет, то сослаться можно, но еще раз акцентировать внимание на том, что ВВ безопасно, широко используется в фармотрасли и т.п. Таким образом лучше всего представить ссылки плюс литданные.

Вопрос 6. «Необходимо ли проведение собственных КИ для гибридного ЛП, отнесенного в данную группу по причине местного действия (состав, ЛФ совпадают), или достаточно будет литературных данных?»

Ответ: Согласно Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 "Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза" X. Лекарственные препараты местного действия, применяемые местно или наружно. Правила по изучению лекарственных препаратов местного действия (при пероральном, назальном, легочном, глазном, накожном, ректальном, вагинальном и т.д. введении), отражены в других актах, составляющих право Союза.
Если исследуемый лекарственный препарат, представляющий собой раствор (например, капли глазные, спрей назальный (за исключением гормональных назальных спреев) или раствор для наружного применения), не отличается по виду среды растворения (водная или масляная) и содержит ту же концентрацию того же действующего вещества, что и зарегистрированный лекарственный препарат, то подтверждать эквивалентность между ними не требуется. Незначительные различия в содержании вспомогательных веществ допустимы, если значимые фармацевтические свойства исследуемого и референтного лекарственного препарата идентичны или аналогичны. Любые качественные или количественные различия в содержании вспомогательных веществ требуют обоснования с позиций их влияния на терапевтическую эквивалентность. При отсутствии оснований способ и пути введения должны соответствовать зарегистрированному лекарственному препарату.
Если после местного применения лекарственных препаратов для местного применения в силу системной абсорбции возникает риск системных нежелательных реакций, необходимо измерить системную экспозицию. Необходимо подтвердить, что системная экспозиция исследуемого лекарственного препарата не превышает таковую лекарственного препарата сравнения, т.е. верхняя граница 90% доверительного интервала не должна превышать верхнюю границу приемлемости биоэквивалентности (125,00%).
Ни один из лекарственных препаратов местного действия, применяемых местно или наружно, нельзя рассматривать в качестве воспроизведенного лекарственного препарата, поскольку они подпадают под определение гибридного лекарственного препарата.

Вопрос 7. «Если нет, КИ. Но нужно подать досье по ЕАЭС. А как можно подать заявку на КИ? На
основании чего?»
Ответ: Если под заявкой на КИ подразумевается разрешение на проведение КИ, то это делается по стандартной процедуре через МЗ РФ и стандартным пакетом документов (протокол, брошюра исследователя и т.д.).

Вопрос 8. Препарат (дженерик) зарегистрирован в РФ достаточно давно судя по отсутствию данных по КИ, зарегистрирован по литобзору. Была подача на регистрацию в ЕАЭС, далее от МЗ был получен запрос на собственные КИ, хотя на ГРЛС нет ни одного исследования БЭ данного МНН».
Ответ: Конечно, Регулятор может потребовать проведение КИ, если не обосновано их отсутствие. То, что на ГРЛС отсутствуют данные о КИ препарата с данным МНН, не значит, что они не проводились – возможно проводились до внедрения системы. В любом случае можно попробовать обосновать отсутствие необходимости проводить исследование, а если не получится – быть готовыми проводить БЭ.

Вопрос 9. Насколько процентов может быть отличие по вспомогательным веществам от референтного препарата?
Ответ: Насколько угодно, но при достижении определенных границ препарат будет считаться гибридным, а не воспроизведенным. Границы указаны в п. 19 Приложения No 4 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза.

С 18 марта по 14 апреля компания Sciencefiles проведет III международный практический онлайн-курс «Разделы 2.4-2.5 регдосье в формате ОТД по требованиям ЕАЭС: системный подход». В этот раз курс стал продолжительнее по времени, чтобы участники успели глубже познакомится со всеми материалами курса и полноценно выполнить практическое задание. При этом стоимость курса осталась прежней. https://medicalwriting.ru/

22 июня в 16.00 (мск) приглашаем вас на вебинар «Расчет PDE: практические приемы и успешные кейсы». Это будет второй в этом году вебинар, в рамках информационно-обучающего проекта "Качественный райтинг от Sciencefiles".
На вебинаре ведущий медицинский писатель компании с совокупным экспертным стажем более 15 лет – доцент и кандидат наук по специальности «Клиническая фармакология» поделится своей практической экспертизой по следующим вопросам:
- С какой целью проводится токсикологическая оценка (расчет PDE) АФС;
- Какие документы используются для расчета PDE;
- Как проводить поиск информации для токсикологической оценки вещества;
- Какие поправочные коэффициенты использовать;
- Как проводить пересчет PDE с одного пути введения на другой;
- В каких случаях расчет PDE не проводится;
Вы узнаете примеры успешных кейсов из практики компании Sciencefiles, одобренных Регулятором.
Участие бесплатное, по предварительной регистрации по ссылке - https://events.webinar.ru/sciencefiles/PDE22062021.

Коллеги, напоминаем, что продолжается регистрация на открытый вебинар по теме "Расчет PDE: практические приемы и успешные кейсы". Участие бесплатное по предварительной регистрации. Количество мест ограничено. https://gxpnews.net/event/otkrytyj-vebinar-raschet-pde-prakticheskie-priemy-i-uspeshnye-kejsy/

💊💊Уважаемые коллеги, публикуем ответы на вопросы вебинара «Расчет PDE: практические приемы и успешные кейсы»💊💊

1) Взаимозаменяемы ли напрямую ADE (acceptable daily exposure) и PDE?

Ответ: EMA считает эти 2 показателя взаимозаменяемыми.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/comments/overview-comments-received-guideline-setting-health-based-exposure-limits-use-risk-identification/chmp/cvmp/swp/169430/2012_en.pdf

https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-case-study-setting-health-based-exposure-limits-throughout-product-life-cycle-bd_en.pdf
2) Чем отличаются NOEL от NOAEL?

Ответ: Термины являются взаимозаменяемыми. Термин NOEL использовался в некоторых странах, далее для гармонизации термин NOEL был заменен на NOAEL.
Пример: https://apvma.gov.au/node/20821

3) Терапевтические макромолекулы и пептиды - валидация очистки для данных препаратов все равно же требуется. Также необходимо найти "худший случай". Возможно ли использовать подход расчета PDE/MACO для выбора худшего случая?
Ответ: подробнее о подходах для биологических препаратов см. https://www.pharmtech.com/view/alternative-cleaning-validation-methods-biologics
https://www.biopharminternational.com/view/cleaning-validation-biologics-0

4) Определенные гормоны - а каким гормональным средствам это относится (производство на выделенных линиях)?
Ответ: В руководстве ЕАЭС нет пояснений по этому поводу, однако в ряде стран к этой категории относят, например гормональные контрацептивы, половые гормоны и гормоны биологического происхождения.
https://www.mattioli1885journals.com/index.php/actabiomedica/article/view/8340

5) Как рассчитать PDE, если отсутствует суточная доза. Например, у мазей для наружного применения. Как применять вес или надо высчитывать какую-то площадь на коже?

Ответ: Имеются разные подходы:
Для АФС, применяемых местно в ДКИ определяют дермальную токсичность и эти данные должны быть предпочтительными для расчета.
Если таких данных нет, то можно использовать данные ДКИ по хронической токсичности при другом пути введения (установленную NOAEL или LOAEL) и сделать пересчет на накожный путь (если известна биодоступность такого пути введения) и на другие пути введения.
Имеются и другие походы. Подробнее см. https://www.researchgate.net/publication/266620705_Setting_Cleaning_Validation_Acceptance_Limits_for_Topical_Formulations

6) Нужно ли рассчитывать "наихудший случай" если на одной линии производится однагруппа препаратов, например цефалоспорины?

Ответ: Вопрос по валидации процесса очистки выходит за рамки темы вебинара, посвященному расчету PDE. Однако, имея в виду что у разных цефалоспоринов могут быть разные характеристики относительно NOAEL, генотоксичности, репродуктивной токсичности, канцерогенности, хронической токсичности, сенсибилизирующих свойств, могу предположить, что нужно.

7) Возможно ли рассчитать PDE по показателю LD50?

Ответ: Выбор LD50 в качестве отправной точки для расчета ADE не рекомендуется для дальнейшего использования вследствие большой изменчивости поправочных коэффициентов (которые могут достигать до 20 000 и более). Кроме того, существует неотъемлемая неопределенность, связанная с фактической защитой здоровья, обеспечиваемой экстраполяцией из такой приблизительной конечной точки. Подробнее см. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27233926/

8) В случае если уровень LOAEL для определённого вида токсичности ниже, чем обнаруженные данные по уровню NOAEL для другого вида токсичности, для
расчёта PDE брать NOAEL или LOAEL? И что делать с коэффициентом F5 в таком
случае?

Ответ: Рассчитать отдельно для исследований с NOAEL (F5=1); отдельно с LOAEL (F5 до 10), посмотреть какой показатель PDE получился ниже. Но также необходимо учитывать продолжительность исследования (более продолжительные исследования дают более надежные результаты).

9) Регуляторные органы запрашивают расчеты PDE? Из каких стран?

Ответ: Как минимум страны ЕАЭС и Евросоюза.

10) По каким параметрам определить, что это высокоактивное л.с.?

Ответ: Высокоактивные л.с. – л.с., оказывающие свой эффект в низких дозах.
В правилах GMP ЕАЭС указано:

4.4. Разделение зон
4.41. Специально выделенные производственные зоны должны быть предусмотрены также для веществ с инфицирующими свойствами, с высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства), за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и (или) очистки.

11) Какие коэф. применять, если есть Noel и Loel для пересчета.

Ответ: см. ответ на вопрос 8

12) Есть ли более подробная информация по экологическим требованиям (помимо ХПК и т.д.)? каким образом выполняются такие исследования (водная токсичность)?

Ответ: По запросу заказчика компания выполняет только лит. поиск по этому вопросу и предоставляет найденные данные. Сами такие исследования мы не проводим.
В ЕАЭС пока таких требований нет. В EMA можно посмотреть здесь:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-environmental-risk-assessment-medicinal-products-human-use-revision-1_en.pdf

13) Если мягкая л.ф.(мази) как считать МАСО, если нет LDD и BW? Можно по ppm?
Ответ: См. ответ на вопрос 5

14) Как вы оцениваете биодоступность препарата?

Ответ: Проводим литературный поиск. Находим данные по биодоступности у человека при различных путях введения.

15) Подскажите, пожалуйста, в каком виде должен оформляться документ, в котором предоставлен расчет PDE?

Ответ: Этот вопрос не регламентирован за исключением Резюме документа (Приложение 1 Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14.01.2020 N 1 "Об утверждении Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях".
В нашей компании документ оформляется по плану:
• Данные ДКИ (токсикология)
• Данные КИ (эффективность, безопасность, фармакокинетика, в т.ч. биодоступность при различных путях введения для пересчета PDE)
• Пересчет (экстраполяция) PDE на нужные пути введения
• Расчет PDE по доклиническим и клиническим данным, если применимо
• Обоснование выбора окончательного значения PDE

16) Какой квалификацией должен обладать специалист (резюме специалиста), который может производить расчет PDE?

Ответ: В Руководстве ЕАЭС требования к специалистам не оговариваются.
На сайте EMA имеются указания на требования к специалисту (представлены на слайде 25 презентации). Оригинал документа можно найти по ссылке
https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-case-study-setting-health-based-exposure-limits-throughout-product-life-cycle-bd_en.pdf

7 октября в 15.00 мск приглашаем вас принять участие в вебинаре информационно-обучающего проекта "Качественный райтинг от Sciencefiles" на тему "Протокол исследования: советы для райтера и биостатистика"

На вебинаре ведущий медицинский писатель и ведущий биостатистик компании с совокупным экспертным стажем более 30 лет, кандидаты медицинских наук поделятся своей практической экспертизой по следующим вопросам:

+Конечные точки эффективности и безопасности
+Регуляторные требования к выбору первичных и вторичных точек
+Особенности выбора конечных точек в зависимости от фазы клинического исследования, нозологии, лекарственной формы
+Типы исследований (по типам гипотез)
+Каким должен быть размер выборки, кто его определяет
+Особенности определения размера выборки для разных типов исследований.

Вы узнаете примеры успешных кейсов из практики компании Sciencefiles и получите ответы на ваши вопросы.
Участие бесплатное, по предварительной регистрации - https://events.webinar.ru/sciencefiles/protocol07102021