Надпочечники

Надпочечники выделяют несколько классов гормонов из разных типов клеток или зон. С возрастом работа надпочечниковой оси претерпевает некоторые изменения.

У младенцев выделяется большое количество альдостерона, чтобы компенсировать резистентность неонатальной почки к минералокортикоидам и низкое содержание натрия в грудном молоке. Со временем содержание натрия в рационе увеличивается, а потребность в альдостероне снижается. После 40 лет клубочковая зона надпочечников становится более неоднородной.

Исследования иммуногистохимии показывают очаги клеток, которые экспрессируют фермент альдостеронсинтазы (CYP11B2) под капсулой надпочечников, первоначально называемые кластерами клеток, производящих альдостерон, а теперь называемые микроузулами, продуцирующими альдостерон (МПА).

Согласно теории, при долгосрочном соблюдении диеты с высоким содержанием соли и подавлении ренина нормальная клубочковая зона атрофируется. В процессе происходит развитие и накопление МПА, которое приводит к различной степени автономной продукции альдостерона, и, если нагрузка становится достаточно высокой, это может привести к одностороннему или двустороннему первичному альдостеронизму.

Эта модель может объяснить развитие различных форм первичного альдостеронизма и почему с возрастом увеличивается распространённость этого заболевания и солечувствительной гипертензии.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

Как и в случае других осей, работа гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси претерпевает изменения с возрастом, включая уплощение дневного ритма и более ранний утренний пик. Это приводит к более высокой 24-часовой скорости выработки кортизола и уровням свободного кортизола, но не имеет различий в уровнях глобулина, связывающего кортизол, с возрастом.

Кроме того, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось более чувствительна к стрессу, с некоторыми различиями между мужчинами и женщинами, отчасти из-за снижения ингибирования отрицательной обратной связи кортизолом.

Распространённость явного синдрома Кушинга не увеличивается с возрастом, но частота развития лёгкой АКТГ-независимой гиперкортизолемии из-за аденом и гиперплазии надпочечников со временем увеличивается.

Андрогены

Концентрация циркулирующего ДГЭА-С достигает пика примерно в возрасте 25 лет, а затем постепенно снижается с возрастом, падая до уровня концентрации в детстве к 80 годам у большинства взрослых, что отражает постепенное уменьшение размера сетчатой зоны.

Однако пиковые концентрации и траектория снижения значительно отличаются у разных людей, и в популяционных исследованиях концентрации ДГЭА-С выше у мужчин, чем у женщин. Изменения развития и возрастное снижение ДГЭА-С привлекли внимание как потенциальный медиатор процесса старения, отражающий анаболическое действие андрогенов.

В научном заявлении эндокринного сообщества был сделан вывод, что системное добавление ДГЭА не показано среди пожилых людей.

У женщин половина или более циркулирующего тестостерона образуется из 19-углеродных предшественников андрогенов из коры надпочечников, включая ДГЭА, ДГЭА-С и андростендион. Напротив, подавляющее большинство тестостерона у мужчин происходит из яичек на протяжении всей взрослой жизни. Следовательно, возрастное снижение продукции стероидов ретикулярной зоной может оказывать большее влияние на женщин и мужчин с первичной или вторичной дисфункцией яичек, чем на здоровых мужчин.

Коллеги, вы назначаете своим пациентам добавки с ДГЭА-С? Поделитесь, пожалуйста, опытом!

Биология менопаузы/старения яичников

В отличие от других эндокринных осей, старение яичников человека запрограммировано ещё до рождения. Полный набор фолликулов яичников развивается внутриутробно, достигая пика примерно на 7 месяце беременности с 6-7 миллионами фолликулов, а затем из-за атрезии постепенно уменьшается до 1-2 миллионов фолликулов при рождении.

Прогрессирующее снижение числа фолликулов в яичниках следует криволинейной схеме с ускоренной потерей с возрастом. Менопауза, последний менструальный период, диагностируется ретроспективно после 12 месяцев аменореи, в среднем в возрасте 51 года, когда общее число фолликулов составляет приблизительно 1000.

Средняя продолжительность репродуктивной жизни человека, от менархе до менопаузы, в настоящее время оценивается в 37 лет. Генетические, аутоиммунные, метаболические, экологические и ятрогенные факторы могут ускорить атрезию фолликулов, приводящую к ранней (40–45 лет) или преждевременной (<40 лет) менопаузе.

Прогрессирование старения яичников можно контролировать путём измерения уровня антимюллерова гормона (АМГ) и ультразвукового определения количества антральных фолликулов (АФК). Эти параметры полезны для определения овариального резерва и времени наступления менопаузы, но, как это ни парадоксально, не обязательно коррелируют с фертильностью, вероятно, из-за множества других факторов, влияющих на женскую фертильность. К тому времени, когда уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) увеличивается во время позднего менопаузального перехода, уровни АМГ становятся низкими или неопределяемыми.

Язвы на ногах – красный флаг для заболевания глаз при диабете

В новом исследовании проанализировали данные 426 глаз 213 пациентов с диабетом 2 типа, которые прошли как минимум два офтальмологических обследования в период с 2012 по 2022 годы. У 72 из них были язвы, как проявление диабетической стопы. За пациентами наблюдали в среднем около 4 лет.

Обнаружено:

👁‍🗨У пациентов с диабетическими язвами стопы был более высокий процент глаз с макулярным отёком при первичном осмотре (32,6% против 28%).

👁‍🗨К окончательному осмотру процент глаз с макулярным отёком значительно выше в группе с язвами стопы (64,6% против 37,6%; P < .0001).

👁‍🗨Глаза с непролиферативной диабетической ретинопатией прогрессировали до пролиферативной с большей частотой в группе с язвами (50,6% против 35,6%; P = .03).

👁‍🗨У пациентов с язвами на стопах чаще происходило кровоизлияние в стекловидное тело (55,6% против 38,7%).

👁‍🗨Несмотря на то, что у пациентов с язвами на ногах заболевание протекало тяжелее, они получали меньше процедур по лечению ретинопатии. Пациенты без язв получили в среднем 6,9 инъекций анти-VEGF на 1 глаз, в то время как пациенты с язвами – в среднем 4,3.

Возможно, язвы на ногах мешают пациентам добираться на приём для получения инъекций. И этот меньший объём лечения анти-VEGF может объяснить, почему у пациентов с язвами стопы больше осложнений со стороны глаз. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить причину и следствие, но это очень важное открытие, о котором нужно рассказать всем!

Дневник эндокринолога

28 июня в 17.00 по мск состоится третий вебинар проекта Дневник эндокринолога. Тема: Маски первичного гиперпаратиреоза: часть 2. Эксперт встречи – Мокрышева Наталья Георгиевна.

На вебинаре рассмотрят случай пациентки с гиперпаратиреозом на диализе, которая получает комбинированную терапию терипаратидом и деносумабом. Эксперт расскажет об эффективности лечения, возможных побочных эффектах, а также поделится особенностями ведения данных пациентов.

Участие бесплатное! Дополнительная информация о проекте и регистрация на первый вебинар доступны по ссылке.

FDA одобрило эмпаглифлозин для лечения детей

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило эмпаглифлозин (Jardiance) и эмпаглифлозин в сочетании с метформином (Synjardy) для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) у детей в возрасте 10 лет и старше. Ранее для лечения СД2 из пероральных сахароснижающих препаратов у детей был разрешён только метформин.

Данные по безопасности и эффективности эмпаглифлозина для детей были получены в ходе исследования линаглиптина и эмпаглифлозина у детей и подростков с СД2 (DINAMO). В это исследование было включено 157 пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с уровнем HbA1c 7% и выше. Пациенты были рандомизированы для получения эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг в день, линаглиптина 5 мг или плацебо в течение 26 недель. Более 90% также принимали метформин, 40% – в комбинации с инсулином. Всем пациентам также были даны рекомендации по диете и физическим упражнениям.

На 26-й неделе у детей, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось снижение HbA1c в среднем на 0,2% по сравнению с увеличением на 0,7% у детей, принимавших плацебо. Использование эмпаглифлозина также было связано с более низким уровнем глюкозы в плазме натощак по сравнению с плацебо.

Побочные эффекты были аналогичны таковым у взрослых, за исключением более высокого риска гипогликемии, независимо от других принимаемых сахароснижающих препаратов.

Тестикулярная ось

Три ключевых аспекта мужского репродуктивного здоровья – фертильность, сексуальность и андрогенизация – все взаимодействуют с общим мужским здоровьем, причём наибольшее совпадение с андрогенизацией.

Биология старения яичек
Двойная функция яичка – сперматогенез и стероидогенез – обе подвержены влиянию старения. Эффекты опосредованы в основном накоплением сопутствующих старению заболеваний, а не самим старением. Следовательно, репродуктивная функция самых здоровых мужчин остаётся практически неизменной на протяжении всей жизни, если только она не нарушена интеркуррентным заболеванием, естественное течение которого резко отличается от женского репродуктивного старения.

Тестостерон необходим для размножения, но не для самой жизни (поскольку полная нечувствительность к андрогенам в результате генетического дефекта у людей XY позволяет вести здоровую, но бесплодную жизнь фенотипической женщины). Уникальным среди основных гормонов человека является отсутствие естественного синдрома избытка тестостерона у мужчин, что, возможно, отражает эволюционную роль резкого всплеска андрогенов во время мужского полового созревания, необходимого для размножения вида.

Тестостерон вырабатывается всеми стероидогенными органами (яичками, яичниками, надпочечниками, плацентой) и, хотя он присутствует в кровообращении всех людей, тестостерон в крови демонстрирует выраженную половую дихотомию: секреция яичками в 20 раз больше тестостерона после полового созревания, чем вырабатывают нетестикулярные источники у детей и женщин.

Мужская фертильность

Отцовство требует производства зрелых, фертильных сперматозоидов, которые доставляются мужской половой функцией в женские половые пути. После того, как сперматогенез инициируется в период полового созревания, он минимально подвергается старению, за исключением случаев воздействия гонадотоксичных химических веществ или ионизирующего излучения (к которым он исключительно чувствителен).

Таким образом, в среднем фертильность пожилых мужчин естественным путём или путём экстракорпорального оплодотворения лишь незначительно снижается из-за снижения продукции и подвижности сперматозоидов, так что отцовство в пожилом возрасте хорошо известно.

Генетический риск пожилых отцов. Мужское старение оказывает умеренное, но значительное влияние на увеличение очень низкого абсолютного риска некоторых редких аутосомно-доминантных генетических нарушений (например, ахондроплазии, синдрома Аперта, синдрома Нунана и синдрома Костелло), генетических мутаций, хромосомных дефектов и эпигенетических изменений, а также нервно-психических расстройств.

Половая функция при мужском старении

Сексуальная функция мужчины действует как гидравлический нервно-сосудистый механизм, поддерживающий эрекцию и завершающийся вегетативным нервным рефлексом эякуляции.

Эректильная дисфункция (ЭД) – наиболее распространённая мужская сексуальная дисфункция, которая в значительной степени зависит от возраста, связана как с сопутствующими возрастными заболеваниями, так и с предикторами будущих сердечно-сосудистых событий.

Однако ЭД редко возникает из-за дефицита андрогенов, когда она является частью патологической формы гипогонадизма. В лонгитюдном когортном исследовании снижение сексуальной активности по любой причине (препараты, депрессия, органическая ЭД) было связано со снижением концентрации тестостерона в крови, тогда как концентрации увеличивались с увеличением сексуальной активности.

Это упущенное из виду наблюдение часто приводит к тому, что лёгкое снижение уровня тестостерона в крови ошибочно считают причиной, а не следствием снижения сексуальной активности, что является основной причиной чрезмерного необоснованного назначения тестостерона в последние десятилетия.

В качестве разумной альтернативы безопасность и эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 при ЭД у пожилых мужчин в настоящее время хорошо известна для многих основных медицинских причин ЭД при условии предотвращения неблагоприятных лекарственных взаимодействий, например, с нитратами.

Вебинар для гепатологов и эндокринологов

27 июля в 16:00 по мск состоится научно-образовательное мероприятие: «Метаболическая жировая болезнь печени в практике гепатолога и эндокринолога».

В лекции приводятся современные представления об этиологии, патогенезе, методах диагностики и лечения пациентов с НАЖБ с учётом коморбидности с целью повышения качества оказания медицинской помощи этой группе пациентов.

Участие в мероприятии – бесплатное. Для входа необходимо перейти по ссылке. Мероприятие подано на аккредитацию НМО, за него можно будет получить 1 ЗЕТ.

Pfizer отказывается от разработки препарата для лечения ожирения

Акции компании упали на 3,5%, так как Pfizer заявила, что прекратит разработку лотиглипрона после того, как у пациентов, принимавших препарат, в ходе клинических исследований было выявлено повышение печёночных ферментов. При этом, в компании заявили, что продолжат разработку другого препарата от ожирения, дануглипрона, предназначенного для приёма два раза в день.

По словам Pfizer, ни один из пациентов в испытаниях лотиглипрона не сообщил о симптомах или побочных эффектах, связанных с печенью, не было никаких признаков печёночной недостаточности, и ни один из пациентов не нуждался в лечении. Компания добавила, что повышение уровня ферментов печени, наблюдаемое в исследованиях лотиглипрона, не наблюдалось у пациентов, включенных в исследования дануглипрона.

В прошлом месяце компания Pfizer заявила, что дануглипрон помогает пациентам сбросить вес наравне с препаратом Оземпик компании Novo Nordisk в промежуточном исследовании, в ходе которого его тестировали на пациентах с сахарным диабетом 2 типа.

Начинаются клинические исследования российского семаглутида

Минздрав одобрил исследование сахароснижающего препарата семаглутид от компании «Герофарм». Препарат является дженериком разработки датской компании Novo Nordisk, известной под торговым названием Оземпик. Препарату присвоено название GP40221.

I фаза исследования начнётся в июле, будет проходить в ярославской Клинической больнице №3 на 120 пациентах, сообщает издание Vademecum. Цель исследования первой фазы – изучение сравнительной фармакокинетики и биоаналогичности российского и зарубежного препаратов, содержащих семаглутид.

Напоминаем, что компания Novo Nordisk заявила о прекращении поставок препарата Оземпик в конце 2022 года.

Коллеги, чего ждёте от отечественного семаглутида?

Новый пероральный аГПП-1 для лечения ожирения и сахарного диабета 2 типа

Орфорглипрон – новый пероральный непептидный аГПП-1 для ежедневного использования, который можно принимать с пищей или без неё, кажется сопоставимым с другими инъекционными и пероральными агентами в классе для лечения ожирения и сахарного диабета 2 типа (СД2).

В настоящее время одобренные аГПП-1 для СД2 и/или ожирения основаны на пептидах и вводятся путём подкожной инъекции или перорально. Ни один пероральный аГПП-1 в настоящее время не одобрен для лечения ожирения, и только один пероральный – семаглутид, одобрен для СД2.

Результаты 2 фазы исследования орфорглипрона при лечении взрослых с избыточным весом или ожирением были представлены 23 июня на 83-й научной сессии Американской диабетической ассоциации (ADA), а само исследование было опубликовано в the New England Journal of Medicine.

Данные о применении при СД2 также были представлены в виде плаката на совещании ADA и опубликованы в The Lancet.