Большие пожиратели
Get over here!
Макрофаги были впервые описаны Ильей Мечниковым в 1883 году после микроскопических наблюдений за подвижными клетками, реагирующими на травму личинки морской звезды, вызванную введением шипа. Впоследствии эти клетки были классифицированы в зависимости от их размера и названы макрофагами ("большие пожиратели") и микрофагами ("маленькие пожиратели", известные сегодня как нейтрофилы).
Ранние исследования постулировали, что макрофаги являются тканевыми клетками, тесно связанными с эндотелием сосудов, но эксперименты конца 1960-х годов показали, что по крайней мере некоторые макрофаги дифференцируются из моноцитов в кровотоке. В конце концов, эти теории объединились в концепцию двойного происхождения тканевых макрофагов, согласно которой ткани во время развития "засеваются" примитивными макрофагами из фетальной печени и желточного мешка, представляющими популяцию тканевых макрофагов, а во взрослом возрасте макрофаги также развиваются из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, а моноциты в крови являются промежуточным типом клеток.
Макрофаги в основном можно разделить на два основных типа: М1 и М2 макрофаги. Тип М1, называемый классически активированными макрофагами, активируется при вторжении патогенов и играет большую роль в иммунном ответе на чужеродные патогены, такие как бактерии. Тип М2, называемый альтернативно активированными макрофагами, играет роль в заживлении ран и восстановлении тканей, а также выполняет противовоспалительную функцию.
Макрофаги играют роль в уничтожении патогенов, попадающих в организм, очистке от клеточных остатков и заживлении ран. Они также играют важную роль в формировании гранулемы, которая представляет собой скопление макрофагов, выполняющих функцию отгораживания от инфекции. Специфическая функция макрофагов M1 заключается в обнаружении, поглощении и уничтожении бактерий. Они могут делать это посредством фагоцитоза - процесса, в ходе которого образуется мост между клеточными рецепторами макрофага и поверхностными антигенами бактерий. Когда мост сформирован, мембрана макрофага выпячивается наружу и окружает бактерию. Оказавшись внутри макрофага, бактерия попадает в фагосому, или пузырек, который затем соединяется с лизосомой. Лизосома содержит ферменты и пероксиды, способные переварить патоген.
Макрофаги M1 способствуют развитию воспаления, разрушению внеклеточного матрикса, апоптозу вторгшихся клеток путем выделения различных цитокинов и оксида азота, способствующих разрушению клеток, а также презентации антигена, что делает их антигенпрезентирующими клетками. После того как макрофаг обработает и переварит антиген, молекула основного комплекса гистосовместимости доставляет антиген на поверхность макрофага для связывания с рецептором Т-клетки. Это запускает адаптивный иммунный ответ организма, который распознает чужеродный антиген и запускает дальнейшие механизмы для уничтожения вражин.
#biology #cell
Get over here!
Макрофаги были впервые описаны Ильей Мечниковым в 1883 году после микроскопических наблюдений за подвижными клетками, реагирующими на травму личинки морской звезды, вызванную введением шипа. Впоследствии эти клетки были классифицированы в зависимости от их размера и названы макрофагами ("большие пожиратели") и микрофагами ("маленькие пожиратели", известные сегодня как нейтрофилы).
Ранние исследования постулировали, что макрофаги являются тканевыми клетками, тесно связанными с эндотелием сосудов, но эксперименты конца 1960-х годов показали, что по крайней мере некоторые макрофаги дифференцируются из моноцитов в кровотоке. В конце концов, эти теории объединились в концепцию двойного происхождения тканевых макрофагов, согласно которой ткани во время развития "засеваются" примитивными макрофагами из фетальной печени и желточного мешка, представляющими популяцию тканевых макрофагов, а во взрослом возрасте макрофаги также развиваются из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, а моноциты в крови являются промежуточным типом клеток.
Макрофаги в основном можно разделить на два основных типа: М1 и М2 макрофаги. Тип М1, называемый классически активированными макрофагами, активируется при вторжении патогенов и играет большую роль в иммунном ответе на чужеродные патогены, такие как бактерии. Тип М2, называемый альтернативно активированными макрофагами, играет роль в заживлении ран и восстановлении тканей, а также выполняет противовоспалительную функцию.
Макрофаги играют роль в уничтожении патогенов, попадающих в организм, очистке от клеточных остатков и заживлении ран. Они также играют важную роль в формировании гранулемы, которая представляет собой скопление макрофагов, выполняющих функцию отгораживания от инфекции. Специфическая функция макрофагов M1 заключается в обнаружении, поглощении и уничтожении бактерий. Они могут делать это посредством фагоцитоза - процесса, в ходе которого образуется мост между клеточными рецепторами макрофага и поверхностными антигенами бактерий. Когда мост сформирован, мембрана макрофага выпячивается наружу и окружает бактерию. Оказавшись внутри макрофага, бактерия попадает в фагосому, или пузырек, который затем соединяется с лизосомой. Лизосома содержит ферменты и пероксиды, способные переварить патоген.
Макрофаги M1 способствуют развитию воспаления, разрушению внеклеточного матрикса, апоптозу вторгшихся клеток путем выделения различных цитокинов и оксида азота, способствующих разрушению клеток, а также презентации антигена, что делает их антигенпрезентирующими клетками. После того как макрофаг обработает и переварит антиген, молекула основного комплекса гистосовместимости доставляет антиген на поверхность макрофага для связывания с рецептором Т-клетки. Это запускает адаптивный иммунный ответ организма, который распознает чужеродный антиген и запускает дальнейшие механизмы для уничтожения вражин.
#biology #cell
Виртуальный пинг-понг нейронов
Макаку играющую в майндпонг через нейралинк видели многие. А представьте себе, если это будут просто нейроны? Согласно нашумевшей теории свободной энергии (Free Energy Principle theory) живые системы “подруливают” в хаотичном потоке событий окружающего мира ориентируясь на один сложный параметр - свободную энергию. Максимально упрощенно, это разница между ожиданием и реальностью. Как метко сказал Анил Сет “мы предсказываем себя в бытие” (we predict ourselves into existence).
Нервные системы не только отслеживают окружающий мир, они еще создают модели мира и модель самого организма. С учетом того, что запоздалая реакция может стоить жизни, то приходится работать на опережение и не просто реагировать, но ПРОГНОЗИРОВАТЬ. Наш мозг непрерывно строит внутреннюю модель мира, на ее основании делает прогнозы о том, что должно произойти, сравнивает прогнозы с поступившей из мира информацией, корректирует картину мира, корректирует прогнозы, цикл замыкается.
Исследователи взяли кортикальные нейроны мышиных эмбрионов и параллельно человеческие индуцированные плюрипотентные клетки, из которых вырастили нейроны. Потом каждой группой колонизировали мультиэлектродные матрицы высокой плотности (high-density multielectrode arrays), дали им прижиться, освоиться и самоорганизоваться в биологическую нейросеть (biological neural network).
Техническая жемчужина эксперимента - система, получившая название DishBrain. Она может использовать свойство нейронов общаться "языком" электрической активности для связи кремниевых и биологических систем посредством электрофизиологической стимуляции и записи. Электроды кремниевого чипа, на котором обустроились нейронные культуры, могут регистрировать электрическую активность в культуре нейронов и обеспечивать "сенсорную" (неинвазивную) электрическую стимуляцию, сравнимую с генерацией потенциалов действия самих нейронов. То есть она записывает условную “болтовню” нейронов, а в ответ на том же “языке” создает им входящий сигнал от окружающей среды.
DishBrain не просто принимает сигналы от нейронов и создает им внешний фон, но с помощью софта симулирует виртуальную реальность пинг-понга. На чипе есть “сенсорная” площадка, на которую транслируется закодированная в электрических стимулах виртуальная реальность с положением “плашек” и мячика, и есть “моторная” с которой считывается активность нейронов и преобразуется в положение плашки в виртуальной реальности.
Как это работает? Смотрим на схему с буквами в кружочках.
Внешние состояния (external states, η) - это положение плашки и шарика в виртуальной реальности. Они превращаются в сенсорные состояния нейронов (sensory states, s) - воспринимаемый ими закодированный сигнал. Общаясь между собой сенсорные и моторные нейроны культуры создают условную репрезентацию окружающего мира (internal states, µ), а активные состояния (active states, a) - это их “ответ”, моторные события, которые считываются чипом, обрабатываются софтом, изменяют положение плашки, кодируются и снова транслируются нейронам замыкая цепь обратной связи.
Мышиные и человеческие нейроны вдобавок разделили еще на несколько групп, одну из которых обучали давая фидбэк, а другие просто вели себя как заблагорассудится. И нейроны, которые обучались получая обратную связь, чаще попадали по мячику. Интересно тут то, каким образом происходило их обучение. Если плашка оказывалась в нужном месте отбивая шарик - нейроны получали предсказуемый (predictable) фидбэк (ага, угадали, модель верна), если мимо - непредсказуемый (модель не соответствует реальности). Цепь обратной связи была устроена таким образом, чтобы предсказуемость сигнала была тем выше, чем ближе плашка к отбиванию мячика. А нейроны работая сообща сенсорной и моторной группой минимизировали эту “меру неопределенности” как могли.
P.S. Больше про свободную энергию и прогностическую обработку (predictive coding) можно прочитать в моём лонгриде.
In vitro neurons learn and exhibit sentience when embodied in a simulated game-world
#neuron #cell #tech
Макаку играющую в майндпонг через нейралинк видели многие. А представьте себе, если это будут просто нейроны? Согласно нашумевшей теории свободной энергии (Free Energy Principle theory) живые системы “подруливают” в хаотичном потоке событий окружающего мира ориентируясь на один сложный параметр - свободную энергию. Максимально упрощенно, это разница между ожиданием и реальностью. Как метко сказал Анил Сет “мы предсказываем себя в бытие” (we predict ourselves into existence).
Нервные системы не только отслеживают окружающий мир, они еще создают модели мира и модель самого организма. С учетом того, что запоздалая реакция может стоить жизни, то приходится работать на опережение и не просто реагировать, но ПРОГНОЗИРОВАТЬ. Наш мозг непрерывно строит внутреннюю модель мира, на ее основании делает прогнозы о том, что должно произойти, сравнивает прогнозы с поступившей из мира информацией, корректирует картину мира, корректирует прогнозы, цикл замыкается.
Исследователи взяли кортикальные нейроны мышиных эмбрионов и параллельно человеческие индуцированные плюрипотентные клетки, из которых вырастили нейроны. Потом каждой группой колонизировали мультиэлектродные матрицы высокой плотности (high-density multielectrode arrays), дали им прижиться, освоиться и самоорганизоваться в биологическую нейросеть (biological neural network).
Техническая жемчужина эксперимента - система, получившая название DishBrain. Она может использовать свойство нейронов общаться "языком" электрической активности для связи кремниевых и биологических систем посредством электрофизиологической стимуляции и записи. Электроды кремниевого чипа, на котором обустроились нейронные культуры, могут регистрировать электрическую активность в культуре нейронов и обеспечивать "сенсорную" (неинвазивную) электрическую стимуляцию, сравнимую с генерацией потенциалов действия самих нейронов. То есть она записывает условную “болтовню” нейронов, а в ответ на том же “языке” создает им входящий сигнал от окружающей среды.
DishBrain не просто принимает сигналы от нейронов и создает им внешний фон, но с помощью софта симулирует виртуальную реальность пинг-понга. На чипе есть “сенсорная” площадка, на которую транслируется закодированная в электрических стимулах виртуальная реальность с положением “плашек” и мячика, и есть “моторная” с которой считывается активность нейронов и преобразуется в положение плашки в виртуальной реальности.
Как это работает? Смотрим на схему с буквами в кружочках.
Внешние состояния (external states, η) - это положение плашки и шарика в виртуальной реальности. Они превращаются в сенсорные состояния нейронов (sensory states, s) - воспринимаемый ими закодированный сигнал. Общаясь между собой сенсорные и моторные нейроны культуры создают условную репрезентацию окружающего мира (internal states, µ), а активные состояния (active states, a) - это их “ответ”, моторные события, которые считываются чипом, обрабатываются софтом, изменяют положение плашки, кодируются и снова транслируются нейронам замыкая цепь обратной связи.
Мышиные и человеческие нейроны вдобавок разделили еще на несколько групп, одну из которых обучали давая фидбэк, а другие просто вели себя как заблагорассудится. И нейроны, которые обучались получая обратную связь, чаще попадали по мячику. Интересно тут то, каким образом происходило их обучение. Если плашка оказывалась в нужном месте отбивая шарик - нейроны получали предсказуемый (predictable) фидбэк (ага, угадали, модель верна), если мимо - непредсказуемый (модель не соответствует реальности). Цепь обратной связи была устроена таким образом, чтобы предсказуемость сигнала была тем выше, чем ближе плашка к отбиванию мячика. А нейроны работая сообща сенсорной и моторной группой минимизировали эту “меру неопределенности” как могли.
P.S. Больше про свободную энергию и прогностическую обработку (predictive coding) можно прочитать в моём лонгриде.
In vitro neurons learn and exhibit sentience when embodied in a simulated game-world
#neuron #cell #tech
Ограничение калорий и эпигенетические часы
Геронаучная гипотеза (geroscience hypothesis) предполагает, что терапия, направленная на замедление или обращение вспять молекулярных изменений, происходящих при старении, может отсрочить или предотвратить многочисленные хронические заболевания и продлить продолжительность здоровой жизни. Ограничение калорий (calorie restriction, CR), определяемое как снижение потребления калорий без лишения основных питательных веществ, приводит к изменениям в молекулярных процессах, связанных со старением, включая метилирование ДНКм (DNAm), и увеличивает продолжительность жизни у многих видов животных.
Метилирование ДНК - это присоединение метильной группы (СН3) к 5-углероду цитозинового кольца, в результате чего образуется 5-метилцитозин (5-МЦ), также неофициально известный как "пятое основание" ДНК. Эти метильные группы проецируются в основную бороздку ДНК и затрудняют транскрипцию (считывание).
В ДНК человека 5-метилцитозин содержится примерно в 1,5% геномной ДНК. В соматических клетках 5-МК встречается почти исключительно в контексте парного симметричного метилирования сайта CpG, в котором нуклеотид цитозина расположен рядом с нуклеотидом гуанидина.
В основной массе геномной ДНК большинство CpG-сайтов сильно метилированы, в то время как CpG-островки (участки CpG-кластеров) в тканях зародышевой линии и расположенные вблизи промоторов нормальных соматических клеток, остаются неметилированными, что позволяет экспрессию генов. Когда CpG-островок в промоторной области гена метилирован, экспрессия гена подавляется (выключается).
Были разработаны математические модели, анализирующие ускорение возраста через анализ метилированных CpG-сайтов с целью измерения биологического возраста - они известны как эпигенетические часы.
Часы первого поколения были разработаны докторами Грегори Ханнумом и Стивом Хорватом. Ханнум проанализировал 71 CpG-сайт из ДНК, полученной из крови, а Хорват рассмотрел 353 CpG-сайта из различных тканей. Оба смогли точно предсказать хронологический возраст человека. Полезно в криминалистике, но слабо коррелирует с биологическим возрастом и клиническими показателями старения.
Часы второго поколения, PhenoAge, они ориентируются на уровни креатинина, с-реактивного белка и 8 других маркеров. Этот фактор затем привел к идентификации 513 CpG-сайтов, которые "отмечают различия в заболеваниях и смертности среди людей одного и того же календарного возраста".
Последние эпигенетические часы, GrimAge, измеряли ускорение возраста с определяя метилирование ДНК 12 белков плазмы крови и учета воздействия табака на протяжении всей жизни. GrimAge опирается на 1030 CpG-сайтов.
В новом исследовании сообщают о результатах специального анализа влияния CR на показатели ассоциированные со старением, включая метилирование ДНК в образцах крови, взятых из исследования Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE), рандомизированного контролируемого исследования, в котором n = 220 взрослых людей без ожирения были рандомизированы к 25% CR или контрольной диете ad libitum (по собственному усмотрению) в течение 2 лет. Обнаружили, что вмешательство CALERIE замедлило темпы старения, измеренные алгоритмом ДНКм DunedinPACE, но не привело к значительным изменениям в оценках биологического возраста, измеренных различными ДНКм часами, включая PhenoAge и GrimAge.
DunedinPACE - тест названный, в честь когорты респондентов рожденных в Данедине, Новая Зеландия, в 1972-73 годах, за которыми следили до середины жизни. У них мониторили сердечно-сосудистую, метаболическую, почечную, печеночную, иммунную, пародонтологическую и легочную системы, используя множественные измерения биомаркеров. Сначала в возрасте 26, 32 и 38 лет, а затем включая четвертую оценку в возрасте 45 лет. Эти данные позволили получить метрику "темп старения", которая количественно определяла, насколько медленно или быстро старел каждый участник.
Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial
#medicine #cell
Геронаучная гипотеза (geroscience hypothesis) предполагает, что терапия, направленная на замедление или обращение вспять молекулярных изменений, происходящих при старении, может отсрочить или предотвратить многочисленные хронические заболевания и продлить продолжительность здоровой жизни. Ограничение калорий (calorie restriction, CR), определяемое как снижение потребления калорий без лишения основных питательных веществ, приводит к изменениям в молекулярных процессах, связанных со старением, включая метилирование ДНКм (DNAm), и увеличивает продолжительность жизни у многих видов животных.
Метилирование ДНК - это присоединение метильной группы (СН3) к 5-углероду цитозинового кольца, в результате чего образуется 5-метилцитозин (5-МЦ), также неофициально известный как "пятое основание" ДНК. Эти метильные группы проецируются в основную бороздку ДНК и затрудняют транскрипцию (считывание).
В ДНК человека 5-метилцитозин содержится примерно в 1,5% геномной ДНК. В соматических клетках 5-МК встречается почти исключительно в контексте парного симметричного метилирования сайта CpG, в котором нуклеотид цитозина расположен рядом с нуклеотидом гуанидина.
В основной массе геномной ДНК большинство CpG-сайтов сильно метилированы, в то время как CpG-островки (участки CpG-кластеров) в тканях зародышевой линии и расположенные вблизи промоторов нормальных соматических клеток, остаются неметилированными, что позволяет экспрессию генов. Когда CpG-островок в промоторной области гена метилирован, экспрессия гена подавляется (выключается).
Были разработаны математические модели, анализирующие ускорение возраста через анализ метилированных CpG-сайтов с целью измерения биологического возраста - они известны как эпигенетические часы.
Часы первого поколения были разработаны докторами Грегори Ханнумом и Стивом Хорватом. Ханнум проанализировал 71 CpG-сайт из ДНК, полученной из крови, а Хорват рассмотрел 353 CpG-сайта из различных тканей. Оба смогли точно предсказать хронологический возраст человека. Полезно в криминалистике, но слабо коррелирует с биологическим возрастом и клиническими показателями старения.
Часы второго поколения, PhenoAge, они ориентируются на уровни креатинина, с-реактивного белка и 8 других маркеров. Этот фактор затем привел к идентификации 513 CpG-сайтов, которые "отмечают различия в заболеваниях и смертности среди людей одного и того же календарного возраста".
Последние эпигенетические часы, GrimAge, измеряли ускорение возраста с определяя метилирование ДНК 12 белков плазмы крови и учета воздействия табака на протяжении всей жизни. GrimAge опирается на 1030 CpG-сайтов.
В новом исследовании сообщают о результатах специального анализа влияния CR на показатели ассоциированные со старением, включая метилирование ДНК в образцах крови, взятых из исследования Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE), рандомизированного контролируемого исследования, в котором n = 220 взрослых людей без ожирения были рандомизированы к 25% CR или контрольной диете ad libitum (по собственному усмотрению) в течение 2 лет. Обнаружили, что вмешательство CALERIE замедлило темпы старения, измеренные алгоритмом ДНКм DunedinPACE, но не привело к значительным изменениям в оценках биологического возраста, измеренных различными ДНКм часами, включая PhenoAge и GrimAge.
DunedinPACE - тест названный, в честь когорты респондентов рожденных в Данедине, Новая Зеландия, в 1972-73 годах, за которыми следили до середины жизни. У них мониторили сердечно-сосудистую, метаболическую, почечную, печеночную, иммунную, пародонтологическую и легочную системы, используя множественные измерения биомаркеров. Сначала в возрасте 26, 32 и 38 лет, а затем включая четвертую оценку в возрасте 45 лет. Эти данные позволили получить метрику "темп старения", которая количественно определяла, насколько медленно или быстро старел каждый участник.
Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial
#medicine #cell
