Часть I, глава 3.2 книги - Jan Dirk Blom and Iris E.C. Sommer - Hallucination. Research and practice - Springer - 2012. От @sterilizate
Forwarded from Deleted Account
Нередко бывает, что разные изомеры одного и того же вещества оказывают разное фармакологическое действие. Это связано с различной пространственной структурой молекул-изомеров. Из-за разницы в пространственной структуре эти изомеры по-разному связываются с белками-мишенями.
Часто бывает, что в рацемическом (1:1) составе препарата активен только один изомер, или один проявляет терапевтические свойства, а другой участвует в проявлении нежелательных побочных реакций. Бывают и препараты, изомеры которых имеют разную фармакологическую активность и разные молекулярные мишени, но оба (хотя изомеров может быть и гораздо больше двух) участвуют в проявлении терапевтического эффекта.
Примерами последнего могут послужить амфетамин, рацеморфан и метадон.
У первого L-изомер проявляет в основном норадренергическую активность, а D-изомер – дофаминэргическую, благодаря чему лекарственные составы на основе амфетамина выпускаются в двух вариантах – изолированная D-форма и рацемат. У метадона и рацеморфана левовращающие изомеры являются, преимущественно, агонистами опиоидных рецепторов, а правовращающие – антагонистами NMDA-рецепторов, хотя это не весь профиль их активности. R-изомер циталопрама является лишь слабым антагонистом Н1 рецепторов, тогда как S-циталопрам является крайне селективным СИОЗС, и выпускается как отдельный препарат. У антибиотика офлоксацина и антигистаминного цетиризина активны лишь L-изомеры, которые также продаются в качестве отдельных препаратов, чьи дозировки ровно вдвое меньше. У ЛСД, например, изомеров несколько, но лишь часть из них проявляет психоделическую активность. В пример также можно привести препарат талидомид, который в 1950-60х годах применялся в качестве снотворного, а сейчас имеет лишь ограниченное использование в качестве лекарства против проказы и некоторых видов рака, а так же, иммуносупрессанта. Это соединение известно своей тератогенностью, которая привела к появлению на свет 8-12 тысяч «талидомидовых детей» Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.
Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.
Часто бывает, что в рацемическом (1:1) составе препарата активен только один изомер, или один проявляет терапевтические свойства, а другой участвует в проявлении нежелательных побочных реакций. Бывают и препараты, изомеры которых имеют разную фармакологическую активность и разные молекулярные мишени, но оба (хотя изомеров может быть и гораздо больше двух) участвуют в проявлении терапевтического эффекта.
Примерами последнего могут послужить амфетамин, рацеморфан и метадон.
У первого L-изомер проявляет в основном норадренергическую активность, а D-изомер – дофаминэргическую, благодаря чему лекарственные составы на основе амфетамина выпускаются в двух вариантах – изолированная D-форма и рацемат. У метадона и рацеморфана левовращающие изомеры являются, преимущественно, агонистами опиоидных рецепторов, а правовращающие – антагонистами NMDA-рецепторов, хотя это не весь профиль их активности. R-изомер циталопрама является лишь слабым антагонистом Н1 рецепторов, тогда как S-циталопрам является крайне селективным СИОЗС, и выпускается как отдельный препарат. У антибиотика офлоксацина и антигистаминного цетиризина активны лишь L-изомеры, которые также продаются в качестве отдельных препаратов, чьи дозировки ровно вдвое меньше. У ЛСД, например, изомеров несколько, но лишь часть из них проявляет психоделическую активность. В пример также можно привести препарат талидомид, который в 1950-60х годах применялся в качестве снотворного, а сейчас имеет лишь ограниченное использование в качестве лекарства против проказы и некоторых видов рака, а так же, иммуносупрессанта. Это соединение известно своей тератогенностью, которая привела к появлению на свет 8-12 тысяч «талидомидовых детей» Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.
Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.
Forwarded from Boi diaries
Bergner-Dark-Side-Adaptogens.pdf
644.7 KB
Немного о тёмной стороне адаптогенов
В программе - маниакальный эпизод от элеутерококка (!), испарение императора в каплю крови и каплю семени (talk about semen retention, так сказать), маскировка дефицита B12 (о нём было так недавно, так недавно...) с помощью того же элеутерококка, отсутствие влияния на ГГН-ось, а также гвоздь программы - микродозинг адаптогенов (для самых внимательных пупсиков) ☺️
Не выгорайте, в меру загорайте, любите до последнего байта!
В программе - маниакальный эпизод от элеутерококка (!), испарение императора в каплю крови и каплю семени (talk about semen retention, так сказать), маскировка дефицита B12 (о нём было так недавно, так недавно...) с помощью того же элеутерококка, отсутствие влияния на ГГН-ось, а также гвоздь программы - микродозинг адаптогенов (для самых внимательных пупсиков) ☺️
Не выгорайте, в меру загорайте, любите до последнего байта!
5 октября 2020 года Нобелевский комитет Каролинского института присудил Харви Джеймсу Альтеру, Майклу Хаутону и Чарльзу М. Райсу Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие вируса гепатита С.
В этом году Нобелевской премией были награждены трое ученых, которые внесли весомый вклад в борьбу с парентеральным гепатитом — заболеванием, вызывающим цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному у людей по всему миру.
Харви Джеймс Альтер, Майкл Хаутон и Чарльз М. Райс совершили открытия, которые привели к идентификации нового вируса — возбудителя гепатита С. До начала их работы существенным шагом стало открытие вирусов гепатита А и В, однако возбудители большей части парентеральных гепатитов оставались неизученными. Открытие вируса гепатита С прояснило этиологию многих случаев хронического гепатита и сделало возможным проведение диагностических тестов и внедрение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней.
Читать далее → https://medach.pro/post/2463
В этом году Нобелевской премией были награждены трое ученых, которые внесли весомый вклад в борьбу с парентеральным гепатитом — заболеванием, вызывающим цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному у людей по всему миру.
Харви Джеймс Альтер, Майкл Хаутон и Чарльз М. Райс совершили открытия, которые привели к идентификации нового вируса — возбудителя гепатита С. До начала их работы существенным шагом стало открытие вирусов гепатита А и В, однако возбудители большей части парентеральных гепатитов оставались неизученными. Открытие вируса гепатита С прояснило этиологию многих случаев хронического гепатита и сделало возможным проведение диагностических тестов и внедрение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней.
Читать далее → https://medach.pro/post/2463
medach.pro
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2020 года
5 октября 2020 года Нобелевский комитет Каролинского института присудил Харви Джеймсу Альтеру, Майклу Хаутону и Чарльзу М. Райсу Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие вируса гепатита С.В этом году Нобелевской премией были награждены трое…
Forwarded from NeuroEdu
Лонгрид про PrL-8-53
https://telegra.ph/PrL-8-53-10-07
https://telegra.ph/PrL-8-53-10-07
Telegraph
PrL-8-53
Сегодня на обзоре у нас весьма неоднозначное вещество. Я долго искал исследования по нему на соответствующих базах данных, но нашёл лишь парочку старых исследований, в которых говорят что PRL-8-53 хороший когнитивно-положительный препарат. При этом, как характерно…
Интересная заметка о мозжечке.
Исторически так сложилось, что большинство ученых считали, что мозжечок играет роль только в регуляции движения. Это подтверждалось исследованиями, показывающими, что различные травмы мозжечка сопровождаются двигательными расстройствами. Мозжечок мало исследовался, он не был центром внимания большинства учёных-нейробиологов. В 1980-х годах Henrietta Leiner предположила возможные взаимосвязи мозжечка с корой больших полушарий и возможную его роль в регуляции не только движений. Толчком к этому был тот факт, что базальные ганглии, структура, которая так же регулирует движение, принимают участие не только в регуляции движения. К тому же, возникает логичный вопрос: почему у людей мозжечок намного развитей и больше чем у других родственных животных? Почему это так, если он участвует только в регуляции движений? Её муж выдвинул гипотезу, что мозжечок особым образом связан с корой больших полушарий и принимает участие в планировании движения. Тогда же другие ученые отметили такие наблюдения: при травмах мозжечка может так же нарушаться когнитивка, социальные и эмоциональные функции. Далее, было показано, что мозжечок опосредовано связан с корой больших полушарий через продолговатый мозг (см. 1 картинку), причем с регионами, участвующими в мышлении, внимании и языке. Также, были найдены проекции из мозжечка в кортекс.
Исследования использующие нейровизуализацию подтвердили эту информацию. А в 1990-х Schmahmann описал так называемый мозжечковый когнитивный аффективный синдром [ 1 ]. Поражения мозжечка (инфекционные, воспалительные и т д) вели за собой такие неприятные вещи, как сложности в абстрактном мышлении, изменения в личности и проблемы с языком. Этот феномен был описан как “Schmahmann’s syndrome”. У некоторых пациентов наблюдались даже симптомы аутистического спектра.
Всё это подтверждает особую роль мозжечка в выполнении различных когнитивных функций (см. 2 картинку - функции мозжечка).
В этом исследовании показано, что мозжечок играет особую роль во время хемогенетических манипуляций с молодыми мышами для моделирования аутистических заболеваний. Подобные манипуляции со взрослыми мышами таких эффектов не давали. Позже было показано, что специальная электрическая стимуляция мозжечка может реверсить недостатки в социальных взаимодействиях. Сейчас эту идею пытаюстся экстраполировать для возможного лечения аутизма.
А вот в этом исследовании показано, что транскраинальная магнитная стимуляция мозжечка может убирать негативную симптоматику шизофрении, что может идеально сочетатся с лечением антипсихотиками. Механизмы этого явления к сожалению неизвестны, по-этому требуются дальнейшие исследования.
Ну и на затравочку вот вам классный обзорчик «мозжечковой когниции».
Исторически так сложилось, что большинство ученых считали, что мозжечок играет роль только в регуляции движения. Это подтверждалось исследованиями, показывающими, что различные травмы мозжечка сопровождаются двигательными расстройствами. Мозжечок мало исследовался, он не был центром внимания большинства учёных-нейробиологов. В 1980-х годах Henrietta Leiner предположила возможные взаимосвязи мозжечка с корой больших полушарий и возможную его роль в регуляции не только движений. Толчком к этому был тот факт, что базальные ганглии, структура, которая так же регулирует движение, принимают участие не только в регуляции движения. К тому же, возникает логичный вопрос: почему у людей мозжечок намного развитей и больше чем у других родственных животных? Почему это так, если он участвует только в регуляции движений? Её муж выдвинул гипотезу, что мозжечок особым образом связан с корой больших полушарий и принимает участие в планировании движения. Тогда же другие ученые отметили такие наблюдения: при травмах мозжечка может так же нарушаться когнитивка, социальные и эмоциональные функции. Далее, было показано, что мозжечок опосредовано связан с корой больших полушарий через продолговатый мозг (см. 1 картинку), причем с регионами, участвующими в мышлении, внимании и языке. Также, были найдены проекции из мозжечка в кортекс.
Исследования использующие нейровизуализацию подтвердили эту информацию. А в 1990-х Schmahmann описал так называемый мозжечковый когнитивный аффективный синдром [ 1 ]. Поражения мозжечка (инфекционные, воспалительные и т д) вели за собой такие неприятные вещи, как сложности в абстрактном мышлении, изменения в личности и проблемы с языком. Этот феномен был описан как “Schmahmann’s syndrome”. У некоторых пациентов наблюдались даже симптомы аутистического спектра.
Всё это подтверждает особую роль мозжечка в выполнении различных когнитивных функций (см. 2 картинку - функции мозжечка).
В этом исследовании показано, что мозжечок играет особую роль во время хемогенетических манипуляций с молодыми мышами для моделирования аутистических заболеваний. Подобные манипуляции со взрослыми мышами таких эффектов не давали. Позже было показано, что специальная электрическая стимуляция мозжечка может реверсить недостатки в социальных взаимодействиях. Сейчас эту идею пытаюстся экстраполировать для возможного лечения аутизма.
А вот в этом исследовании показано, что транскраинальная магнитная стимуляция мозжечка может убирать негативную симптоматику шизофрении, что может идеально сочетатся с лечением антипсихотиками. Механизмы этого явления к сожалению неизвестны, по-этому требуются дальнейшие исследования.
Ну и на затравочку вот вам классный обзорчик «мозжечковой когниции».
OUP Academic
The cerebellar cognitive affective syndrome.
Abstract. Anatomical, physiological and functional neuroimaging studies suggest that the cerebellum participates in the organization of higher order functi
Регуляция 5ht2a
В статье про бета-аррестины я рассказывал про регуляцию рецепторов, связанных с G белками (GPCR). Так вот, регуляция этих рецепторов не ограничивается бета-аррестинами и киназами GPCR. Оказывается, рецепторология настолько сложная наука, что предела совершенству в этой стезе нет и познать действительно происходящее невозможно. Сегодня я поведаю вам про ещё одни механизмы регуляции GPCR на примере широко любимого 5ht2a рецептора. Основное внимание уделим таким регулирующим белкам, как PSD95 и кавеолину. Но не стоит забывать про бета-аррестины, о которых я уже делал небольшой ликбез.
После синтеза 5ht2a-рецептор взаимодействует с микротрубочками цитоскелета с помощью белка microtubule associated protein 1A (MAP1A), который транспортирует рецептор к апикальным дендритам. 5ht2a рецептор, как и множество других рецепторов, возле С-терминали имеет PDZ связываюий домен, который обеспечивает его интеграцию с другими регуляторными белками. В районе этого домена (в зависимости от рецептора), когда рецептор встраивается в мембрану, находятся все регулирующие белки, в том числе последующие каскадные ферменты вроде протеин киназы С, аденилатциклазы и так далее. С этим доменом в контексте 5ht2а-рецептора связывается регулирующий белок PSD95, в последствии чего стимулируется инозитолфосфатный путь передачи сигнала, так как 5ht2a-рецептор связан с Gi/0 белком. Так же, наличие PDZ домена определяет, что 5ht2a рецептор будет транспортирован в апикальные дендриты, а не к аксону. Дело в том, что при основании начала аксона (грани между сомой нейрона и аксона) есть свой диффузный барьер (который определяет, будет ли транспортирован рецептор в аксон или нет) и, видимо, наличие PDZ домена определяет таргетность транспортировки в апикальные дендриты.
В этой статье показано, что в некоторых культурах клеток PSD95 может обеспечивать интернализацию (эндоцитоз) рецептора независимо от бета аррестинов. Связаный с рецептором PSD95 затрудняет доступ GPCR киназ к рецептору, и сам факт возможности интернализации рецептора не с помощью бета-арестинов ломает классическую парадигму функционирования GPCR (см. картинку 1).
Теперь поговорим о непосредственном встраивании рецептора в мембрану. 5ht2a-рецептор встраивается в липидные микродомены (их ещё называют кавеолами (caveolae)), которые богатые на холестерин, фосфатидилинозитолбифосфат (из которого в последствии через Gi/0 белок образовывается ИФ3 и ДАГ), сфингомиелин и иные фосфолипиды [1]. Интеракцию между рецептором и липидными микродоменами обеспечивают белки кавеолины. Липидные микродомены совместно с кавеолинами обеспечивают специфическую организацию белков. Если упростить, то кавеолин заякоренен к мембране, а к нему прикреплены многие регуляторные белки, в том числе те, что обеспечивают вторичную передачу сигнала (см. картинку 2).
Такая интересная организация околорецепторного пространства обеспечивает максимально выгодное и быстрое функционирование. Разрушение такого комплекса делает невозможной последующую передачу сигнала. А оверекспрессия кавеолинов обеспечивала индуцирование связывания 5ht2a-рецептора с его G-белком. Также, сформированый комплекс caveolae обеспечивает клатрин-зависимую интернализацию рецептора.
Основная статья: 2.
В статье про бета-аррестины я рассказывал про регуляцию рецепторов, связанных с G белками (GPCR). Так вот, регуляция этих рецепторов не ограничивается бета-аррестинами и киназами GPCR. Оказывается, рецепторология настолько сложная наука, что предела совершенству в этой стезе нет и познать действительно происходящее невозможно. Сегодня я поведаю вам про ещё одни механизмы регуляции GPCR на примере широко любимого 5ht2a рецептора. Основное внимание уделим таким регулирующим белкам, как PSD95 и кавеолину. Но не стоит забывать про бета-аррестины, о которых я уже делал небольшой ликбез.
После синтеза 5ht2a-рецептор взаимодействует с микротрубочками цитоскелета с помощью белка microtubule associated protein 1A (MAP1A), который транспортирует рецептор к апикальным дендритам. 5ht2a рецептор, как и множество других рецепторов, возле С-терминали имеет PDZ связываюий домен, который обеспечивает его интеграцию с другими регуляторными белками. В районе этого домена (в зависимости от рецептора), когда рецептор встраивается в мембрану, находятся все регулирующие белки, в том числе последующие каскадные ферменты вроде протеин киназы С, аденилатциклазы и так далее. С этим доменом в контексте 5ht2а-рецептора связывается регулирующий белок PSD95, в последствии чего стимулируется инозитолфосфатный путь передачи сигнала, так как 5ht2a-рецептор связан с Gi/0 белком. Так же, наличие PDZ домена определяет, что 5ht2a рецептор будет транспортирован в апикальные дендриты, а не к аксону. Дело в том, что при основании начала аксона (грани между сомой нейрона и аксона) есть свой диффузный барьер (который определяет, будет ли транспортирован рецептор в аксон или нет) и, видимо, наличие PDZ домена определяет таргетность транспортировки в апикальные дендриты.
В этой статье показано, что в некоторых культурах клеток PSD95 может обеспечивать интернализацию (эндоцитоз) рецептора независимо от бета аррестинов. Связаный с рецептором PSD95 затрудняет доступ GPCR киназ к рецептору, и сам факт возможности интернализации рецептора не с помощью бета-арестинов ломает классическую парадигму функционирования GPCR (см. картинку 1).
Теперь поговорим о непосредственном встраивании рецептора в мембрану. 5ht2a-рецептор встраивается в липидные микродомены (их ещё называют кавеолами (caveolae)), которые богатые на холестерин, фосфатидилинозитолбифосфат (из которого в последствии через Gi/0 белок образовывается ИФ3 и ДАГ), сфингомиелин и иные фосфолипиды [1]. Интеракцию между рецептором и липидными микродоменами обеспечивают белки кавеолины. Липидные микродомены совместно с кавеолинами обеспечивают специфическую организацию белков. Если упростить, то кавеолин заякоренен к мембране, а к нему прикреплены многие регуляторные белки, в том числе те, что обеспечивают вторичную передачу сигнала (см. картинку 2).
Такая интересная организация околорецепторного пространства обеспечивает максимально выгодное и быстрое функционирование. Разрушение такого комплекса делает невозможной последующую передачу сигнала. А оверекспрессия кавеолинов обеспечивала индуцирование связывания 5ht2a-рецептора с его G-белком. Также, сформированый комплекс caveolae обеспечивает клатрин-зависимую интернализацию рецептора.
Основная статья: 2.
PubMed Central (PMC)
INSIGHTS INTO THE REGULATION OF 5-HT2A RECEPTORS BY SCAFFOLDING PROTEINS AND KINASES
5-HT[2A] serotonin receptors are essential molecular targets for the actions of LSD-like hallucinogens and atypical antipsychotic drugs. 5-HT[2A] serotonin receptors also mediate a variety of physiological processes in peripheral and central nervous ...
Написал пошаговую инструкцию для проведения вашего первого докинг анализа. Много моментов пришлось упустить. Но тем не менее, не смотря на точность результатов, это может стать вашим первым шагом в разработку лекарственных средств. Если вы хотите, я могу постепенно писать посты и копать глубже в эту тему. https://telegra.ph/Doking-podrobnyj-gajd-dlya-nachinayushchih-10-23
Telegraph
Докинг, подробный гайд для начинающих.
Сразу хочу сказать, что докинг проведенный по ниже сказаной методике скорее всего будет не совсем точный. Это просто пошаговая инструкция с помощью которой вы можете сделать свой первый докинг анализ. Я упускаю много нюансов. Так что не судите строго). 1)…
Forwarded from Boi diaries
Утри слезу, мой друг канальный: некоторые механизмы действия антидепрессантов ассоциировали с бо́льшим риском возврата депрессии
Часто мы говорим о гомеостазе, о толерантности, о тахифлаксисе, о равновесии Силы, в конце концов. Возможно, это окажется верным и при фармакологическом лечении депрессии *крик дистимии*
Исследователи разделили антидепрессанты по когортам "воздействия" (вмешательства, таксказатб) на моноаминергические системы (серотонин, дофамин, норадреналин - в общем, всё то, что в новостях кличут "молекулами счастья, внимания, энергии" и подобным) - чем больше примерное увеличение уровня в мозге, тем больше был процентный индекс p5HT, pDA, pNE соответственно
Выводы оказались не особо радостными (трам-пам, музыка Рен-ТВ, заставка с рептилоидамибета-амилоидами): средняя частота прекращения курса лечения для всех классов препаратов - 51.2% (от 46.5 у ТЦА до 51.6 у ИМАО; у плацебо аж 65.4%), средняя частота возврата депрессии - 42.1% (от 42 у СИОЗСиН, 45.4 у ИМАО до 55.6 у ТЦА; объединенная группа плацебо и тут отличается - 24.7%).
Главный вывод - влияние на серотонин и норадреналин (в меньшей степени) являются факторами, положительно коррелирующими с частотой релапса; даже после учёта длительности полувыведения (отсечение возможных синдромов отмены); авторам пришлось включить их в модель, ничего не поделать 😒
Авторы указывают на возможные искажения в исследованиях, из-за которых группа плацебо так отличается - возможно, релапсирующие (не путать с пролапсирующими и релаксирующими во избежание катастрофы!) пациенты отвалились во время лечения, смещая статистические данные; вот подлецы... Вторая возможная причина - бо́льшая часть пациентов в исследованиях с плацебо-группой была предрасположена к релапсу в конце терапии. Возможно, там сплошь и рядом кроссоверные исследования, где группы меняют местами после некоторого перерыва 🤷♂ Не читать же каждое, в конце концов...
П.С. Из интересного - селегилин, на низких дозах селективный ингибитор МАО-В, оценили в одну когорту по серотонину и норадреналину с фенелзином, который ингибирует оба изофермента. Причина этого - во влиянии бета-фенэтиламина на релиз серотонина и норадреналина 🤷♂ Таким образом, последний опосредованно влияет на уровни обоих -инов...
Какие выводы из этого следуют? В первую очередь - не стоит использовать антидепрессанты как единственную надежду и волшебную кнопку (как и более новые классы веществ, не во всех странах мира легальные); равно как не стоит делать подобное с физической нагрузкой, психотерапией, витаминотерапией, трудотерапией, медитацией, холотропным дыханием, фармакогенетическими исследованиями и прочими вещами - ещё одна монеточка (трунь) в копилочку комплексного подхода и изменения окружения/привычек/самой жизни; ведь именно её мы и пытаемся улучшить, не так ли? 😌
Часто мы говорим о гомеостазе, о толерантности, о тахифлаксисе, о равновесии Силы, в конце концов. Возможно, это окажется верным и при фармакологическом лечении депрессии *крик дистимии*
Исследователи разделили антидепрессанты по когортам "воздействия" (вмешательства, таксказатб) на моноаминергические системы (серотонин, дофамин, норадреналин - в общем, всё то, что в новостях кличут "молекулами счастья, внимания, энергии" и подобным) - чем больше примерное увеличение уровня в мозге, тем больше был процентный индекс p5HT, pDA, pNE соответственно
Выводы оказались не особо радостными (трам-пам, музыка Рен-ТВ, заставка с рептилоидами
Главный вывод - влияние на серотонин и норадреналин (в меньшей степени) являются факторами, положительно коррелирующими с частотой релапса; даже после учёта длительности полувыведения (отсечение возможных синдромов отмены); авторам пришлось включить их в модель, ничего не поделать 😒
Авторы указывают на возможные искажения в исследованиях, из-за которых группа плацебо так отличается - возможно, релапсирующие (не путать с пролапсирующими и релаксирующими во избежание катастрофы!) пациенты отвалились во время лечения, смещая статистические данные; вот подлецы... Вторая возможная причина - бо́льшая часть пациентов в исследованиях с плацебо-группой была предрасположена к релапсу в конце терапии. Возможно, там сплошь и рядом кроссоверные исследования, где группы меняют местами после некоторого перерыва 🤷♂ Не читать же каждое, в конце концов...
П.С. Из интересного - селегилин, на низких дозах селективный ингибитор МАО-В, оценили в одну когорту по серотонину и норадреналину с фенелзином, который ингибирует оба изофермента. Причина этого - во влиянии бета-фенэтиламина на релиз серотонина и норадреналина 🤷♂ Таким образом, последний опосредованно влияет на уровни обоих -инов...
Какие выводы из этого следуют? В первую очередь - не стоит использовать антидепрессанты как единственную надежду и волшебную кнопку (как и более новые классы веществ, не во всех странах мира легальные); равно как не стоит делать подобное с физической нагрузкой, психотерапией, витаминотерапией, трудотерапией, медитацией, холотропным дыханием, фармакогенетическими исследованиями и прочими вещами - ещё одна монеточка (трунь) в копилочку комплексного подхода и изменения окружения/привычек/самой жизни; ведь именно её мы и пытаемся улучшить, не так ли? 😌
PubMed Central (PMC)
Blue Again: Perturbational Effects of Antidepressants Suggest Monoaminergic Homeostasis in Major Depression
Some evolutionary researchers have argued that current diagnostic criteria for major depressive disorder (MDD) may not accurately distinguish true instances of disorder from a normal, adaptive stress response. According to disorder advocates, neurochemicals…
ГАМК-А рецепторы как цель для лечения шизофрении.
Думаю, многие из вас знают о глутаматной гипотезе шизофрении. Она возникла достаточно давно и изменила взгляд на нейробиологические механизмы этой болезни. Если вкратце, то во время этого заболевания нарушается функциональность НМДА рецепторов, которые экспрессируются на кортикальных ГАМК интернейронах, содержащих парвамабулин. Дефициты в ГАМК системе у больных шизофренией были подтверждены имуногистологическими исследованиями. Их также можно заметить на ЭЭГ из-за уменьшения гамма-волн. ГАМК интернейроны недостаточно ингибируют кортикальные пирамидные глутаматные нейроны, что ведет к их гиперфункции. Далее они, к примеру, могут проектироваться в VTA, гиперактивировать мезолимбический путь дофаминовых нейронов и давать положительную симптоматику. Логично предположить, что если ГАМК интернейрон гипофункционален, то он недостаточно активирует ГАМК-А рецептор, который располагается на следующем пирамидном глутаматном нейроне. Это наталкивает на мысль, что можно каким-то образом экзогенно помогать активировать этот самый ГАМК-А рецептор и таким образом устранять гипофункциональность этого синапса. Это качественно новый механизм воздействия на "поломанные" нейронные контуры, в отличии от mGluR2 антагонистов, mGluR5 агонистов, ингибиторов глицинового транспортера и агонистов глицинового сайта, так как целью является другой синапс.
Наш организм постоянно стремится к гомеостазу, поэтому у шизофреников, в связи с выше изложенными фактами наблюдаются изменения в экспрессии субъединиц ГАМК-А рецептора. Повышается экспрессия а2 субъединицы и, возможно, это частично компенсирует недостаточную активацию этого рецептора. Так, удаление гена экспрессирующего а2-субъединицу в префронтальной коре вызывало симптомы, похожие на шизофрению. По такой логике, ПАМы а2 содержащих ГАМК-А рецепторов должны помогать шизофреникам, повышать гамма-волны, давать прокогнитивный и анксиолитические эффекты. Селективный ПАМ а2/а3 МК-0777 устранял когнитивный дефицит от НМДА антагонистов.
ГАМК-А рецепторы содержащие а3-субъединицу широко экспрессируются в VTA и ингибируют мезолимбическую проекцию. Удаление гена, который экспрессирует а3 субъединицу, вызывало гиперлокомоцию, подобную как от амфетамина, и она блокировалась галопередолом. МК-0777 так же активен в эти рецепторы и, возможно, это может помогать шизофреникам устранять позитивную симптоматику.
Наверное, один из самых замысловатых нейронных контуров, который "сломан" при шизофрении, — гиппокамп-прилежащее ядро-вентральный бледный шар-VTA-прилежащее ядро. Об этом хорошо расписано в этой статье и на прикрепленной ниже картинке. Суть примерно такая: гипофункциональный ГАМК интернейрон который проектируется в вентральный гиппокамп => гиперактивный глутаматный нейрон проектирующийся в прилежащее ядро => гиперактивный ГАМК нейрон проектирующийся в вентральную часть бледного шара => гипоактивный ГАМК нейрон проектирующийся в VTA, тем самым — недостаточное ингибирование дофаминовых нейронов идущих с VTA в прилежащее ядро => повышенное количество дофамина в прилежащем ядре => появление позитивной симптоматики. Вернемся к самому началу этого сложного нейронного контура. В гиппокампе экспрессируются ГАМК-А рецепторы с а5 субъединицой. Эти рецепторы недостаточно активируются ввиду недостаточной активации ГАМК-интернейронов (из-за гипофункции НМДА рецептора). По такой логике, селективные ПАМы а5 содержащих ГАМК-А рецепторов могут возобновлять нормальную работу этого нейронного контура. И это действительно работает.
Таким образом, для эффективного лечения шизофрении хочется увидить мультиспецифические ПАМы ГАМК-А рецептора, активные в а2, а3 и а5 содержащие ГАМК-А рецепторы. а2 и возможно а5 ПАМы будут улучшать негативную симптоматику, а а3 и а5 ПАМы — позитивную, уменьшая гиперактивность мезолимбической проекции. При этом, активность в а1 нежелательна, так как вызывает седацию и имеет положительные подкрепляющие эффекты.
Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128018293000173
Думаю, многие из вас знают о глутаматной гипотезе шизофрении. Она возникла достаточно давно и изменила взгляд на нейробиологические механизмы этой болезни. Если вкратце, то во время этого заболевания нарушается функциональность НМДА рецепторов, которые экспрессируются на кортикальных ГАМК интернейронах, содержащих парвамабулин. Дефициты в ГАМК системе у больных шизофренией были подтверждены имуногистологическими исследованиями. Их также можно заметить на ЭЭГ из-за уменьшения гамма-волн. ГАМК интернейроны недостаточно ингибируют кортикальные пирамидные глутаматные нейроны, что ведет к их гиперфункции. Далее они, к примеру, могут проектироваться в VTA, гиперактивировать мезолимбический путь дофаминовых нейронов и давать положительную симптоматику. Логично предположить, что если ГАМК интернейрон гипофункционален, то он недостаточно активирует ГАМК-А рецептор, который располагается на следующем пирамидном глутаматном нейроне. Это наталкивает на мысль, что можно каким-то образом экзогенно помогать активировать этот самый ГАМК-А рецептор и таким образом устранять гипофункциональность этого синапса. Это качественно новый механизм воздействия на "поломанные" нейронные контуры, в отличии от mGluR2 антагонистов, mGluR5 агонистов, ингибиторов глицинового транспортера и агонистов глицинового сайта, так как целью является другой синапс.
Наш организм постоянно стремится к гомеостазу, поэтому у шизофреников, в связи с выше изложенными фактами наблюдаются изменения в экспрессии субъединиц ГАМК-А рецептора. Повышается экспрессия а2 субъединицы и, возможно, это частично компенсирует недостаточную активацию этого рецептора. Так, удаление гена экспрессирующего а2-субъединицу в префронтальной коре вызывало симптомы, похожие на шизофрению. По такой логике, ПАМы а2 содержащих ГАМК-А рецепторов должны помогать шизофреникам, повышать гамма-волны, давать прокогнитивный и анксиолитические эффекты. Селективный ПАМ а2/а3 МК-0777 устранял когнитивный дефицит от НМДА антагонистов.
ГАМК-А рецепторы содержащие а3-субъединицу широко экспрессируются в VTA и ингибируют мезолимбическую проекцию. Удаление гена, который экспрессирует а3 субъединицу, вызывало гиперлокомоцию, подобную как от амфетамина, и она блокировалась галопередолом. МК-0777 так же активен в эти рецепторы и, возможно, это может помогать шизофреникам устранять позитивную симптоматику.
Наверное, один из самых замысловатых нейронных контуров, который "сломан" при шизофрении, — гиппокамп-прилежащее ядро-вентральный бледный шар-VTA-прилежащее ядро. Об этом хорошо расписано в этой статье и на прикрепленной ниже картинке. Суть примерно такая: гипофункциональный ГАМК интернейрон который проектируется в вентральный гиппокамп => гиперактивный глутаматный нейрон проектирующийся в прилежащее ядро => гиперактивный ГАМК нейрон проектирующийся в вентральную часть бледного шара => гипоактивный ГАМК нейрон проектирующийся в VTA, тем самым — недостаточное ингибирование дофаминовых нейронов идущих с VTA в прилежащее ядро => повышенное количество дофамина в прилежащем ядре => появление позитивной симптоматики. Вернемся к самому началу этого сложного нейронного контура. В гиппокампе экспрессируются ГАМК-А рецепторы с а5 субъединицой. Эти рецепторы недостаточно активируются ввиду недостаточной активации ГАМК-интернейронов (из-за гипофункции НМДА рецептора). По такой логике, селективные ПАМы а5 содержащих ГАМК-А рецепторов могут возобновлять нормальную работу этого нейронного контура. И это действительно работает.
Таким образом, для эффективного лечения шизофрении хочется увидить мультиспецифические ПАМы ГАМК-А рецептора, активные в а2, а3 и а5 содержащие ГАМК-А рецепторы. а2 и возможно а5 ПАМы будут улучшать негативную симптоматику, а а3 и а5 ПАМы — позитивную, уменьшая гиперактивность мезолимбической проекции. При этом, активность в а1 нежелательна, так как вызывает седацию и имеет положительные подкрепляющие эффекты.
Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128018293000173