Forwarded from Кружок Пейпеца
Вторая картинка с сайтами транспортеров семейства SLC6 (А) и SLC1 (В)
Forwarded from Sci-Hub
schmitt2013.pdf
640.7 KB
Schmitt, K. C., Rothman, R. B., & Reith, M. E. A. (2013). Nonclassical Pharmacology of the Dopamine Transporter: Atypical Inhibitors, Allosteric Modulators, and Partial Substrates. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 346(1), 2–10. doi:10.1124/jpet.111.191056
Forwarded from Sci-Hub
niello2020.pdf
2 MB
Niello, M., Gradisch, R., Loland, C. J., Stockner, T., & Sitte, H. H. (2020). Allosteric Modulation of Neurotransmitter Transporters as a Therapeutic Strategy. Trends in Pharmacological Sciences. doi:10.1016/j.tips.2020.04.006
Вторая глава книги - Anthony Walsh and Jonathan D. Воlen - The Neurobiology of Criminal behavior gene-brain-culture interaction - Ashgate - 2012. От @sterilizate
Префронтальная кортикальная дисфункция во время аддикций
Сегодня продолжу цикл постов про аддикции и расскажу о наблюдаемых физиологических, структурных и функциональных изменениях в работе разных отделов префронтальной коры во время аддиктивных расстройств. Эти адаптивые изменения (но не только они) приводят к моделям поведения, нацеленных на поиск наркотиков (drug seeking behaviour), будущим срывам и пристрастному желанию употребить (craving). Здесь логично рассматривать субрегионы префронтальной коры: прелимбическую, инфралимбическую, орбифронтальную и переднюю поясную кору. Каждая из этих структур играет свою роль в drug seeking behaviour.
Возникновение аддикции происходит в следствии нейропластичности мозга, которая «перестраивает» его после продолжительного употребления наркотиков. Префронтальная кора – это ключевая структура, которая принимает решения, постоянно получает (через медиодорсальный таламус) мотивационную и сенсорную информацию от лимбической и сенсорных систем соответственно. Дальше она интегрирует эту информацию, принимает решение и запускает соответствующую модель поведения. Но принятие решения зависит от коннективности между кортикальными префронтальными структурами, чувствительности к стрессу и многих остальных факторов.
1. Прелимбическая кора и Передняя поясная кора (дорсомедиальная ПФК). В этой статье, авторы показали, что фармакологическая инактивация дорсолатеральной ПФК тетродоксином блокировала drug seeking вызваный стимулами из окружающей среды (CS-induced drug seeking), такие как попадание в бывшее место употребления, различные упоминания о наркотиках и т д. Последующие исследования показали, что ключевую роль в этом играют глутаматэргические проекции из дорсомедиальной ПФК в ядро прилежащего ядра (NAcore). Ингибирование АМПА или каинатных рецепторов в прилежащем ядре блокировало drug seeking, что вполне логично. Тут же можно вспомнить про mglur2/3 агонисты и ацетилцистеин, которые так же имеют антиаддиктивный эффект (mglur2/3 агонисты тормозят релиз глутамата напрямую, а ацетилцистеин уменьшает его внеклеточное количество через цистеин-глутаматные транспортёры). [ 1, 2 ]
2. Инфралимбическая кора. Она является достаточно интересной структурой в контексте аддикций. Её глутаматэргические проекции идут не в ядро прилежащего ядера, а в оболочку прилежащего ядра (NAshell). И они уже отвечают за стресс-индуцированый drug seeking, а не за CS-induced drug seeking. [ 3, 4 ]
3. Орбифронтальная кора. Адаптации в этой структуре отвечают за импульсивность, безответственность и настойчивость у наркоманов. По поводу влияния этой структуры на drug seeking все не однозначно, по крайней мере я точной информации не нашёл, по-этому готов услышать её от вас в чате или предложке. [ 5 ]
Основная статья : 6.
Сегодня продолжу цикл постов про аддикции и расскажу о наблюдаемых физиологических, структурных и функциональных изменениях в работе разных отделов префронтальной коры во время аддиктивных расстройств. Эти адаптивые изменения (но не только они) приводят к моделям поведения, нацеленных на поиск наркотиков (drug seeking behaviour), будущим срывам и пристрастному желанию употребить (craving). Здесь логично рассматривать субрегионы префронтальной коры: прелимбическую, инфралимбическую, орбифронтальную и переднюю поясную кору. Каждая из этих структур играет свою роль в drug seeking behaviour.
Возникновение аддикции происходит в следствии нейропластичности мозга, которая «перестраивает» его после продолжительного употребления наркотиков. Префронтальная кора – это ключевая структура, которая принимает решения, постоянно получает (через медиодорсальный таламус) мотивационную и сенсорную информацию от лимбической и сенсорных систем соответственно. Дальше она интегрирует эту информацию, принимает решение и запускает соответствующую модель поведения. Но принятие решения зависит от коннективности между кортикальными префронтальными структурами, чувствительности к стрессу и многих остальных факторов.
1. Прелимбическая кора и Передняя поясная кора (дорсомедиальная ПФК). В этой статье, авторы показали, что фармакологическая инактивация дорсолатеральной ПФК тетродоксином блокировала drug seeking вызваный стимулами из окружающей среды (CS-induced drug seeking), такие как попадание в бывшее место употребления, различные упоминания о наркотиках и т д. Последующие исследования показали, что ключевую роль в этом играют глутаматэргические проекции из дорсомедиальной ПФК в ядро прилежащего ядра (NAcore). Ингибирование АМПА или каинатных рецепторов в прилежащем ядре блокировало drug seeking, что вполне логично. Тут же можно вспомнить про mglur2/3 агонисты и ацетилцистеин, которые так же имеют антиаддиктивный эффект (mglur2/3 агонисты тормозят релиз глутамата напрямую, а ацетилцистеин уменьшает его внеклеточное количество через цистеин-глутаматные транспортёры). [ 1, 2 ]
2. Инфралимбическая кора. Она является достаточно интересной структурой в контексте аддикций. Её глутаматэргические проекции идут не в ядро прилежащего ядера, а в оболочку прилежащего ядра (NAshell). И они уже отвечают за стресс-индуцированый drug seeking, а не за CS-induced drug seeking. [ 3, 4 ]
3. Орбифронтальная кора. Адаптации в этой структуре отвечают за импульсивность, безответственность и настойчивость у наркоманов. По поводу влияния этой структуры на drug seeking все не однозначно, по крайней мере я точной информации не нашёл, по-этому готов услышать её от вас в чате или предложке. [ 5 ]
Основная статья : 6.
PubMed
Selective inactivation of the dorsomedial prefrontal cortex and the basolateral amygdala attenuates conditioned-cued reinstatement…
TTX inactivation of the BLA, ACing, or PL impaired the ability of LT presentations to reinstate extinguished lever pressing for cocaine-paired stimuli. In contrast, inactivation of the IL or the S1BF had no effect on conditioned-cued reinstatement. Furthermore…
Третья глава книги - Anthony Walsh and Jonathan D. Воlen - The Neurobiology of Criminal behavior gene-brain-culture interaction - Ashgate - 2012. От @sterilizate
Часть I, глава 3.2 книги - Jan Dirk Blom and Iris E.C. Sommer - Hallucination. Research and practice - Springer - 2012. От @sterilizate
Forwarded from Deleted Account
Нередко бывает, что разные изомеры одного и того же вещества оказывают разное фармакологическое действие. Это связано с различной пространственной структурой молекул-изомеров. Из-за разницы в пространственной структуре эти изомеры по-разному связываются с белками-мишенями.
Часто бывает, что в рацемическом (1:1) составе препарата активен только один изомер, или один проявляет терапевтические свойства, а другой участвует в проявлении нежелательных побочных реакций. Бывают и препараты, изомеры которых имеют разную фармакологическую активность и разные молекулярные мишени, но оба (хотя изомеров может быть и гораздо больше двух) участвуют в проявлении терапевтического эффекта.
Примерами последнего могут послужить амфетамин, рацеморфан и метадон.
У первого L-изомер проявляет в основном норадренергическую активность, а D-изомер – дофаминэргическую, благодаря чему лекарственные составы на основе амфетамина выпускаются в двух вариантах – изолированная D-форма и рацемат. У метадона и рацеморфана левовращающие изомеры являются, преимущественно, агонистами опиоидных рецепторов, а правовращающие – антагонистами NMDA-рецепторов, хотя это не весь профиль их активности. R-изомер циталопрама является лишь слабым антагонистом Н1 рецепторов, тогда как S-циталопрам является крайне селективным СИОЗС, и выпускается как отдельный препарат. У антибиотика офлоксацина и антигистаминного цетиризина активны лишь L-изомеры, которые также продаются в качестве отдельных препаратов, чьи дозировки ровно вдвое меньше. У ЛСД, например, изомеров несколько, но лишь часть из них проявляет психоделическую активность. В пример также можно привести препарат талидомид, который в 1950-60х годах применялся в качестве снотворного, а сейчас имеет лишь ограниченное использование в качестве лекарства против проказы и некоторых видов рака, а так же, иммуносупрессанта. Это соединение известно своей тератогенностью, которая привела к появлению на свет 8-12 тысяч «талидомидовых детей» Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.
Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.
Часто бывает, что в рацемическом (1:1) составе препарата активен только один изомер, или один проявляет терапевтические свойства, а другой участвует в проявлении нежелательных побочных реакций. Бывают и препараты, изомеры которых имеют разную фармакологическую активность и разные молекулярные мишени, но оба (хотя изомеров может быть и гораздо больше двух) участвуют в проявлении терапевтического эффекта.
Примерами последнего могут послужить амфетамин, рацеморфан и метадон.
У первого L-изомер проявляет в основном норадренергическую активность, а D-изомер – дофаминэргическую, благодаря чему лекарственные составы на основе амфетамина выпускаются в двух вариантах – изолированная D-форма и рацемат. У метадона и рацеморфана левовращающие изомеры являются, преимущественно, агонистами опиоидных рецепторов, а правовращающие – антагонистами NMDA-рецепторов, хотя это не весь профиль их активности. R-изомер циталопрама является лишь слабым антагонистом Н1 рецепторов, тогда как S-циталопрам является крайне селективным СИОЗС, и выпускается как отдельный препарат. У антибиотика офлоксацина и антигистаминного цетиризина активны лишь L-изомеры, которые также продаются в качестве отдельных препаратов, чьи дозировки ровно вдвое меньше. У ЛСД, например, изомеров несколько, но лишь часть из них проявляет психоделическую активность. В пример также можно привести препарат талидомид, который в 1950-60х годах применялся в качестве снотворного, а сейчас имеет лишь ограниченное использование в качестве лекарства против проказы и некоторых видов рака, а так же, иммуносупрессанта. Это соединение известно своей тератогенностью, которая привела к появлению на свет 8-12 тысяч «талидомидовых детей» Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.
Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.
Forwarded from Boi diaries
Bergner-Dark-Side-Adaptogens.pdf
644.7 KB
Немного о тёмной стороне адаптогенов
В программе - маниакальный эпизод от элеутерококка (!), испарение императора в каплю крови и каплю семени (talk about semen retention, так сказать), маскировка дефицита B12 (о нём было так недавно, так недавно...) с помощью того же элеутерококка, отсутствие влияния на ГГН-ось, а также гвоздь программы - микродозинг адаптогенов (для самых внимательных пупсиков) ☺️
Не выгорайте, в меру загорайте, любите до последнего байта!
В программе - маниакальный эпизод от элеутерококка (!), испарение императора в каплю крови и каплю семени (talk about semen retention, так сказать), маскировка дефицита B12 (о нём было так недавно, так недавно...) с помощью того же элеутерококка, отсутствие влияния на ГГН-ось, а также гвоздь программы - микродозинг адаптогенов (для самых внимательных пупсиков) ☺️
Не выгорайте, в меру загорайте, любите до последнего байта!
5 октября 2020 года Нобелевский комитет Каролинского института присудил Харви Джеймсу Альтеру, Майклу Хаутону и Чарльзу М. Райсу Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие вируса гепатита С.
В этом году Нобелевской премией были награждены трое ученых, которые внесли весомый вклад в борьбу с парентеральным гепатитом — заболеванием, вызывающим цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному у людей по всему миру.
Харви Джеймс Альтер, Майкл Хаутон и Чарльз М. Райс совершили открытия, которые привели к идентификации нового вируса — возбудителя гепатита С. До начала их работы существенным шагом стало открытие вирусов гепатита А и В, однако возбудители большей части парентеральных гепатитов оставались неизученными. Открытие вируса гепатита С прояснило этиологию многих случаев хронического гепатита и сделало возможным проведение диагностических тестов и внедрение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней.
Читать далее → https://medach.pro/post/2463
В этом году Нобелевской премией были награждены трое ученых, которые внесли весомый вклад в борьбу с парентеральным гепатитом — заболеванием, вызывающим цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному у людей по всему миру.
Харви Джеймс Альтер, Майкл Хаутон и Чарльз М. Райс совершили открытия, которые привели к идентификации нового вируса — возбудителя гепатита С. До начала их работы существенным шагом стало открытие вирусов гепатита А и В, однако возбудители большей части парентеральных гепатитов оставались неизученными. Открытие вируса гепатита С прояснило этиологию многих случаев хронического гепатита и сделало возможным проведение диагностических тестов и внедрение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней.
Читать далее → https://medach.pro/post/2463
medach.pro
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2020 года
5 октября 2020 года Нобелевский комитет Каролинского института присудил Харви Джеймсу Альтеру, Майклу Хаутону и Чарльзу М. Райсу Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие вируса гепатита С.В этом году Нобелевской премией были награждены трое…
Forwarded from NeuroEdu
Лонгрид про PrL-8-53
https://telegra.ph/PrL-8-53-10-07
https://telegra.ph/PrL-8-53-10-07
Telegraph
PrL-8-53
Сегодня на обзоре у нас весьма неоднозначное вещество. Я долго искал исследования по нему на соответствующих базах данных, но нашёл лишь парочку старых исследований, в которых говорят что PRL-8-53 хороший когнитивно-положительный препарат. При этом, как характерно…
Интересная заметка о мозжечке.
Исторически так сложилось, что большинство ученых считали, что мозжечок играет роль только в регуляции движения. Это подтверждалось исследованиями, показывающими, что различные травмы мозжечка сопровождаются двигательными расстройствами. Мозжечок мало исследовался, он не был центром внимания большинства учёных-нейробиологов. В 1980-х годах Henrietta Leiner предположила возможные взаимосвязи мозжечка с корой больших полушарий и возможную его роль в регуляции не только движений. Толчком к этому был тот факт, что базальные ганглии, структура, которая так же регулирует движение, принимают участие не только в регуляции движения. К тому же, возникает логичный вопрос: почему у людей мозжечок намного развитей и больше чем у других родственных животных? Почему это так, если он участвует только в регуляции движений? Её муж выдвинул гипотезу, что мозжечок особым образом связан с корой больших полушарий и принимает участие в планировании движения. Тогда же другие ученые отметили такие наблюдения: при травмах мозжечка может так же нарушаться когнитивка, социальные и эмоциональные функции. Далее, было показано, что мозжечок опосредовано связан с корой больших полушарий через продолговатый мозг (см. 1 картинку), причем с регионами, участвующими в мышлении, внимании и языке. Также, были найдены проекции из мозжечка в кортекс.
Исследования использующие нейровизуализацию подтвердили эту информацию. А в 1990-х Schmahmann описал так называемый мозжечковый когнитивный аффективный синдром [ 1 ]. Поражения мозжечка (инфекционные, воспалительные и т д) вели за собой такие неприятные вещи, как сложности в абстрактном мышлении, изменения в личности и проблемы с языком. Этот феномен был описан как “Schmahmann’s syndrome”. У некоторых пациентов наблюдались даже симптомы аутистического спектра.
Всё это подтверждает особую роль мозжечка в выполнении различных когнитивных функций (см. 2 картинку - функции мозжечка).
В этом исследовании показано, что мозжечок играет особую роль во время хемогенетических манипуляций с молодыми мышами для моделирования аутистических заболеваний. Подобные манипуляции со взрослыми мышами таких эффектов не давали. Позже было показано, что специальная электрическая стимуляция мозжечка может реверсить недостатки в социальных взаимодействиях. Сейчас эту идею пытаюстся экстраполировать для возможного лечения аутизма.
А вот в этом исследовании показано, что транскраинальная магнитная стимуляция мозжечка может убирать негативную симптоматику шизофрении, что может идеально сочетатся с лечением антипсихотиками. Механизмы этого явления к сожалению неизвестны, по-этому требуются дальнейшие исследования.
Ну и на затравочку вот вам классный обзорчик «мозжечковой когниции».
Исторически так сложилось, что большинство ученых считали, что мозжечок играет роль только в регуляции движения. Это подтверждалось исследованиями, показывающими, что различные травмы мозжечка сопровождаются двигательными расстройствами. Мозжечок мало исследовался, он не был центром внимания большинства учёных-нейробиологов. В 1980-х годах Henrietta Leiner предположила возможные взаимосвязи мозжечка с корой больших полушарий и возможную его роль в регуляции не только движений. Толчком к этому был тот факт, что базальные ганглии, структура, которая так же регулирует движение, принимают участие не только в регуляции движения. К тому же, возникает логичный вопрос: почему у людей мозжечок намного развитей и больше чем у других родственных животных? Почему это так, если он участвует только в регуляции движений? Её муж выдвинул гипотезу, что мозжечок особым образом связан с корой больших полушарий и принимает участие в планировании движения. Тогда же другие ученые отметили такие наблюдения: при травмах мозжечка может так же нарушаться когнитивка, социальные и эмоциональные функции. Далее, было показано, что мозжечок опосредовано связан с корой больших полушарий через продолговатый мозг (см. 1 картинку), причем с регионами, участвующими в мышлении, внимании и языке. Также, были найдены проекции из мозжечка в кортекс.
Исследования использующие нейровизуализацию подтвердили эту информацию. А в 1990-х Schmahmann описал так называемый мозжечковый когнитивный аффективный синдром [ 1 ]. Поражения мозжечка (инфекционные, воспалительные и т д) вели за собой такие неприятные вещи, как сложности в абстрактном мышлении, изменения в личности и проблемы с языком. Этот феномен был описан как “Schmahmann’s syndrome”. У некоторых пациентов наблюдались даже симптомы аутистического спектра.
Всё это подтверждает особую роль мозжечка в выполнении различных когнитивных функций (см. 2 картинку - функции мозжечка).
В этом исследовании показано, что мозжечок играет особую роль во время хемогенетических манипуляций с молодыми мышами для моделирования аутистических заболеваний. Подобные манипуляции со взрослыми мышами таких эффектов не давали. Позже было показано, что специальная электрическая стимуляция мозжечка может реверсить недостатки в социальных взаимодействиях. Сейчас эту идею пытаюстся экстраполировать для возможного лечения аутизма.
А вот в этом исследовании показано, что транскраинальная магнитная стимуляция мозжечка может убирать негативную симптоматику шизофрении, что может идеально сочетатся с лечением антипсихотиками. Механизмы этого явления к сожалению неизвестны, по-этому требуются дальнейшие исследования.
Ну и на затравочку вот вам классный обзорчик «мозжечковой когниции».
OUP Academic
The cerebellar cognitive affective syndrome.
Abstract. Anatomical, physiological and functional neuroimaging studies suggest that the cerebellum participates in the organization of higher order functi