Краткий перевод/конспект книги - Anthony Walsh and Jonathan D. bolen - The Neurobiology of Criminal behavior gene-brain-Culture interaction - Ashgate - 2012. От @sterilizate
Первая глава из 11-ти.
Первая глава из 11-ти.
Forwarded from Кружок Пейпеца
Частичные субстраты и аллостерические модуляторы транспортеров нейротрансмиттеров
Пора вводить в обиход новые термины в фармакологию транспортеров, учитывая, что про это говорят мягко скажем редко, попробуем вместе с кружком Пейпеца быстро разобраться. На сегодняшний день более-менее ясно, что такое ингибитор транспортера и его субстрат. Классическими примерами ингибиторов DAT можно назвать "соли для ванн", в литературе также встречается сокращение "3M", обозначающее метилон, MDPV и мефедрон. Сразу оговоримся с мефедроном все неоднозначно, однако с серией пирролидинил производных все ясно - они не протаскиваются транспортером внутрь клетки, поэтому расцениваются как DRI. Классическими субстратами являются амфетамины.
Недавно было выяснено, что высвобождение (релиз) и захват транспортером лиганда это два механистически разных процесса, а не один, направленный в разные стороны, и соответственно регулируются они по-разному (формируют различные карманы для аллостерической модуляции). Изучая новые лиганды к транспортерам из серии производных 4-хиназолонаминов (SoRI-9084/20040/20041) было обнаружено, что данные соединения не вытесняют селективный радиолигад DAT - b-CIT на 100%, как это делает кокаин, они повышают его Kd (константу диссоциации) и снижают максимальную эффективность ингибирования. В дополнение данные лиганды ингибируют захват дофамина, но имеют также асимптотическую кривую ингибирования, т.е. ингибируют транспортер не полностью ( это напоминает нам парциальный агонизм для GPCR, кстати для транспортеров предположительно тоже есть аналог сигналлинга GPCR, поэтому в литературе можно встретить термин "трансцептор" ). Надо отметить, что все SoRI, кроме 20041 также снижают высвобождение (релиз) дофамина. Данные вещества являются первыми представителями неконкурентных (наличие субстрата не имеет значение) насыщаемых (т.е. аллостерических) функционально-селективных (в отношении релиза и захвата) модуляторов DAT.
Другим доказательством существования различных рычагов управления для захвата и релиза стали вещества из серии замещенных нафтиламинопропанов. Нафтиловый аналог амфетамина - PAL-278 используется как эталонный релизер, т.е. высвобождает 100% предварительно захваченного синаптосомами [3H]MPP+ через 30 мин. В свою очередь N-этил-нафтиламинопропан (ENAP/ PAL-1045) высвобождает только часть [3H]MPP+, достигая плато на Emax=78%. Также драматически, этильный аналог МДМА сделал из полного субстрата частичный. Вероятно, это имеет прикладное значение, ибо используя частичные субстраты становится невозможным истощения депо и последующих "марафоновых ям".
Аллостерические модуляторы и частичные субстраты существуют в достаточном изобилии для многих транспортеров. Важно отметить, что изменяя работу транспортера происходит смещение активации с постсинаптических рецепторов на экстрасинаптические - это имеет куда большее значение для поведения, чем мы думаем. Задумывались ли вы почему ингибиторы DAT или его релизеры аддиктивны, а агонисты дофаминовых рецепторов используют без опасений? Почему релизеры серотонина эмпатогены, а ингибиторы SERT дают лишь эмоциональное уплощение? Думаю после моей ремарки значение экстрасинаптической или объемной нейротрансмиссии для вас немного возрастет.
Я уже упоминала в постах выше про несколько конформационных состояний транспортеров, кратко обозначаемых как outward/inward-facing conformation. Это имеет огромное значение в плане эффектов продуцируемых лигандов транспортеров. Например, есть пароксетин и есть ибогаин. Оба садятся на ортостерический сайт SERT, но пароксетин стабилизирует во вывернутой наружу (outward), а ибогаин вывернутой внутрь (Inward) конформации. Это создает основу для так называемых зависимых от работы (use-dependent) лигандов, которые модулируют работу транспортера в зависимости от паттерна файринга нейрона, т.к от него зависит каких конформаций будет больше в единицу времени. Но пока что это очень сложная для понимания тема.
Пора вводить в обиход новые термины в фармакологию транспортеров, учитывая, что про это говорят мягко скажем редко, попробуем вместе с кружком Пейпеца быстро разобраться. На сегодняшний день более-менее ясно, что такое ингибитор транспортера и его субстрат. Классическими примерами ингибиторов DAT можно назвать "соли для ванн", в литературе также встречается сокращение "3M", обозначающее метилон, MDPV и мефедрон. Сразу оговоримся с мефедроном все неоднозначно, однако с серией пирролидинил производных все ясно - они не протаскиваются транспортером внутрь клетки, поэтому расцениваются как DRI. Классическими субстратами являются амфетамины.
Недавно было выяснено, что высвобождение (релиз) и захват транспортером лиганда это два механистически разных процесса, а не один, направленный в разные стороны, и соответственно регулируются они по-разному (формируют различные карманы для аллостерической модуляции). Изучая новые лиганды к транспортерам из серии производных 4-хиназолонаминов (SoRI-9084/20040/20041) было обнаружено, что данные соединения не вытесняют селективный радиолигад DAT - b-CIT на 100%, как это делает кокаин, они повышают его Kd (константу диссоциации) и снижают максимальную эффективность ингибирования. В дополнение данные лиганды ингибируют захват дофамина, но имеют также асимптотическую кривую ингибирования, т.е. ингибируют транспортер не полностью ( это напоминает нам парциальный агонизм для GPCR, кстати для транспортеров предположительно тоже есть аналог сигналлинга GPCR, поэтому в литературе можно встретить термин "трансцептор" ). Надо отметить, что все SoRI, кроме 20041 также снижают высвобождение (релиз) дофамина. Данные вещества являются первыми представителями неконкурентных (наличие субстрата не имеет значение) насыщаемых (т.е. аллостерических) функционально-селективных (в отношении релиза и захвата) модуляторов DAT.
Другим доказательством существования различных рычагов управления для захвата и релиза стали вещества из серии замещенных нафтиламинопропанов. Нафтиловый аналог амфетамина - PAL-278 используется как эталонный релизер, т.е. высвобождает 100% предварительно захваченного синаптосомами [3H]MPP+ через 30 мин. В свою очередь N-этил-нафтиламинопропан (ENAP/ PAL-1045) высвобождает только часть [3H]MPP+, достигая плато на Emax=78%. Также драматически, этильный аналог МДМА сделал из полного субстрата частичный. Вероятно, это имеет прикладное значение, ибо используя частичные субстраты становится невозможным истощения депо и последующих "марафоновых ям".
Аллостерические модуляторы и частичные субстраты существуют в достаточном изобилии для многих транспортеров. Важно отметить, что изменяя работу транспортера происходит смещение активации с постсинаптических рецепторов на экстрасинаптические - это имеет куда большее значение для поведения, чем мы думаем. Задумывались ли вы почему ингибиторы DAT или его релизеры аддиктивны, а агонисты дофаминовых рецепторов используют без опасений? Почему релизеры серотонина эмпатогены, а ингибиторы SERT дают лишь эмоциональное уплощение? Думаю после моей ремарки значение экстрасинаптической или объемной нейротрансмиссии для вас немного возрастет.
Я уже упоминала в постах выше про несколько конформационных состояний транспортеров, кратко обозначаемых как outward/inward-facing conformation. Это имеет огромное значение в плане эффектов продуцируемых лигандов транспортеров. Например, есть пароксетин и есть ибогаин. Оба садятся на ортостерический сайт SERT, но пароксетин стабилизирует во вывернутой наружу (outward), а ибогаин вывернутой внутрь (Inward) конформации. Это создает основу для так называемых зависимых от работы (use-dependent) лигандов, которые модулируют работу транспортера в зависимости от паттерна файринга нейрона, т.к от него зависит каких конформаций будет больше в единицу времени. Но пока что это очень сложная для понимания тема.
Forwarded from Кружок Пейпеца
В заключение хочу привести пример смешанного NAM-PAM DAT - это Zn2+. Да, одновременно позитивного и негативного, вы не ослышались. Там все зависит о концентрации и вышеупомянутых наружной и внутренней конформации. Zn2+ является эндогенным модулятором транспортеров и не только DAT. С помощью него можно влиять на эффекты других лигандов транспортеров, вне зависимости от того, какую роль они выполняют: ортостерического антагониста, аллостерического модулятора захвата или релиза или еще какой-нибудь замысловатой штуки типа use-dependent антагониста.
Forwarded from Кружок Пейпеца
Вторая картинка с сайтами транспортеров семейства SLC6 (А) и SLC1 (В)
Forwarded from Sci-Hub
schmitt2013.pdf
640.7 KB
Schmitt, K. C., Rothman, R. B., & Reith, M. E. A. (2013). Nonclassical Pharmacology of the Dopamine Transporter: Atypical Inhibitors, Allosteric Modulators, and Partial Substrates. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 346(1), 2–10. doi:10.1124/jpet.111.191056
Forwarded from Sci-Hub
niello2020.pdf
2 MB
Niello, M., Gradisch, R., Loland, C. J., Stockner, T., & Sitte, H. H. (2020). Allosteric Modulation of Neurotransmitter Transporters as a Therapeutic Strategy. Trends in Pharmacological Sciences. doi:10.1016/j.tips.2020.04.006
Вторая глава книги - Anthony Walsh and Jonathan D. Воlen - The Neurobiology of Criminal behavior gene-brain-culture interaction - Ashgate - 2012. От @sterilizate
Префронтальная кортикальная дисфункция во время аддикций
Сегодня продолжу цикл постов про аддикции и расскажу о наблюдаемых физиологических, структурных и функциональных изменениях в работе разных отделов префронтальной коры во время аддиктивных расстройств. Эти адаптивые изменения (но не только они) приводят к моделям поведения, нацеленных на поиск наркотиков (drug seeking behaviour), будущим срывам и пристрастному желанию употребить (craving). Здесь логично рассматривать субрегионы префронтальной коры: прелимбическую, инфралимбическую, орбифронтальную и переднюю поясную кору. Каждая из этих структур играет свою роль в drug seeking behaviour.
Возникновение аддикции происходит в следствии нейропластичности мозга, которая «перестраивает» его после продолжительного употребления наркотиков. Префронтальная кора – это ключевая структура, которая принимает решения, постоянно получает (через медиодорсальный таламус) мотивационную и сенсорную информацию от лимбической и сенсорных систем соответственно. Дальше она интегрирует эту информацию, принимает решение и запускает соответствующую модель поведения. Но принятие решения зависит от коннективности между кортикальными префронтальными структурами, чувствительности к стрессу и многих остальных факторов.
1. Прелимбическая кора и Передняя поясная кора (дорсомедиальная ПФК). В этой статье, авторы показали, что фармакологическая инактивация дорсолатеральной ПФК тетродоксином блокировала drug seeking вызваный стимулами из окружающей среды (CS-induced drug seeking), такие как попадание в бывшее место употребления, различные упоминания о наркотиках и т д. Последующие исследования показали, что ключевую роль в этом играют глутаматэргические проекции из дорсомедиальной ПФК в ядро прилежащего ядра (NAcore). Ингибирование АМПА или каинатных рецепторов в прилежащем ядре блокировало drug seeking, что вполне логично. Тут же можно вспомнить про mglur2/3 агонисты и ацетилцистеин, которые так же имеют антиаддиктивный эффект (mglur2/3 агонисты тормозят релиз глутамата напрямую, а ацетилцистеин уменьшает его внеклеточное количество через цистеин-глутаматные транспортёры). [ 1, 2 ]
2. Инфралимбическая кора. Она является достаточно интересной структурой в контексте аддикций. Её глутаматэргические проекции идут не в ядро прилежащего ядера, а в оболочку прилежащего ядра (NAshell). И они уже отвечают за стресс-индуцированый drug seeking, а не за CS-induced drug seeking. [ 3, 4 ]
3. Орбифронтальная кора. Адаптации в этой структуре отвечают за импульсивность, безответственность и настойчивость у наркоманов. По поводу влияния этой структуры на drug seeking все не однозначно, по крайней мере я точной информации не нашёл, по-этому готов услышать её от вас в чате или предложке. [ 5 ]
Основная статья : 6.
Сегодня продолжу цикл постов про аддикции и расскажу о наблюдаемых физиологических, структурных и функциональных изменениях в работе разных отделов префронтальной коры во время аддиктивных расстройств. Эти адаптивые изменения (но не только они) приводят к моделям поведения, нацеленных на поиск наркотиков (drug seeking behaviour), будущим срывам и пристрастному желанию употребить (craving). Здесь логично рассматривать субрегионы префронтальной коры: прелимбическую, инфралимбическую, орбифронтальную и переднюю поясную кору. Каждая из этих структур играет свою роль в drug seeking behaviour.
Возникновение аддикции происходит в следствии нейропластичности мозга, которая «перестраивает» его после продолжительного употребления наркотиков. Префронтальная кора – это ключевая структура, которая принимает решения, постоянно получает (через медиодорсальный таламус) мотивационную и сенсорную информацию от лимбической и сенсорных систем соответственно. Дальше она интегрирует эту информацию, принимает решение и запускает соответствующую модель поведения. Но принятие решения зависит от коннективности между кортикальными префронтальными структурами, чувствительности к стрессу и многих остальных факторов.
1. Прелимбическая кора и Передняя поясная кора (дорсомедиальная ПФК). В этой статье, авторы показали, что фармакологическая инактивация дорсолатеральной ПФК тетродоксином блокировала drug seeking вызваный стимулами из окружающей среды (CS-induced drug seeking), такие как попадание в бывшее место употребления, различные упоминания о наркотиках и т д. Последующие исследования показали, что ключевую роль в этом играют глутаматэргические проекции из дорсомедиальной ПФК в ядро прилежащего ядра (NAcore). Ингибирование АМПА или каинатных рецепторов в прилежащем ядре блокировало drug seeking, что вполне логично. Тут же можно вспомнить про mglur2/3 агонисты и ацетилцистеин, которые так же имеют антиаддиктивный эффект (mglur2/3 агонисты тормозят релиз глутамата напрямую, а ацетилцистеин уменьшает его внеклеточное количество через цистеин-глутаматные транспортёры). [ 1, 2 ]
2. Инфралимбическая кора. Она является достаточно интересной структурой в контексте аддикций. Её глутаматэргические проекции идут не в ядро прилежащего ядера, а в оболочку прилежащего ядра (NAshell). И они уже отвечают за стресс-индуцированый drug seeking, а не за CS-induced drug seeking. [ 3, 4 ]
3. Орбифронтальная кора. Адаптации в этой структуре отвечают за импульсивность, безответственность и настойчивость у наркоманов. По поводу влияния этой структуры на drug seeking все не однозначно, по крайней мере я точной информации не нашёл, по-этому готов услышать её от вас в чате или предложке. [ 5 ]
Основная статья : 6.
PubMed
Selective inactivation of the dorsomedial prefrontal cortex and the basolateral amygdala attenuates conditioned-cued reinstatement…
TTX inactivation of the BLA, ACing, or PL impaired the ability of LT presentations to reinstate extinguished lever pressing for cocaine-paired stimuli. In contrast, inactivation of the IL or the S1BF had no effect on conditioned-cued reinstatement. Furthermore…
Третья глава книги - Anthony Walsh and Jonathan D. Воlen - The Neurobiology of Criminal behavior gene-brain-culture interaction - Ashgate - 2012. От @sterilizate
Часть I, глава 3.2 книги - Jan Dirk Blom and Iris E.C. Sommer - Hallucination. Research and practice - Springer - 2012. От @sterilizate
Forwarded from Deleted Account
Нередко бывает, что разные изомеры одного и того же вещества оказывают разное фармакологическое действие. Это связано с различной пространственной структурой молекул-изомеров. Из-за разницы в пространственной структуре эти изомеры по-разному связываются с белками-мишенями.
Часто бывает, что в рацемическом (1:1) составе препарата активен только один изомер, или один проявляет терапевтические свойства, а другой участвует в проявлении нежелательных побочных реакций. Бывают и препараты, изомеры которых имеют разную фармакологическую активность и разные молекулярные мишени, но оба (хотя изомеров может быть и гораздо больше двух) участвуют в проявлении терапевтического эффекта.
Примерами последнего могут послужить амфетамин, рацеморфан и метадон.
У первого L-изомер проявляет в основном норадренергическую активность, а D-изомер – дофаминэргическую, благодаря чему лекарственные составы на основе амфетамина выпускаются в двух вариантах – изолированная D-форма и рацемат. У метадона и рацеморфана левовращающие изомеры являются, преимущественно, агонистами опиоидных рецепторов, а правовращающие – антагонистами NMDA-рецепторов, хотя это не весь профиль их активности. R-изомер циталопрама является лишь слабым антагонистом Н1 рецепторов, тогда как S-циталопрам является крайне селективным СИОЗС, и выпускается как отдельный препарат. У антибиотика офлоксацина и антигистаминного цетиризина активны лишь L-изомеры, которые также продаются в качестве отдельных препаратов, чьи дозировки ровно вдвое меньше. У ЛСД, например, изомеров несколько, но лишь часть из них проявляет психоделическую активность. В пример также можно привести препарат талидомид, который в 1950-60х годах применялся в качестве снотворного, а сейчас имеет лишь ограниченное использование в качестве лекарства против проказы и некоторых видов рака, а так же, иммуносупрессанта. Это соединение известно своей тератогенностью, которая привела к появлению на свет 8-12 тысяч «талидомидовых детей» Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.
Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.
Часто бывает, что в рацемическом (1:1) составе препарата активен только один изомер, или один проявляет терапевтические свойства, а другой участвует в проявлении нежелательных побочных реакций. Бывают и препараты, изомеры которых имеют разную фармакологическую активность и разные молекулярные мишени, но оба (хотя изомеров может быть и гораздо больше двух) участвуют в проявлении терапевтического эффекта.
Примерами последнего могут послужить амфетамин, рацеморфан и метадон.
У первого L-изомер проявляет в основном норадренергическую активность, а D-изомер – дофаминэргическую, благодаря чему лекарственные составы на основе амфетамина выпускаются в двух вариантах – изолированная D-форма и рацемат. У метадона и рацеморфана левовращающие изомеры являются, преимущественно, агонистами опиоидных рецепторов, а правовращающие – антагонистами NMDA-рецепторов, хотя это не весь профиль их активности. R-изомер циталопрама является лишь слабым антагонистом Н1 рецепторов, тогда как S-циталопрам является крайне селективным СИОЗС, и выпускается как отдельный препарат. У антибиотика офлоксацина и антигистаминного цетиризина активны лишь L-изомеры, которые также продаются в качестве отдельных препаратов, чьи дозировки ровно вдвое меньше. У ЛСД, например, изомеров несколько, но лишь часть из них проявляет психоделическую активность. В пример также можно привести препарат талидомид, который в 1950-60х годах применялся в качестве снотворного, а сейчас имеет лишь ограниченное использование в качестве лекарства против проказы и некоторых видов рака, а так же, иммуносупрессанта. Это соединение известно своей тератогенностью, которая привела к появлению на свет 8-12 тысяч «талидомидовых детей» Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.
Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.
Forwarded from Boi diaries
Bergner-Dark-Side-Adaptogens.pdf
644.7 KB
Немного о тёмной стороне адаптогенов
В программе - маниакальный эпизод от элеутерококка (!), испарение императора в каплю крови и каплю семени (talk about semen retention, так сказать), маскировка дефицита B12 (о нём было так недавно, так недавно...) с помощью того же элеутерококка, отсутствие влияния на ГГН-ось, а также гвоздь программы - микродозинг адаптогенов (для самых внимательных пупсиков) ☺️
Не выгорайте, в меру загорайте, любите до последнего байта!
В программе - маниакальный эпизод от элеутерококка (!), испарение императора в каплю крови и каплю семени (talk about semen retention, так сказать), маскировка дефицита B12 (о нём было так недавно, так недавно...) с помощью того же элеутерококка, отсутствие влияния на ГГН-ось, а также гвоздь программы - микродозинг адаптогенов (для самых внимательных пупсиков) ☺️
Не выгорайте, в меру загорайте, любите до последнего байта!
5 октября 2020 года Нобелевский комитет Каролинского института присудил Харви Джеймсу Альтеру, Майклу Хаутону и Чарльзу М. Райсу Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие вируса гепатита С.
В этом году Нобелевской премией были награждены трое ученых, которые внесли весомый вклад в борьбу с парентеральным гепатитом — заболеванием, вызывающим цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному у людей по всему миру.
Харви Джеймс Альтер, Майкл Хаутон и Чарльз М. Райс совершили открытия, которые привели к идентификации нового вируса — возбудителя гепатита С. До начала их работы существенным шагом стало открытие вирусов гепатита А и В, однако возбудители большей части парентеральных гепатитов оставались неизученными. Открытие вируса гепатита С прояснило этиологию многих случаев хронического гепатита и сделало возможным проведение диагностических тестов и внедрение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней.
Читать далее → https://medach.pro/post/2463
В этом году Нобелевской премией были награждены трое ученых, которые внесли весомый вклад в борьбу с парентеральным гепатитом — заболеванием, вызывающим цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному у людей по всему миру.
Харви Джеймс Альтер, Майкл Хаутон и Чарльз М. Райс совершили открытия, которые привели к идентификации нового вируса — возбудителя гепатита С. До начала их работы существенным шагом стало открытие вирусов гепатита А и В, однако возбудители большей части парентеральных гепатитов оставались неизученными. Открытие вируса гепатита С прояснило этиологию многих случаев хронического гепатита и сделало возможным проведение диагностических тестов и внедрение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней.
Читать далее → https://medach.pro/post/2463
medach.pro
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2020 года
5 октября 2020 года Нобелевский комитет Каролинского института присудил Харви Джеймсу Альтеру, Майклу Хаутону и Чарльзу М. Райсу Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие вируса гепатита С.В этом году Нобелевской премией были награждены трое…
Forwarded from NeuroEdu
Лонгрид про PrL-8-53
https://telegra.ph/PrL-8-53-10-07
https://telegra.ph/PrL-8-53-10-07
Telegraph
PrL-8-53
Сегодня на обзоре у нас весьма неоднозначное вещество. Я долго искал исследования по нему на соответствующих базах данных, но нашёл лишь парочку старых исследований, в которых говорят что PRL-8-53 хороший когнитивно-положительный препарат. При этом, как характерно…