Депривация сна и её антидепрессивный эффект
Наверное, многие уже давно слышали, что депривация сна производит быстрый антидепрессивный эффект, который недолго сохраняется, как правило, после нормального высыпания – пропадает. Депрессия очень частно сопровождается различными нарушениями сна, такими как сдвиг фазы, ночное пробуждение, слишком долгий сон и так далее. Все эти нарушения являются сами по себе депрессогенными и ухудшают состояние пациентов.
Казалось бы, отсутствие сна должно тоже ухудшать состояние больного депрессией, но не всё так просто. Данные об антидепрессивном эффекте депривации сна появились очень давно, но точный механизм пока что неизвестен, есть лишь некоторые предпосылки и наблюдения. Возможные объяснения такие:
1. Увеличение метаболизма в лимбических частях мозга, «нормализуется» метаболизм. [ 1, 2 ]
2. Влияние на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. У больных депрессией, эта ось гиперактивна, из-за хронической активации. Но она также может давать и антидепрессивный эффект в случае «нормальной», а не хронической активации. К примеру, некоторые исследования говорят об антидепрессивном эффекте кортизола, что и происходит, по видимому во время депривации сна. Здесь всё очень неоднозначно, на мой взгляд.
3. Ещё некоторые исследования говорят о стимулирующем эффекте от депривации сна, подобного таковому от психостимуляторов. Увлечивается активность многих моноаминергических систем, по видимому, из-за релиза кортизола.[ 3 , 4 ]
Ещё интересное наблюдение – во время депривации сна, астроциты релизят больше аденозина, который через А1 рецепторы также проявляет антидепрессивный эффект, о чем я упоминал несколькими постами ранее, где писал про аденозин.
Подводя итоги, депривация сна обладает быстрым антидепрессивным эффектом, точные механизмы которого пока что неизвестны, имеются лишь некоторые предпосылки. Это вносит свой вклад в исследование нефармакологических методов лечения депрессии, понимая которые, мы также можем увеличить шансы на выздоровление. Эта тема очень спорная как по мне, но и не менее интересна.
Наверное, многие уже давно слышали, что депривация сна производит быстрый антидепрессивный эффект, который недолго сохраняется, как правило, после нормального высыпания – пропадает. Депрессия очень частно сопровождается различными нарушениями сна, такими как сдвиг фазы, ночное пробуждение, слишком долгий сон и так далее. Все эти нарушения являются сами по себе депрессогенными и ухудшают состояние пациентов.
Казалось бы, отсутствие сна должно тоже ухудшать состояние больного депрессией, но не всё так просто. Данные об антидепрессивном эффекте депривации сна появились очень давно, но точный механизм пока что неизвестен, есть лишь некоторые предпосылки и наблюдения. Возможные объяснения такие:
1. Увеличение метаболизма в лимбических частях мозга, «нормализуется» метаболизм. [ 1, 2 ]
2. Влияние на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. У больных депрессией, эта ось гиперактивна, из-за хронической активации. Но она также может давать и антидепрессивный эффект в случае «нормальной», а не хронической активации. К примеру, некоторые исследования говорят об антидепрессивном эффекте кортизола, что и происходит, по видимому во время депривации сна. Здесь всё очень неоднозначно, на мой взгляд.
3. Ещё некоторые исследования говорят о стимулирующем эффекте от депривации сна, подобного таковому от психостимуляторов. Увлечивается активность многих моноаминергических систем, по видимому, из-за релиза кортизола.[ 3 , 4 ]
Ещё интересное наблюдение – во время депривации сна, астроциты релизят больше аденозина, который через А1 рецепторы также проявляет антидепрессивный эффект, о чем я упоминал несколькими постами ранее, где писал про аденозин.
Подводя итоги, депривация сна обладает быстрым антидепрессивным эффектом, точные механизмы которого пока что неизвестны, имеются лишь некоторые предпосылки. Это вносит свой вклад в исследование нефармакологических методов лечения депрессии, понимая которые, мы также можем увеличить шансы на выздоровление. Эта тема очень спорная как по мне, но и не менее интересна.
PubMed
Effects of sleep deprivation on the limbic system and the frontal lobes in affective disorders: a study with Tc-99m-HMPAO SPECT…
We studied 10 patients with melancholia before and after sleep deprivation and 8 controls with Tc-99m-hexamethylpropylenamineoxime (HMPAO) single photon emission computed tomography (SPECT). All depressed subjects showed relative hypoperfusion in the left…
Диссоциация.
В последнее время слышу много обсуждений этого явления, насчёт которого я имел много догадок и давно хотел написать пост об этом. А именно — о примерных изменениях, которые происходят в мозгу во время диссоциативных расстройств.
Диссоциация как таковая затрагивает много изменений в состоянии человека. А именно — человек не ощущает своей идентичности, ухудшается память, аффект и многое другое. Диссоциация — это один из симптомов многих психических расстройств. Качество жизни заметно падает и, конечно же, под этими симптомами стоят определённые изменения в мозгу. О них как раз и хотелось бы поговорить. На данный момент построено несколько моделей/теорий этого пресловутого гетерогенного феномена.
Изначально диссоциация трактовалась как разрушение или дисконнективность субъективной интеграции одной или нескольких психологических функций. В большинстве своём это (но не только это) подразумевает нарушения памяти, отсутствие/снижение чувства идентичности (больными отмечается как ощущение пустоты внутри), тяжесть принятия решений и даже соматоформные симптомы, такие как анальгезия. Не буду перечислять все симптомы, и в каких псих. расстройствах что и как присутствует, так как эту информацию достаточно легко найти, а цель моего повествования была совсем иная. Кому интересно - здесь об этом написано. Диссоциация часто коморбидна с другими травмирующими событиями, даже этиологического характера, к примеру – с психологической травмой, ну и, конечно, хроническим стрессом (можно вспомнить, к примеру, тот же динорфин).
Вообще, диссоциация во время стрессовых ситуаций служит защитным адаптивным механизмом. Субъект как бы пытается уменьшить харм от происходящего путём некого дисконекта от реальности. И все симптомы диссоциации направлены на это. В основном, диссоциация возникает тогда, когда ситуация неизбежна, а субъект ничего не может поделать. В таком случае и включается пассивная реакция (диссоциация), чтобы увеличить шанс выживаемости. Примерно таким же способом можно вызывать диссоциацию у животных, подготавливая их к сильной стрессовой ситуациих, а потом делать её неизбежной, без шанса на выиграш/победу. Но есть обратная сторона медали – увеличивается риск заболеванием ПТСР.
На этом моменте, мы плавно перейдём к нейробиологии и нейровизуализации диссоциации.
Первая модель – Кортико-лимбическая дисконнективность. В этой модели предполагается, что основную роль в диссоциации ( а конкретней, как утверждают авторы статьи - деперсонализации) играют миндалевидное тело, передняя поясная извилина и префронтальная кора. Симптомы деперсонализации связанны с повышенной активностью медиальной ПФК, дорсолатеральной ПФК и передней поясной извилины – структурах, которые вовлечены во внимание, когнитивный контроль и возбудительную модуляцию. Гиперактивность в этих структурах ведёт к затухающей активности в миндалевидном теле, что в целом уменьшает активность «аффективной системы». [ 1, 2, 3 ]
В этом исследовании авторы смотрели на активность мозга у больных диссоциацией, обсесивно-компульсивным расстройством и здоровых пациентов, показывая им нейтральные и аверсивные картинки. Они выявили, что у больных диссоциацией в меньшей степени возбуждается островковая (центральная) доля, которая отвечает за генерацию негативных эмоций, модуляцию внимания и восприятие боли. Сниженная активность в этой части мозга может объяснять большинство симптомов диссоциации. [ 4, 5 ]
Здесь авторы проследили изменения метаболизма глюкозы в разных частях мозга. Измененный метаболизм глюкозы может объяснять «ощущение нереальности».
Также стоит упомянуть про таламус – структуру, которая является интеграционным центром информации в мозгу. Он может модулировать ответ на внешние стимулы. Авторы этой статьи пришли к выводу, что таламус тоже играет большую роль в диссоциативных расстройствах.
В последнее время слышу много обсуждений этого явления, насчёт которого я имел много догадок и давно хотел написать пост об этом. А именно — о примерных изменениях, которые происходят в мозгу во время диссоциативных расстройств.
Диссоциация как таковая затрагивает много изменений в состоянии человека. А именно — человек не ощущает своей идентичности, ухудшается память, аффект и многое другое. Диссоциация — это один из симптомов многих психических расстройств. Качество жизни заметно падает и, конечно же, под этими симптомами стоят определённые изменения в мозгу. О них как раз и хотелось бы поговорить. На данный момент построено несколько моделей/теорий этого пресловутого гетерогенного феномена.
Изначально диссоциация трактовалась как разрушение или дисконнективность субъективной интеграции одной или нескольких психологических функций. В большинстве своём это (но не только это) подразумевает нарушения памяти, отсутствие/снижение чувства идентичности (больными отмечается как ощущение пустоты внутри), тяжесть принятия решений и даже соматоформные симптомы, такие как анальгезия. Не буду перечислять все симптомы, и в каких псих. расстройствах что и как присутствует, так как эту информацию достаточно легко найти, а цель моего повествования была совсем иная. Кому интересно - здесь об этом написано. Диссоциация часто коморбидна с другими травмирующими событиями, даже этиологического характера, к примеру – с психологической травмой, ну и, конечно, хроническим стрессом (можно вспомнить, к примеру, тот же динорфин).
Вообще, диссоциация во время стрессовых ситуаций служит защитным адаптивным механизмом. Субъект как бы пытается уменьшить харм от происходящего путём некого дисконекта от реальности. И все симптомы диссоциации направлены на это. В основном, диссоциация возникает тогда, когда ситуация неизбежна, а субъект ничего не может поделать. В таком случае и включается пассивная реакция (диссоциация), чтобы увеличить шанс выживаемости. Примерно таким же способом можно вызывать диссоциацию у животных, подготавливая их к сильной стрессовой ситуациих, а потом делать её неизбежной, без шанса на выиграш/победу. Но есть обратная сторона медали – увеличивается риск заболеванием ПТСР.
На этом моменте, мы плавно перейдём к нейробиологии и нейровизуализации диссоциации.
Первая модель – Кортико-лимбическая дисконнективность. В этой модели предполагается, что основную роль в диссоциации ( а конкретней, как утверждают авторы статьи - деперсонализации) играют миндалевидное тело, передняя поясная извилина и префронтальная кора. Симптомы деперсонализации связанны с повышенной активностью медиальной ПФК, дорсолатеральной ПФК и передней поясной извилины – структурах, которые вовлечены во внимание, когнитивный контроль и возбудительную модуляцию. Гиперактивность в этих структурах ведёт к затухающей активности в миндалевидном теле, что в целом уменьшает активность «аффективной системы». [ 1, 2, 3 ]
В этом исследовании авторы смотрели на активность мозга у больных диссоциацией, обсесивно-компульсивным расстройством и здоровых пациентов, показывая им нейтральные и аверсивные картинки. Они выявили, что у больных диссоциацией в меньшей степени возбуждается островковая (центральная) доля, которая отвечает за генерацию негативных эмоций, модуляцию внимания и восприятие боли. Сниженная активность в этой части мозга может объяснять большинство симптомов диссоциации. [ 4, 5 ]
Здесь авторы проследили изменения метаболизма глюкозы в разных частях мозга. Измененный метаболизм глюкозы может объяснять «ощущение нереальности».
Также стоит упомянуть про таламус – структуру, которая является интеграционным центром информации в мозгу. Он может модулировать ответ на внешние стимулы. Авторы этой статьи пришли к выводу, что таламус тоже играет большую роль в диссоциативных расстройствах.
PubMed
Updating freeze: aligning animal and human research - PubMed
Freezing is widely used as the main outcome measure for fear in animal studies. Freezing is also getting attention more frequently in human stress research, as it is considered to play an important role in the development of psychopathology. Human models…
Гетеродимеры Мю-опиоидных рецепторов.
Как я писал в статье про бета аррестины, опиаты — лучшие анальгетики. Но помимо этого, они имеют многие побочные эффекты. Мю-опиоидные рецепторы экспресируются на многих клетках, в самых разных частях организма: в центральных и периферических нейронах, нейроэндокринных, имунных и эктодермальных клетках. Из-за чего долгосрочная терапия опиатами имеет много побочных эффектов: толерантность, гиперальгезия, респираторная депрессия, тошнота, запор, подкрепляющие эффекты, которые ведут к зависимости, дисбактериоз в кишечнике и изменения в работе глиальных клеток.
Давно известен факт, что многие рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), могут формировать гетеродимеры с другими GPCR. Мю-опиоидные рецепторы не исключение. Гетеродимеры представляют из себя огромнейший интерес, так как дают новые функциональные возможности: появляется альтернативная возможность модуляции опиоидных рецепторов с помощью аллостерических механизмов. Также, с помощью гетеродимеризации может сильно изменяться сам сигналинг опиоидных рецепторов и их эндо/экзоцитоз. Легко догадаться, что благодаря этому возникает новое терапевтическое окно, которое даёт возможность минимизировать побочные эффекты. Эти гетеродимеры обычно экспрессируються в разных отделах мозга, что опять же создаёт новое терапевтическое окно.
1. Мю-Дельта гетеродимер. Множество агонистов и антагонистов найдено для этого гетеродимера. Активация дельта опиоидного рецептора агонистом аллостерически супрессирует мю-опиоидный рецептор. А соответственно, антагонизм к дельта опиоидному рецептору в этом димере – увеличивает связываемость Мю-опи рецептора с G-белком. Изменяется так же интернализация этого димера. Некоторые мю агонисты (DAMGO, Дельторфин II, SNC80 и Метадон) индуцируют интернализацию обоих рецепторов, а некоторые агонисты (DADPE) – нет. [ 1 ]
Ключевым регулятором в интернализации этого гетеродимера является RTP4 (Гольджи шаперон). Дельта агонисты так же ведут к интернализации этого гетеродимера. А вот дельта антагонисты, к примеру нальтрибен мезилат, блокируют эндоцитоз этого гетеродимера. Это явление называеться «biased антагонизм», когда дельта опиоидные антагонисты блокируют эндоцитоз гетерорецептора и при этом усиливают сигналинг через Мю-опиоидный рецептор. Так вот, чтобы уменьшить связываемость бэтта аррестинов и увеличить связываемость G-белка с этим гетеродимером, нужно одновременно вводить дельта антагонисты и мю агонисты. Тогда мы получаем максимально возможную анальгезию от этого гетерорецептора. Ещё, было показано, что при длительном употреблении опиатов, количество этих гетерорецепторов увеличивается. Возможно, это играет некоторую роль в толерантности к опиатам. И один из возможных способов её разрешения – введение специального белка, который разрушает образование этого гетеродимера. И потенциирует анальгезию от Мю агонистов.
2. Авторы этой статьи обнаружили, что орфановый GPR139 коэкспрессируется с Мю опиоидным рецептором и имеет подавляющее на него свойство, при этом подавляет как и сигналинг, так и увеличивает его интернализацию. Когда GPR139 оверэкспрессируется – экспрессия Мю опиоидного рецептора снижается. Мыши с удаленным GPR139 проявляли гиперчувствительность к анальгетическому и подкрепляющему эффекту морфина. GPR139 агонист JNJ-63533054 подавлял анальгезию мю агонистов. И что более интересно, он намного облегчал отмену от опиатов. Ну а антагонисты GPR139 - наоборот усиливают анальгезию от мю агонистов и уменьшают их эндоцитоз.
3. Вазопрессин 1b - Мю опи гетеродимер. В этой статье говорится, что AVP (аргинин-вазопрессин) регулирует чувствительность к морфину и выработку толерантности к нему. Мыши с удалённым V1b рецептором имели повышеную болевую чувствительность и повышеную чувствительность к морфину. А толерантность у них вырабатывалась значительно медленней. Селективный V1b антагонист SSR149415 снижал выработку толерантности к морфину и усиливал его анальгезию. Видимо, активация V1b рецептора играет большую роль в связывании бета аррестинов с этим гетеродимером.
Как я писал в статье про бета аррестины, опиаты — лучшие анальгетики. Но помимо этого, они имеют многие побочные эффекты. Мю-опиоидные рецепторы экспресируются на многих клетках, в самых разных частях организма: в центральных и периферических нейронах, нейроэндокринных, имунных и эктодермальных клетках. Из-за чего долгосрочная терапия опиатами имеет много побочных эффектов: толерантность, гиперальгезия, респираторная депрессия, тошнота, запор, подкрепляющие эффекты, которые ведут к зависимости, дисбактериоз в кишечнике и изменения в работе глиальных клеток.
Давно известен факт, что многие рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), могут формировать гетеродимеры с другими GPCR. Мю-опиоидные рецепторы не исключение. Гетеродимеры представляют из себя огромнейший интерес, так как дают новые функциональные возможности: появляется альтернативная возможность модуляции опиоидных рецепторов с помощью аллостерических механизмов. Также, с помощью гетеродимеризации может сильно изменяться сам сигналинг опиоидных рецепторов и их эндо/экзоцитоз. Легко догадаться, что благодаря этому возникает новое терапевтическое окно, которое даёт возможность минимизировать побочные эффекты. Эти гетеродимеры обычно экспрессируються в разных отделах мозга, что опять же создаёт новое терапевтическое окно.
1. Мю-Дельта гетеродимер. Множество агонистов и антагонистов найдено для этого гетеродимера. Активация дельта опиоидного рецептора агонистом аллостерически супрессирует мю-опиоидный рецептор. А соответственно, антагонизм к дельта опиоидному рецептору в этом димере – увеличивает связываемость Мю-опи рецептора с G-белком. Изменяется так же интернализация этого димера. Некоторые мю агонисты (DAMGO, Дельторфин II, SNC80 и Метадон) индуцируют интернализацию обоих рецепторов, а некоторые агонисты (DADPE) – нет. [ 1 ]
Ключевым регулятором в интернализации этого гетеродимера является RTP4 (Гольджи шаперон). Дельта агонисты так же ведут к интернализации этого гетеродимера. А вот дельта антагонисты, к примеру нальтрибен мезилат, блокируют эндоцитоз этого гетеродимера. Это явление называеться «biased антагонизм», когда дельта опиоидные антагонисты блокируют эндоцитоз гетерорецептора и при этом усиливают сигналинг через Мю-опиоидный рецептор. Так вот, чтобы уменьшить связываемость бэтта аррестинов и увеличить связываемость G-белка с этим гетеродимером, нужно одновременно вводить дельта антагонисты и мю агонисты. Тогда мы получаем максимально возможную анальгезию от этого гетерорецептора. Ещё, было показано, что при длительном употреблении опиатов, количество этих гетерорецепторов увеличивается. Возможно, это играет некоторую роль в толерантности к опиатам. И один из возможных способов её разрешения – введение специального белка, который разрушает образование этого гетеродимера. И потенциирует анальгезию от Мю агонистов.
2. Авторы этой статьи обнаружили, что орфановый GPR139 коэкспрессируется с Мю опиоидным рецептором и имеет подавляющее на него свойство, при этом подавляет как и сигналинг, так и увеличивает его интернализацию. Когда GPR139 оверэкспрессируется – экспрессия Мю опиоидного рецептора снижается. Мыши с удаленным GPR139 проявляли гиперчувствительность к анальгетическому и подкрепляющему эффекту морфина. GPR139 агонист JNJ-63533054 подавлял анальгезию мю агонистов. И что более интересно, он намного облегчал отмену от опиатов. Ну а антагонисты GPR139 - наоборот усиливают анальгезию от мю агонистов и уменьшают их эндоцитоз.
3. Вазопрессин 1b - Мю опи гетеродимер. В этой статье говорится, что AVP (аргинин-вазопрессин) регулирует чувствительность к морфину и выработку толерантности к нему. Мыши с удалённым V1b рецептором имели повышеную болевую чувствительность и повышеную чувствительность к морфину. А толерантность у них вырабатывалась значительно медленней. Селективный V1b антагонист SSR149415 снижал выработку толерантности к морфину и усиливал его анальгезию. Видимо, активация V1b рецептора играет большую роль в связывании бета аррестинов с этим гетеродимером.
PubMed
Synthesis and Evaluation of a Novel Bivalent Selective Antagonist for the Mu-Delta Opioid Receptor Heterodimer that Reduces Morphine…
A major limitation in the study of the mu-delta opioid receptor heterodimer (MDOR) is that few selective pharmacological tools exist and no heteromer-selective antagonists. We thus designed a series of variable-length (15-41 atoms) bivalent linked peptides…
Forwarded from Neuroscience+
Про динорфин и каппа-опиоидный рецептор
Динорфин - опиоидонергический пептид, агонист каппа-опиоидного рецептора. Каппа-рецептор бывает пресинаптическим или соматодендритным и Gi/Go связан. Существует три формы рецептора, но все получаются из одного и того же транскрипта. Активация каппа-опиоидного рецептора на уровне поведения приводит к избеганию ассоциированного с каппа-активацией нейтрального стимула, измеряемого как CPA (conditioned place aversion), кроме того, каппа-активация субъективно дисфорична и анксиогенна.
Хотя каппа-опиоидный рецептор в целом негативно модулирует дофамин, каппа-опосредуемая аверсия связана скорее с p38 MAPK внутриклеточным каскадом, чем с торможением релиза дофамина. Активация каппа-рецептора в любом из регионов mPFC, Nucleus Accumbens и VTA необходима и достаточна для аверсии.
Антагонизм каппа-опиоидного рецептора анксиолитичен и блокирует некоторые последствия стресса и аддикций, к примеру, нарушение LTP_GABA на тормозных синапсах между ГАМК-нейронами и дофаминовыми нейронами в VTA.
Каппа-рецептор опосредует реинстейтмент поведения, которое направлено на поиск наркотика и спровоцированного стрессом.
Я не припомню точную работу за авторством N.Volkow, но анатомически процесс отмены аддиктивных веществ происходит с супрессией NAcc шелл (что ассоциировано с ангедонией) и активностью проекции из mPFC в NAcc Core (что ассоциировано с драг-сикингом).
Каппа гиперполяризует дофаминовые нейроны через GIRK, снижая потенциал покоя нейрона и уменьшая вероятность его разряда. Не все дофаминовые нейроны гиперполяризуются каппа-агонистами, к примеру, те, которые проецируют в mPFC, NAcc medial/lateral shell гиперполяризуются, а иннервирующие NAcc Core - нет.
Лирическое. Связь каппа-опиоидного рецептора со стрессом увлекательна, особенно учитывая, что шалфей предсказателей (Salvia Divinorum) является галлюциногеном-диссоциативом и, наверное, единственным ярко дисфоричным рекреационно принимаемым психоактивным веществом. Наблюдая за людьми, которые в целях самопознания регулярно употребляют травмирующие неаддиктивные галлюциногены ("тяжелые" психоделики вроде ДМТ или сальвию; NMDA-антагонисты не в счет, потому что аддиктивны сами по себе - приводят к накоплению dFOSb в NAcc), меня удивляет вдохновленное желание повторить свои негативные переживания. Это мне напоминает компульсивное перепроживание травмы, впервые независимо друг от друга описанное Жане и Фрейдом http://www.cirp.org/library/psych/vanderkolk/
Впрочем, я могу ошибаться: если хочется точности выводов, лучше не уходить далеко от клеточек
Динорфин - опиоидонергический пептид, агонист каппа-опиоидного рецептора. Каппа-рецептор бывает пресинаптическим или соматодендритным и Gi/Go связан. Существует три формы рецептора, но все получаются из одного и того же транскрипта. Активация каппа-опиоидного рецептора на уровне поведения приводит к избеганию ассоциированного с каппа-активацией нейтрального стимула, измеряемого как CPA (conditioned place aversion), кроме того, каппа-активация субъективно дисфорична и анксиогенна.
Хотя каппа-опиоидный рецептор в целом негативно модулирует дофамин, каппа-опосредуемая аверсия связана скорее с p38 MAPK внутриклеточным каскадом, чем с торможением релиза дофамина. Активация каппа-рецептора в любом из регионов mPFC, Nucleus Accumbens и VTA необходима и достаточна для аверсии.
Антагонизм каппа-опиоидного рецептора анксиолитичен и блокирует некоторые последствия стресса и аддикций, к примеру, нарушение LTP_GABA на тормозных синапсах между ГАМК-нейронами и дофаминовыми нейронами в VTA.
Каппа-рецептор опосредует реинстейтмент поведения, которое направлено на поиск наркотика и спровоцированного стрессом.
Я не припомню точную работу за авторством N.Volkow, но анатомически процесс отмены аддиктивных веществ происходит с супрессией NAcc шелл (что ассоциировано с ангедонией) и активностью проекции из mPFC в NAcc Core (что ассоциировано с драг-сикингом).
Каппа гиперполяризует дофаминовые нейроны через GIRK, снижая потенциал покоя нейрона и уменьшая вероятность его разряда. Не все дофаминовые нейроны гиперполяризуются каппа-агонистами, к примеру, те, которые проецируют в mPFC, NAcc medial/lateral shell гиперполяризуются, а иннервирующие NAcc Core - нет.
Лирическое. Связь каппа-опиоидного рецептора со стрессом увлекательна, особенно учитывая, что шалфей предсказателей (Salvia Divinorum) является галлюциногеном-диссоциативом и, наверное, единственным ярко дисфоричным рекреационно принимаемым психоактивным веществом. Наблюдая за людьми, которые в целях самопознания регулярно употребляют травмирующие неаддиктивные галлюциногены ("тяжелые" психоделики вроде ДМТ или сальвию; NMDA-антагонисты не в счет, потому что аддиктивны сами по себе - приводят к накоплению dFOSb в NAcc), меня удивляет вдохновленное желание повторить свои негативные переживания. Это мне напоминает компульсивное перепроживание травмы, впервые независимо друг от друга описанное Жане и Фрейдом http://www.cirp.org/library/psych/vanderkolk/
Впрочем, я могу ошибаться: если хочется точности выводов, лучше не уходить далеко от клеточек
www.cirp.org
The compulsion to repeat the trauma: re-enactment, revictimization, and masochism
A medical journal discussion of the need of victims of trauma to repeat the trauma.
Пентоксифилин как антидепрессант и опять немного про аденозин.
Как уже было сказано в предыдущем посте про аденозин ( https://t.me/med_educ/48 ) при наступлении антидепрессивного эффекта происходит апрегуляция аденозиновых A1 рецепторов, а применение аденозиновых же антагонистов, таких как кофеин может иметь депресогенный эффект. Так вот это не так, точнее так, но не совсем... Дело в том что рецепторов у аденозина не один, а целых 4 ( A1, A2A, A2B, A3). Так вот кофеин блочит их неселективно, в том числе и тот пресловутый A1, что ни есть хорошо. Но что же у нас с другими типами? Оказывается что A2A антагонисты показывают антидепрессивный, нейропротекторный и противопаркинсонический эффект и даже специально разрабатывались для этих целей (например вот https://en.m.wikipedia.org/wiki/SCH-58261)
Так вот оказывается что пентоксифилин тоже является A2A антагонистом ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23699177/ )
Кроме того не стоит забывать что пентоксифилин также является неселективным PDE ингибитором. О связи PDE4 с нейровоспалением и кучей психических заболеваний, включая депрессию и тревогу (а также адикцию, шизофрению, биполярочку и ещё много чего) было лучше меня сказано моим телеграм-коллегой, так что повторяться не буду, но ссылку оставлю
1) https://medium.com/@baldr/%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D0%BE-%D0%B3%D1%80%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%BD%D0%B5-%D0%BC%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D0%BE-pde-f5e9f3c60bb1
Также пентоксифилин "улучшает мозговое кровообращение" и помогает бороться с деменцией
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8864715/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10625085/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3602014
Что по видимому тоже может вносить свой вклад в антидепрессивный эффект пентоксифилина, особенно у пожилых людей.
Ну и в качестве вишенки на торте, ваше любимое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование пентоксифилина в качестве дополнения к терапии эсцитапалопрамом при большом депрессивном расстройстве
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30205379/
Как уже было сказано в предыдущем посте про аденозин ( https://t.me/med_educ/48 ) при наступлении антидепрессивного эффекта происходит апрегуляция аденозиновых A1 рецепторов, а применение аденозиновых же антагонистов, таких как кофеин может иметь депресогенный эффект. Так вот это не так, точнее так, но не совсем... Дело в том что рецепторов у аденозина не один, а целых 4 ( A1, A2A, A2B, A3). Так вот кофеин блочит их неселективно, в том числе и тот пресловутый A1, что ни есть хорошо. Но что же у нас с другими типами? Оказывается что A2A антагонисты показывают антидепрессивный, нейропротекторный и противопаркинсонический эффект и даже специально разрабатывались для этих целей (например вот https://en.m.wikipedia.org/wiki/SCH-58261)
Так вот оказывается что пентоксифилин тоже является A2A антагонистом ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23699177/ )
Кроме того не стоит забывать что пентоксифилин также является неселективным PDE ингибитором. О связи PDE4 с нейровоспалением и кучей психических заболеваний, включая депрессию и тревогу (а также адикцию, шизофрению, биполярочку и ещё много чего) было лучше меня сказано моим телеграм-коллегой, так что повторяться не буду, но ссылку оставлю
1) https://medium.com/@baldr/%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D0%BE-%D0%B3%D1%80%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%BD%D0%B5-%D0%BC%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D0%BE-pde-f5e9f3c60bb1
Также пентоксифилин "улучшает мозговое кровообращение" и помогает бороться с деменцией
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8864715/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10625085/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3602014
Что по видимому тоже может вносить свой вклад в антидепрессивный эффект пентоксифилина, особенно у пожилых людей.
Ну и в качестве вишенки на торте, ваше любимое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование пентоксифилина в качестве дополнения к терапии эсцитапалопрамом при большом депрессивном расстройстве
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30205379/
Telegram
Патбиохимия
Продолжение об Аденозине
Смотря на гомеостаз пациентов больных депрессией, часто можно заметить такой параметр как сниженный креатин. Это наталкивает на мысль, что биоэнергетика клетки играет не последнюю роль в психических заболеваниях. И таки да, в этом…
Смотря на гомеостаз пациентов больных депрессией, часто можно заметить такой параметр как сниженный креатин. Это наталкивает на мысль, что биоэнергетика клетки играет не последнюю роль в психических заболеваниях. И таки да, в этом…
Нейронные контуры вовлеченные в патогенез депрессии и действие антидепрессантов на них.
Основное внимание при изучении антидепрессантов фокусируется на клеточно-молекулярные механизмы, и лишь косвенно упоминаются структуры мозга, которые играют в этом роль. Наука имеет достаточно хорошее понимание клеточных механизмов действия антидепрессантов, но мы только недавно начали изучать нейронные контуры в контексте психических расстройств. Этому способствуют новые оптогенетические методы, позволяющие делать хитрые манипуляции в разных частях мозга.
Кортиколимбическая система считается ключевой связкой, регулирующей настроение, при чем, как у приматов, так и других млекопитающих. Об этом я косвенно упоминал в посте про диссоциацию. Медиальная префронтальная кора (мПФК) — один из основных регуляторов лимбической системы. Во время депрессии падает самооценка, включая чувство вины и никчемности, что связывают с дисфункцией префронтальной коры (можно вспомнить, что она атрофирована у больных депрессией). Стимуляция электродами субгенуальной префронтальной коры (одна из структур мПФК) давала наибольшие улучшения у депрессивных пациентов. [ 1, 2 ]
А оптогенетическая стимуляция мПФК производила быстрый антидепрессивный эффект, подобный наблюдаемому от кетамина. Также, селективная инфузия кетамина в мПФК давала аналогичный антидепрессивный эффект, как и при системном введении. Ну и последний гвоздь в крышку гроба - исскуственное «отключение» мПФК во время приёма кетамина блокировало его антидепрессивный эффект. [ 3 ]
Итак, предыдущие факты подтвержают важность мПФК в депрессии, но необходимо ещё проследить соответствующие глутаматэргические проекции, которые собственно ведут к нужному эффекту. Найдено две ключевые структуры (хотя их возможно и больше): гиппокамп и дорсальные ядра шва (ключевые серотонинэргические ядра в стволе мозга). В этом исследовании авторы показывают, что оптогенетическая стимуляция аксонов, проецирующихся с мПФК в ядра шва, дают антидепрессивный эффект, который достаточно долго сохраняется. А в этом исследовании говорят, что для антидепрессивного эффекта кетамина и mGluR2/3 антагонистов требуется активация серотонинэргических ядер шва.
Ну и в заключение поговорим о роли проекций из мПФК в вентральный гиппокамп. После введения кетамина в гиппокампе и ПФК апрегулируются уровни BDNF и mTORC1. А оптогенетическая или фармакологическая инактивация вентрального гиппокампа блокировала эффект кетамина.
Данная информация приоткрывает тайны нейронных структур, вовлечённых в патогенез депрессии, хотя всё неоднозначно, и несомненно требуется больше исследований в этом направлении.
Основное внимание при изучении антидепрессантов фокусируется на клеточно-молекулярные механизмы, и лишь косвенно упоминаются структуры мозга, которые играют в этом роль. Наука имеет достаточно хорошее понимание клеточных механизмов действия антидепрессантов, но мы только недавно начали изучать нейронные контуры в контексте психических расстройств. Этому способствуют новые оптогенетические методы, позволяющие делать хитрые манипуляции в разных частях мозга.
Кортиколимбическая система считается ключевой связкой, регулирующей настроение, при чем, как у приматов, так и других млекопитающих. Об этом я косвенно упоминал в посте про диссоциацию. Медиальная префронтальная кора (мПФК) — один из основных регуляторов лимбической системы. Во время депрессии падает самооценка, включая чувство вины и никчемности, что связывают с дисфункцией префронтальной коры (можно вспомнить, что она атрофирована у больных депрессией). Стимуляция электродами субгенуальной префронтальной коры (одна из структур мПФК) давала наибольшие улучшения у депрессивных пациентов. [ 1, 2 ]
А оптогенетическая стимуляция мПФК производила быстрый антидепрессивный эффект, подобный наблюдаемому от кетамина. Также, селективная инфузия кетамина в мПФК давала аналогичный антидепрессивный эффект, как и при системном введении. Ну и последний гвоздь в крышку гроба - исскуственное «отключение» мПФК во время приёма кетамина блокировало его антидепрессивный эффект. [ 3 ]
Итак, предыдущие факты подтвержают важность мПФК в депрессии, но необходимо ещё проследить соответствующие глутаматэргические проекции, которые собственно ведут к нужному эффекту. Найдено две ключевые структуры (хотя их возможно и больше): гиппокамп и дорсальные ядра шва (ключевые серотонинэргические ядра в стволе мозга). В этом исследовании авторы показывают, что оптогенетическая стимуляция аксонов, проецирующихся с мПФК в ядра шва, дают антидепрессивный эффект, который достаточно долго сохраняется. А в этом исследовании говорят, что для антидепрессивного эффекта кетамина и mGluR2/3 антагонистов требуется активация серотонинэргических ядер шва.
Ну и в заключение поговорим о роли проекций из мПФК в вентральный гиппокамп. После введения кетамина в гиппокампе и ПФК апрегулируются уровни BDNF и mTORC1. А оптогенетическая или фармакологическая инактивация вентрального гиппокампа блокировала эффект кетамина.
Данная информация приоткрывает тайны нейронных структур, вовлечённых в патогенез депрессии, хотя всё неоднозначно, и несомненно требуется больше исследований в этом направлении.
Небольшая заметочка о связи между воспалением и депрессией
Одно из уже давних наблюдений при обследовании некоторых депрессивных пациентов - повышенные уровни маркеров воспаления, таких как IL-6, IL-1, TNF-α и C-реактивного белка. Ко всему этому можно вспомнить о повышенном риске появления депрессии среди больных кардиоваскулярными болезнями, диабетом 2 типа, больных ожирением, деменцией и прочьими заболеваниями, сопровождающемися воспалением. При чем, такая вот коморбидная воспалению депрессия достаточно сложно лечится привычными методами. Вообщем, злая роль воспаления во время депрессии уже достаточно известна, на основании этого была даже разработана новая теория депресии. [ 1 ]
Провоспалительные цитокины индуцируют фермент индоламин 2,3-диоксигеназу, который метаболизирует триптофан по пути кинуренувой кислоты. Тем самым, это снижает выработку серотонина. А во-вторых, дает нежелательные метаболиты, вроде хинолиновой кислоты, которая является NMDA агонистом, в комбинации с IL-1beta (как раз который бушует во время воспаления) имеет депрессогенный эффект, дает урон нейронам гиппокампа (вплоть до апоптоза) и эксайтотоксичность. Что интересно, антагонист аденозиновых рецепторов 2А подтипа ZM241385 и кетамин блокировали эти плохие эффекты. [ 2, 3 ]
Одно из уже давних наблюдений при обследовании некоторых депрессивных пациентов - повышенные уровни маркеров воспаления, таких как IL-6, IL-1, TNF-α и C-реактивного белка. Ко всему этому можно вспомнить о повышенном риске появления депрессии среди больных кардиоваскулярными болезнями, диабетом 2 типа, больных ожирением, деменцией и прочьими заболеваниями, сопровождающемися воспалением. При чем, такая вот коморбидная воспалению депрессия достаточно сложно лечится привычными методами. Вообщем, злая роль воспаления во время депрессии уже достаточно известна, на основании этого была даже разработана новая теория депресии. [ 1 ]
Провоспалительные цитокины индуцируют фермент индоламин 2,3-диоксигеназу, который метаболизирует триптофан по пути кинуренувой кислоты. Тем самым, это снижает выработку серотонина. А во-вторых, дает нежелательные метаболиты, вроде хинолиновой кислоты, которая является NMDA агонистом, в комбинации с IL-1beta (как раз который бушует во время воспаления) имеет депрессогенный эффект, дает урон нейронам гиппокампа (вплоть до апоптоза) и эксайтотоксичность. Что интересно, антагонист аденозиновых рецепторов 2А подтипа ZM241385 и кетамин блокировали эти плохие эффекты. [ 2, 3 ]
PubMed
The inflammation hypothesis in geriatric depression - PubMed
A synthesis of available findings suggests that aging-related and comorbid disease-related inflammatory processes may promote changes in the neural systems predisposing to geriatric depression or facilitating metabolic changes that mediate depressive syndromes.…
Краткий перевод/конспект книги - Anthony Walsh and Jonathan D. bolen - The Neurobiology of Criminal behavior gene-brain-Culture interaction - Ashgate - 2012. От @sterilizate
Первая глава из 11-ти.
Первая глава из 11-ти.
Forwarded from Кружок Пейпеца
Частичные субстраты и аллостерические модуляторы транспортеров нейротрансмиттеров
Пора вводить в обиход новые термины в фармакологию транспортеров, учитывая, что про это говорят мягко скажем редко, попробуем вместе с кружком Пейпеца быстро разобраться. На сегодняшний день более-менее ясно, что такое ингибитор транспортера и его субстрат. Классическими примерами ингибиторов DAT можно назвать "соли для ванн", в литературе также встречается сокращение "3M", обозначающее метилон, MDPV и мефедрон. Сразу оговоримся с мефедроном все неоднозначно, однако с серией пирролидинил производных все ясно - они не протаскиваются транспортером внутрь клетки, поэтому расцениваются как DRI. Классическими субстратами являются амфетамины.
Недавно было выяснено, что высвобождение (релиз) и захват транспортером лиганда это два механистически разных процесса, а не один, направленный в разные стороны, и соответственно регулируются они по-разному (формируют различные карманы для аллостерической модуляции). Изучая новые лиганды к транспортерам из серии производных 4-хиназолонаминов (SoRI-9084/20040/20041) было обнаружено, что данные соединения не вытесняют селективный радиолигад DAT - b-CIT на 100%, как это делает кокаин, они повышают его Kd (константу диссоциации) и снижают максимальную эффективность ингибирования. В дополнение данные лиганды ингибируют захват дофамина, но имеют также асимптотическую кривую ингибирования, т.е. ингибируют транспортер не полностью ( это напоминает нам парциальный агонизм для GPCR, кстати для транспортеров предположительно тоже есть аналог сигналлинга GPCR, поэтому в литературе можно встретить термин "трансцептор" ). Надо отметить, что все SoRI, кроме 20041 также снижают высвобождение (релиз) дофамина. Данные вещества являются первыми представителями неконкурентных (наличие субстрата не имеет значение) насыщаемых (т.е. аллостерических) функционально-селективных (в отношении релиза и захвата) модуляторов DAT.
Другим доказательством существования различных рычагов управления для захвата и релиза стали вещества из серии замещенных нафтиламинопропанов. Нафтиловый аналог амфетамина - PAL-278 используется как эталонный релизер, т.е. высвобождает 100% предварительно захваченного синаптосомами [3H]MPP+ через 30 мин. В свою очередь N-этил-нафтиламинопропан (ENAP/ PAL-1045) высвобождает только часть [3H]MPP+, достигая плато на Emax=78%. Также драматически, этильный аналог МДМА сделал из полного субстрата частичный. Вероятно, это имеет прикладное значение, ибо используя частичные субстраты становится невозможным истощения депо и последующих "марафоновых ям".
Аллостерические модуляторы и частичные субстраты существуют в достаточном изобилии для многих транспортеров. Важно отметить, что изменяя работу транспортера происходит смещение активации с постсинаптических рецепторов на экстрасинаптические - это имеет куда большее значение для поведения, чем мы думаем. Задумывались ли вы почему ингибиторы DAT или его релизеры аддиктивны, а агонисты дофаминовых рецепторов используют без опасений? Почему релизеры серотонина эмпатогены, а ингибиторы SERT дают лишь эмоциональное уплощение? Думаю после моей ремарки значение экстрасинаптической или объемной нейротрансмиссии для вас немного возрастет.
Я уже упоминала в постах выше про несколько конформационных состояний транспортеров, кратко обозначаемых как outward/inward-facing conformation. Это имеет огромное значение в плане эффектов продуцируемых лигандов транспортеров. Например, есть пароксетин и есть ибогаин. Оба садятся на ортостерический сайт SERT, но пароксетин стабилизирует во вывернутой наружу (outward), а ибогаин вывернутой внутрь (Inward) конформации. Это создает основу для так называемых зависимых от работы (use-dependent) лигандов, которые модулируют работу транспортера в зависимости от паттерна файринга нейрона, т.к от него зависит каких конформаций будет больше в единицу времени. Но пока что это очень сложная для понимания тема.
Пора вводить в обиход новые термины в фармакологию транспортеров, учитывая, что про это говорят мягко скажем редко, попробуем вместе с кружком Пейпеца быстро разобраться. На сегодняшний день более-менее ясно, что такое ингибитор транспортера и его субстрат. Классическими примерами ингибиторов DAT можно назвать "соли для ванн", в литературе также встречается сокращение "3M", обозначающее метилон, MDPV и мефедрон. Сразу оговоримся с мефедроном все неоднозначно, однако с серией пирролидинил производных все ясно - они не протаскиваются транспортером внутрь клетки, поэтому расцениваются как DRI. Классическими субстратами являются амфетамины.
Недавно было выяснено, что высвобождение (релиз) и захват транспортером лиганда это два механистически разных процесса, а не один, направленный в разные стороны, и соответственно регулируются они по-разному (формируют различные карманы для аллостерической модуляции). Изучая новые лиганды к транспортерам из серии производных 4-хиназолонаминов (SoRI-9084/20040/20041) было обнаружено, что данные соединения не вытесняют селективный радиолигад DAT - b-CIT на 100%, как это делает кокаин, они повышают его Kd (константу диссоциации) и снижают максимальную эффективность ингибирования. В дополнение данные лиганды ингибируют захват дофамина, но имеют также асимптотическую кривую ингибирования, т.е. ингибируют транспортер не полностью ( это напоминает нам парциальный агонизм для GPCR, кстати для транспортеров предположительно тоже есть аналог сигналлинга GPCR, поэтому в литературе можно встретить термин "трансцептор" ). Надо отметить, что все SoRI, кроме 20041 также снижают высвобождение (релиз) дофамина. Данные вещества являются первыми представителями неконкурентных (наличие субстрата не имеет значение) насыщаемых (т.е. аллостерических) функционально-селективных (в отношении релиза и захвата) модуляторов DAT.
Другим доказательством существования различных рычагов управления для захвата и релиза стали вещества из серии замещенных нафтиламинопропанов. Нафтиловый аналог амфетамина - PAL-278 используется как эталонный релизер, т.е. высвобождает 100% предварительно захваченного синаптосомами [3H]MPP+ через 30 мин. В свою очередь N-этил-нафтиламинопропан (ENAP/ PAL-1045) высвобождает только часть [3H]MPP+, достигая плато на Emax=78%. Также драматически, этильный аналог МДМА сделал из полного субстрата частичный. Вероятно, это имеет прикладное значение, ибо используя частичные субстраты становится невозможным истощения депо и последующих "марафоновых ям".
Аллостерические модуляторы и частичные субстраты существуют в достаточном изобилии для многих транспортеров. Важно отметить, что изменяя работу транспортера происходит смещение активации с постсинаптических рецепторов на экстрасинаптические - это имеет куда большее значение для поведения, чем мы думаем. Задумывались ли вы почему ингибиторы DAT или его релизеры аддиктивны, а агонисты дофаминовых рецепторов используют без опасений? Почему релизеры серотонина эмпатогены, а ингибиторы SERT дают лишь эмоциональное уплощение? Думаю после моей ремарки значение экстрасинаптической или объемной нейротрансмиссии для вас немного возрастет.
Я уже упоминала в постах выше про несколько конформационных состояний транспортеров, кратко обозначаемых как outward/inward-facing conformation. Это имеет огромное значение в плане эффектов продуцируемых лигандов транспортеров. Например, есть пароксетин и есть ибогаин. Оба садятся на ортостерический сайт SERT, но пароксетин стабилизирует во вывернутой наружу (outward), а ибогаин вывернутой внутрь (Inward) конформации. Это создает основу для так называемых зависимых от работы (use-dependent) лигандов, которые модулируют работу транспортера в зависимости от паттерна файринга нейрона, т.к от него зависит каких конформаций будет больше в единицу времени. Но пока что это очень сложная для понимания тема.
Forwarded from Кружок Пейпеца
В заключение хочу привести пример смешанного NAM-PAM DAT - это Zn2+. Да, одновременно позитивного и негативного, вы не ослышались. Там все зависит о концентрации и вышеупомянутых наружной и внутренней конформации. Zn2+ является эндогенным модулятором транспортеров и не только DAT. С помощью него можно влиять на эффекты других лигандов транспортеров, вне зависимости от того, какую роль они выполняют: ортостерического антагониста, аллостерического модулятора захвата или релиза или еще какой-нибудь замысловатой штуки типа use-dependent антагониста.
Forwarded from Кружок Пейпеца
Вторая картинка с сайтами транспортеров семейства SLC6 (А) и SLC1 (В)
Forwarded from Sci-Hub
schmitt2013.pdf
640.7 KB
Schmitt, K. C., Rothman, R. B., & Reith, M. E. A. (2013). Nonclassical Pharmacology of the Dopamine Transporter: Atypical Inhibitors, Allosteric Modulators, and Partial Substrates. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 346(1), 2–10. doi:10.1124/jpet.111.191056
Forwarded from Sci-Hub
niello2020.pdf
2 MB
Niello, M., Gradisch, R., Loland, C. J., Stockner, T., & Sitte, H. H. (2020). Allosteric Modulation of Neurotransmitter Transporters as a Therapeutic Strategy. Trends in Pharmacological Sciences. doi:10.1016/j.tips.2020.04.006
Вторая глава книги - Anthony Walsh and Jonathan D. Воlen - The Neurobiology of Criminal behavior gene-brain-culture interaction - Ashgate - 2012. От @sterilizate
Префронтальная кортикальная дисфункция во время аддикций
Сегодня продолжу цикл постов про аддикции и расскажу о наблюдаемых физиологических, структурных и функциональных изменениях в работе разных отделов префронтальной коры во время аддиктивных расстройств. Эти адаптивые изменения (но не только они) приводят к моделям поведения, нацеленных на поиск наркотиков (drug seeking behaviour), будущим срывам и пристрастному желанию употребить (craving). Здесь логично рассматривать субрегионы префронтальной коры: прелимбическую, инфралимбическую, орбифронтальную и переднюю поясную кору. Каждая из этих структур играет свою роль в drug seeking behaviour.
Возникновение аддикции происходит в следствии нейропластичности мозга, которая «перестраивает» его после продолжительного употребления наркотиков. Префронтальная кора – это ключевая структура, которая принимает решения, постоянно получает (через медиодорсальный таламус) мотивационную и сенсорную информацию от лимбической и сенсорных систем соответственно. Дальше она интегрирует эту информацию, принимает решение и запускает соответствующую модель поведения. Но принятие решения зависит от коннективности между кортикальными префронтальными структурами, чувствительности к стрессу и многих остальных факторов.
1. Прелимбическая кора и Передняя поясная кора (дорсомедиальная ПФК). В этой статье, авторы показали, что фармакологическая инактивация дорсолатеральной ПФК тетродоксином блокировала drug seeking вызваный стимулами из окружающей среды (CS-induced drug seeking), такие как попадание в бывшее место употребления, различные упоминания о наркотиках и т д. Последующие исследования показали, что ключевую роль в этом играют глутаматэргические проекции из дорсомедиальной ПФК в ядро прилежащего ядра (NAcore). Ингибирование АМПА или каинатных рецепторов в прилежащем ядре блокировало drug seeking, что вполне логично. Тут же можно вспомнить про mglur2/3 агонисты и ацетилцистеин, которые так же имеют антиаддиктивный эффект (mglur2/3 агонисты тормозят релиз глутамата напрямую, а ацетилцистеин уменьшает его внеклеточное количество через цистеин-глутаматные транспортёры). [ 1, 2 ]
2. Инфралимбическая кора. Она является достаточно интересной структурой в контексте аддикций. Её глутаматэргические проекции идут не в ядро прилежащего ядера, а в оболочку прилежащего ядра (NAshell). И они уже отвечают за стресс-индуцированый drug seeking, а не за CS-induced drug seeking. [ 3, 4 ]
3. Орбифронтальная кора. Адаптации в этой структуре отвечают за импульсивность, безответственность и настойчивость у наркоманов. По поводу влияния этой структуры на drug seeking все не однозначно, по крайней мере я точной информации не нашёл, по-этому готов услышать её от вас в чате или предложке. [ 5 ]
Основная статья : 6.
Сегодня продолжу цикл постов про аддикции и расскажу о наблюдаемых физиологических, структурных и функциональных изменениях в работе разных отделов префронтальной коры во время аддиктивных расстройств. Эти адаптивые изменения (но не только они) приводят к моделям поведения, нацеленных на поиск наркотиков (drug seeking behaviour), будущим срывам и пристрастному желанию употребить (craving). Здесь логично рассматривать субрегионы префронтальной коры: прелимбическую, инфралимбическую, орбифронтальную и переднюю поясную кору. Каждая из этих структур играет свою роль в drug seeking behaviour.
Возникновение аддикции происходит в следствии нейропластичности мозга, которая «перестраивает» его после продолжительного употребления наркотиков. Префронтальная кора – это ключевая структура, которая принимает решения, постоянно получает (через медиодорсальный таламус) мотивационную и сенсорную информацию от лимбической и сенсорных систем соответственно. Дальше она интегрирует эту информацию, принимает решение и запускает соответствующую модель поведения. Но принятие решения зависит от коннективности между кортикальными префронтальными структурами, чувствительности к стрессу и многих остальных факторов.
1. Прелимбическая кора и Передняя поясная кора (дорсомедиальная ПФК). В этой статье, авторы показали, что фармакологическая инактивация дорсолатеральной ПФК тетродоксином блокировала drug seeking вызваный стимулами из окружающей среды (CS-induced drug seeking), такие как попадание в бывшее место употребления, различные упоминания о наркотиках и т д. Последующие исследования показали, что ключевую роль в этом играют глутаматэргические проекции из дорсомедиальной ПФК в ядро прилежащего ядра (NAcore). Ингибирование АМПА или каинатных рецепторов в прилежащем ядре блокировало drug seeking, что вполне логично. Тут же можно вспомнить про mglur2/3 агонисты и ацетилцистеин, которые так же имеют антиаддиктивный эффект (mglur2/3 агонисты тормозят релиз глутамата напрямую, а ацетилцистеин уменьшает его внеклеточное количество через цистеин-глутаматные транспортёры). [ 1, 2 ]
2. Инфралимбическая кора. Она является достаточно интересной структурой в контексте аддикций. Её глутаматэргические проекции идут не в ядро прилежащего ядера, а в оболочку прилежащего ядра (NAshell). И они уже отвечают за стресс-индуцированый drug seeking, а не за CS-induced drug seeking. [ 3, 4 ]
3. Орбифронтальная кора. Адаптации в этой структуре отвечают за импульсивность, безответственность и настойчивость у наркоманов. По поводу влияния этой структуры на drug seeking все не однозначно, по крайней мере я точной информации не нашёл, по-этому готов услышать её от вас в чате или предложке. [ 5 ]
Основная статья : 6.
PubMed
Selective inactivation of the dorsomedial prefrontal cortex and the basolateral amygdala attenuates conditioned-cued reinstatement…
TTX inactivation of the BLA, ACing, or PL impaired the ability of LT presentations to reinstate extinguished lever pressing for cocaine-paired stimuli. In contrast, inactivation of the IL or the S1BF had no effect on conditioned-cued reinstatement. Furthermore…
Третья глава книги - Anthony Walsh and Jonathan D. Воlen - The Neurobiology of Criminal behavior gene-brain-culture interaction - Ashgate - 2012. От @sterilizate