Появление глутаматной теории шизофрении повело за собой розработку новых глутаматергических лекарств. В частности, mGluR2 агонисты имеют большой терапевтический потенциал. Так как я не могу слепо верить фактам, я решил провести корреляцию с другими уже известными фактами. В частности, мой взор упал на димеры 5ht2a с mGluR2. Кстати, именно активация этих димеров 5ht2a агонистами дает галюциногенный и психоделический эффект. Шизофреники имеют гипофункциональные 5ht2a рецепторы и пониженную их экспрессию. Роль mGluR2 здесь такова : агонизм к нему потенциирует 5ht2a. Пониженная активность 5ht2a рецептора у шизофреников объясняется пониженным количеством mGluR2. Из-за этого, 5ht2a становятся менее функционально активными. По-этому шизофреники менее чувствительные к психоделикам, имеют сниженую способность к асоциативному мышлению. Психоделики же наоборот увеличивают способность к ассоциативному мышлению и развивают мышление. Из-за гипофункциональности 5ht2a - повышается уровень динорфина, который снижает когнитивку. Ещё интересный факт, что с возрастом чувствительность mGluR2 и 5ht2a падает. В том числе из-за этого снижается способность к обучению.

Сегодня на очереди еще одна интересная связь рецепторов : D1 и NMDA.
Дорсолатеральная префронтальная кора играет важную роль в абстрактном мышлении, внимании, обработки информации, в выборе и контроле поведения. Эти процессы зависят от D1 и NMDA рецепторов. В частности, эта зона иннервируется дофаминергическими нейронами из VTA (вентральной области покрышки). Дофамин здесь играет модуляционную роль, тонически высвобождается, дабы обеспечивать вышеперечисленные процессы, которые обеспечиваются активацией D1 рецепторов. Эти рецепторы имеют тесную связь с NMDA рецепторами и потенциируют их активность. Это взаимодействие формирует главную базу для когниции, ассоциации и нейроадаптации. Причем D1 рецепторы в зависимости от окупации и силы активации - могут давать разный физиологический ответ на NMDA рецепторы. А именно, график зависимости доза-потенциирование NMDA (=>улучшение когниции) имеет параболическую зависимость - перевёрнутую U. То есть, при достижении определённой оккупации/активации D1 рецепторов, потенциирование NMDA рецептора достигает максимума и дальше с повышением дозы только падает. График полностью соотвествует законам оптимума. Это от части объясняет почему дофамин высвобождается в ПФК тонически. Антагонисты D1 вызывали ухудшение рабочей памяти, хотя там тоже есть нюанс и это дозозависимо.(https://www.nature.com/articles/376572a0).
Что интересно, интеракция между этими рецепторами может происходить как и с помощью внутриклеточных мессенджеров, так и прямым рецептор-рецепторным взаимодействием.
У шизофреников эта интеракция недостаточна. Они имеют сниженую экспрессию D1 рецепторов => происходит недостаточная потенциация NMDA рецепторов, они становятся гипофункциональными (что согласовывается с глутаматной теорией шизофрении). Также, было показано что D1 агонисты имеют терапевтический потенциал для лечения негативной симптоматики.
Атипичный антипсихотик клозапин косвенно увеличивает взаимодействие D1 с NMDA. Он может высвобождать глутамат (через блокаду калиевых каналов на пресинаптической мембране) и дофамин (через блокаду пресинаптических D2 рецепторов), которые в последствии могут через АМПА рецепторы активировать NMDA. В последствии это ведет к увеличению синтеза D1 рецепторов и соответственные физиологические ответы. Кстати, был найден препарат Стефолидин, который комбинирует в себе D1 агонизм и D2 антагонизм.

Ссылки : 1, 2.

Во время аддикций, животные (и соответственно люди) запоминают много моментов, связаных с употреблением наркотика. На основании этого, была разработана парадигма аддикции - condition place preference (CPP - предпочтение места для употребления). Гиппокамп, именно CA1 регион играет в этом одну из ключевых ролей, регулирует память связаную с вознаграждением, которое возникает при употреблении. Все вещества с подкрепляющим эффектом формируют CPP, это является некоторым мотивационным индикатором зависимости, с помощью него так же запускается модель поведения нацеленная на поиск наркотиков (drug-seeking behaviour).

Некоторые исследования показали участие орексинернических нейронов в CPP, они формируют синапсы с СА1 регионом в гиппокампе и коэкспрессируют динорфин. Орексинергические нейроны могут релизить динорфин, который, как я писал ранее, играет важную роль в аддикции. Они играют важную роль в формировании аддикции при разных её фазах. С развитием аддикции - происходит нейродаптация в этих нейронах, они способствуют пространственному обучению (запоминанию места) и играют важную роль в подкрепляющих эффектах морфина, усиливая дофаминергическую нейротрансмиссию. Орексин и динорфин являются нейромодуляторами мотивационного поведения, правда орексин играет противоположную роль в сравнении с динорфином - он устраняет его эффекты. Кстати, орексин вместе с глутаматом приводят к «срывам» и запускают drug-seeking behaviour.
К слову, антагонисты орексиновых рецепторов 1 подтипа при введении в CA1 регион гиппокампа, предотвращали CPP и drug-seeking behaviour, что говорит о их терапевтическом потенциале для лечения аддикций.

Решили мы, значит, с другом получить халявную оценку автоматом по общей хирургии, а для этого нужно вступить в кружок и заняться исследовательской работой. Долго не думая, решили, что к преподавателю надо подходить с уже готовой темой, так то что дают они обычно связано со статистической работой или конспектами из учебника и не несёт никакой пользы.
Благо, незадолго до этого я наткнулся на статью про антимикробный потенциал кетамина, но т.к студентам его никто не даст, начал искать дальше. У этих же авторов было исследование про антибактериальное действие местных анестетиков. На нём и порешали.

А вот и то самое исследование

Johnson, S. M., Saint John, B. E., & Dine, A. P. (2008). Local Anesthetics as Antimicrobial Agents: A Review. Surgical Infections, 9(2), 205–213. doi:10.1089/sur.2007.036

Далее занялись воспроизведением опытов. Только для этого помимо АТСС (культурной коллекции) штаммов E.coli S.aureus и P.aeruginosa мы взяли и несколько внутрибольничных штаммов, то есть устойчивых к антибиотикам различных видов.
Честно говоря не знаю в чём дело, но воспроизвести те же результаты нам не удалось. Возможно это наши ошибки, возможно и нет. Однако, что самое интересное, задержку роста, превосходящую диск нам удалось добиться у одного из устойчивых штаммов S.aureus (использовали 2 и 5% лидокаин), тогда как коллекция выдержала. Возможно, ещё не всё потеряно!

Кофеин и аденозиновые рецепторы.

В чате меня попросили написать про кофеин, его механизмы действия и базисную фармакологию. Поскольку эта тема широко известна многим, я затрону в общем аденозиновую систему, её рецепторы, димеры этих рецепторов и некоторые инсайды с фармакологии широко известных веществ. Разобью это на несколько постов соответственно по разным темам.

Химически кофеин относится к метилксантинам. Широко используется во всем мире как «психостимулянт», хотя фактически им не является. Интересен юзерам он тем, что имеет хороший пробуждающий эффект. Кофеин является неселективным потентным антагонистом аденозиновых рецепторов. С помощью этого, он ингибирует активность фосфодиэстеразы что вызывает накопление цАМФ и дает эдакой грубо говоря возбуждающий эффект. На пресинаптической мембране есть также аденозиновые рецепторы, которые обеспечивают отрицательную обратную связь. Они присутствуют во всех синапсах. При экзоцитозе любых нейромедиаторов, вместе с ними корелизится АТФ, который с помощью пресинаптических аденозиновых рецепторов останавливает последущий релиз нейромедиаторов. Это и есть отрицательная обратная связь, которая контролирует количество нейромедиаторов в синапсе и нейроне. Таким образом, кофеин при воздействии на пресинаптические аденозиновые рецепторы — нарушает обратную связь и даёт нейромодуляторный эффект при релизе любых нейромедиаторов, а возможно и нейропептидов.

Накопление цАМФ в клетках скелетной мускулатуры вызывает расщепление гликогена, а в адипоцитах - липолиз и последущий релиз жирных кислот и глицерина в кровь. Но эти эффекты не особо клинически значимы. Так же, в больших дозах кофеин может релизить кальций из эндоплазматического ретикулума, что может быть токсично для клетки.

Но применение высоких доз кофеина имеет обратную сторону медали. Во-первых это токсичность для клетки из-за релиза кальция. Во-вторых, кофеин при больших дозах является антагонистом ГАМКа рецептора, а именно - бензодиазепинового сайта, что может давать нежелательные побочные эффекты, такие как тревога, тремор, страх и так далее (ну тут вы сами все понимаете). Некоторые исследования также предпологают, что кофеин может быть антагонистом гистаминовых рецепторов, что в свою очередь может давать сонливость, думаю многие из вас испытывали такое.

Но это ещё не всё. Аденозиновые рецепторы 2а подтипа димеризируются с D2 рецепторами. Агонизм к А2аR подавляет D2 рецептор. Таким образом, антагонизм к А2аR наоборот модулирует D2 рецептор, повышает связывание дофамина с D2 рецепторами, таким образом кофеин мимикрирует под D2 агонисты и имеет подкрепляющий эффект и может формировать психологическую зависимость.

Ссылки : 1, 2, 3

P.S. В следущих постах розберу связь антидепрессивного эффекта кетамина (и не только его) и аденозиновых рецепторов.

Продолжение об Аденозине

Смотря на гомеостаз пациентов больных депрессией, часто можно заметить такой параметр как сниженный креатин. Это наталкивает на мысль, что биоэнергетика клетки играет не последнюю роль в психических заболеваниях. И таки да, в этом исследовании авторы проследили взаимосвязь, что кетамин и имипрамин увеличивают активность креатин киназы в стриатуме и коре больших полушарий. Таким образом, увеличивается биоэнергетика клетки, так как креатин по сути является быстрой формой АТФ. Креатин сам по себе может немного улучшать состояние больных депрессией. Поэтому его вполне возможно использовать как аугментирующее средство. [1]
Действие креатина не ограничивается поставкой АТФ в клетку. Некоторые исследования показывают его нейромодуляторный эффект на моноаминовые и глутаматные системы мозга, но на этом я не буду останавливатся, кому интересно — вот ссылки: [ 2 , 3 , 4 , 5 ].

Но теперь вернёмся к аденозину, а вернее, — к его рецепторам. Это исследование говорит об участии аденозиновых рецепторов в действии антидепрессантов. Когда наступает нужный терапевтический антидепрессивный эффект — А1 рецеторы апрегулируются. А применение самого аденозина или инозина синергично усиливает действие антидепрессантов. Что интересно, кофеин, который блокирует аденозиновые рецепторы, уменьшает антидепрессивный эффект кетамина и креатина, но не флуоксетина, над этим можно задуматся. Селективные антагонисты А1 рецептора имеют такой же эффект.

Ещё одной терапевтической точкой для усиления антидепрессантов является аденозиновый транспортёр. К примеру, дипиридамол — ингибитор аденозинового транспортёра, хорошо аугментирует многие антидепрессанты.

Ещё вот нашёл интересное исследование, показывающее, что для антидепрессивного эффекта от депривации сна требуется релиз аденозина из астроцитов.

Подводя итоги, всё вышесказанное говорит о важности биоэнергетики в действии психотропных лекарств. Копаясь в этом глубже, можно найти новые интересные терапевтические точки воздействия, что, собственно говоря, не может не радовать.

Знаете, меня всегда шокировали древние методы лечения некоторых заболеваний. С точки зрения современной науки, людям, лечащимся такими методами, можно только пособолезновать. Так вот, скитаясь ночью по интернету, я нашёл такую вещь как инсулиновая терапия шизофрении. Честно, не знаю насколько это известно в наших кругах, но мне это показалось достаточно забавным. Инсулиновая терапия шизофрении - это один из видов шоковой терапии. Больному постепенно наращивают дозу инсулина, доходя до очень высоких доз. При этом рацион больного очень бедный на углеводы, поэтому вскоре наступает гипогликемия, что вызывает коматозное состояние. Далее, пациенту давали различные сиропы, багатые на глюкозу, рацион с большим содержанием углеводов и он вскоре приходит в норму. Потом этот цикл повторяется ещё много раз.

Предпологалось в теории, что такая терапия вызывает повышение тонуса нервных клеток, усиление анаболической активности (при этом блокируя нервную клетку, результатом чего является кома), и как следствие – восстановление нервных клеток и выздоровление пациента.
Естественно такая терапия очень опасная и имеет много побочных эффектов. Почему её практиковали? Не понятно, видимо из-за отсутствия альтернативных методов лечения шизофрении (только через некоторое время начали использовать нейролептики), а у некоторых пациентов улучшалось состояние.

Тогдашние психиатры были очень коварные и были готовы пойти на такой риск несмотря ни на что. Тем более, тогда во многих странах существовали законы, которые позволяли психиатрам эксперементировать над больными. Сейчас же можно только тяжело вздохнуть смотря на всё это.

Меня ещё очень умиляет, что некоторые «биохакеры» додумываются использовать интраназальный инсулин, часто ловя гипогликемию из-за неправильного рациона, и как результат – плохое состояние (эдакой антибиохак), но это совсем другая тема, может поговорим об этом чуть позже...

Депривация сна и её антидепрессивный эффект

Наверное, многие уже давно слышали, что депривация сна производит быстрый антидепрессивный эффект, который недолго сохраняется, как правило, после нормального высыпания – пропадает. Депрессия очень частно сопровождается различными нарушениями сна, такими как сдвиг фазы, ночное пробуждение, слишком долгий сон и так далее. Все эти нарушения являются сами по себе депрессогенными и ухудшают состояние пациентов.

Казалось бы, отсутствие сна должно тоже ухудшать состояние больного депрессией, но не всё так просто. Данные об антидепрессивном эффекте депривации сна появились очень давно, но точный механизм пока что неизвестен, есть лишь некоторые предпосылки и наблюдения. Возможные объяснения такие:

1. Увеличение метаболизма в лимбических частях мозга, «нормализуется» метаболизм. [ 1, 2 ]

2. Влияние на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. У больных депрессией, эта ось гиперактивна, из-за хронической активации. Но она также может давать и антидепрессивный эффект в случае «нормальной», а не хронической активации. К примеру, некоторые исследования говорят об антидепрессивном эффекте кортизола, что и происходит, по видимому во время депривации сна. Здесь всё очень неоднозначно, на мой взгляд.

3. Ещё некоторые исследования говорят о стимулирующем эффекте от депривации сна, подобного таковому от психостимуляторов. Увлечивается активность многих моноаминергических систем, по видимому, из-за релиза кортизола.[ 3 , 4 ]
Ещё интересное наблюдение – во время депривации сна, астроциты релизят больше аденозина, который через А1 рецепторы также проявляет антидепрессивный эффект, о чем я упоминал несколькими постами ранее, где писал про аденозин.

Подводя итоги, депривация сна обладает быстрым антидепрессивным эффектом, точные механизмы которого пока что неизвестны, имеются лишь некоторые предпосылки. Это вносит свой вклад в исследование нефармакологических методов лечения депрессии, понимая которые, мы также можем увеличить шансы на выздоровление. Эта тема очень спорная как по мне, но и не менее интересна.

Диссоциация.

В последнее время слышу много обсуждений этого явления, насчёт которого я имел много догадок и давно хотел написать пост об этом. А именно — о примерных изменениях, которые происходят в мозгу во время диссоциативных расстройств.

Диссоциация как таковая затрагивает много изменений в состоянии человека. А именно — человек не ощущает своей идентичности, ухудшается память, аффект и многое другое. Диссоциация — это один из симптомов многих психических расстройств. Качество жизни заметно падает и, конечно же, под этими симптомами стоят определённые изменения в мозгу. О них как раз и хотелось бы поговорить. На данный момент построено несколько моделей/теорий этого пресловутого гетерогенного феномена.

Изначально диссоциация трактовалась как разрушение или дисконнективность субъективной интеграции одной или нескольких психологических функций. В большинстве своём это (но не только это) подразумевает нарушения памяти, отсутствие/снижение чувства идентичности (больными отмечается как ощущение пустоты внутри), тяжесть принятия решений и даже соматоформные симптомы, такие как анальгезия. Не буду перечислять все симптомы, и в каких псих. расстройствах что и как присутствует, так как эту информацию достаточно легко найти, а цель моего повествования была совсем иная. Кому интересно - здесь об этом написано. Диссоциация часто коморбидна с другими травмирующими событиями, даже этиологического характера, к примеру – с психологической травмой, ну и, конечно, хроническим стрессом (можно вспомнить, к примеру, тот же динорфин).

Вообще, диссоциация во время стрессовых ситуаций служит защитным адаптивным механизмом. Субъект как бы пытается уменьшить харм от происходящего путём некого дисконекта от реальности. И все симптомы диссоциации направлены на это. В основном, диссоциация возникает тогда, когда ситуация неизбежна, а субъект ничего не может поделать. В таком случае и включается пассивная реакция (диссоциация), чтобы увеличить шанс выживаемости. Примерно таким же способом можно вызывать диссоциацию у животных, подготавливая их к сильной стрессовой ситуациих, а потом делать её неизбежной, без шанса на выиграш/победу. Но есть обратная сторона медали – увеличивается риск заболеванием ПТСР.

На этом моменте, мы плавно перейдём к нейробиологии и нейровизуализации диссоциации.
Первая модель – Кортико-лимбическая дисконнективность. В этой модели предполагается, что основную роль в диссоциации ( а конкретней, как утверждают авторы статьи - деперсонализации) играют миндалевидное тело, передняя поясная извилина и префронтальная кора. Симптомы деперсонализации связанны с повышенной активностью медиальной ПФК, дорсолатеральной ПФК и передней поясной извилины – структурах, которые вовлечены во внимание, когнитивный контроль и возбудительную модуляцию. Гиперактивность в этих структурах ведёт к затухающей активности в миндалевидном теле, что в целом уменьшает активность «аффективной системы». [ 1, 2, 3 ]

В этом исследовании авторы смотрели на активность мозга у больных диссоциацией, обсесивно-компульсивным расстройством и здоровых пациентов, показывая им нейтральные и аверсивные картинки. Они выявили, что у больных диссоциацией в меньшей степени возбуждается островковая (центральная) доля, которая отвечает за генерацию негативных эмоций, модуляцию внимания и восприятие боли. Сниженная активность в этой части мозга может объяснять большинство симптомов диссоциации. [ 4, 5 ]

Здесь авторы проследили изменения метаболизма глюкозы в разных частях мозга. Измененный метаболизм глюкозы может объяснять «ощущение нереальности».

Также стоит упомянуть про таламус – структуру, которая является интеграционным центром информации в мозгу. Он может модулировать ответ на внешние стимулы. Авторы этой статьи пришли к выводу, что таламус тоже играет большую роль в диссоциативных расстройствах.

Гетеродимеры Мю-опиоидных рецепторов.

Как я писал в статье про бета аррестины, опиаты — лучшие анальгетики. Но помимо этого, они имеют многие побочные эффекты. Мю-опиоидные рецепторы экспресируются на многих клетках, в самых разных частях организма: в центральных и периферических нейронах, нейроэндокринных, имунных и эктодермальных клетках. Из-за чего долгосрочная терапия опиатами имеет много побочных эффектов: толерантность, гиперальгезия, респираторная депрессия, тошнота, запор, подкрепляющие эффекты, которые ведут к зависимости, дисбактериоз в кишечнике и изменения в работе глиальных клеток.

Давно известен факт, что многие рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), могут формировать гетеродимеры с другими GPCR. Мю-опиоидные рецепторы не исключение. Гетеродимеры представляют из себя огромнейший интерес, так как дают новые функциональные возможности: появляется альтернативная возможность модуляции опиоидных рецепторов с помощью аллостерических механизмов. Также, с помощью гетеродимеризации может сильно изменяться сам сигналинг опиоидных рецепторов и их эндо/экзоцитоз. Легко догадаться, что благодаря этому возникает новое терапевтическое окно, которое даёт возможность минимизировать побочные эффекты. Эти гетеродимеры обычно экспрессируються в разных отделах мозга, что опять же создаёт новое терапевтическое окно.

1. Мю-Дельта гетеродимер. Множество агонистов и антагонистов найдено для этого гетеродимера. Активация дельта опиоидного рецептора агонистом аллостерически супрессирует мю-опиоидный рецептор. А соответственно, антагонизм к дельта опиоидному рецептору в этом димере – увеличивает связываемость Мю-опи рецептора с G-белком. Изменяется так же интернализация этого димера. Некоторые мю агонисты (DAMGO, Дельторфин II, SNC80 и Метадон) индуцируют интернализацию обоих рецепторов, а некоторые агонисты (DADPE) – нет. [ 1 ]
Ключевым регулятором в интернализации этого гетеродимера является RTP4 (Гольджи шаперон). Дельта агонисты так же ведут к интернализации этого гетеродимера. А вот дельта антагонисты, к примеру нальтрибен мезилат, блокируют эндоцитоз этого гетеродимера. Это явление называеться «biased антагонизм», когда дельта опиоидные антагонисты блокируют эндоцитоз гетерорецептора и при этом усиливают сигналинг через Мю-опиоидный рецептор. Так вот, чтобы уменьшить связываемость бэтта аррестинов и увеличить связываемость G-белка с этим гетеродимером, нужно одновременно вводить дельта антагонисты и мю агонисты. Тогда мы получаем максимально возможную анальгезию от этого гетерорецептора. Ещё, было показано, что при длительном употреблении опиатов, количество этих гетерорецепторов увеличивается. Возможно, это играет некоторую роль в толерантности к опиатам. И один из возможных способов её разрешения – введение специального белка, который разрушает образование этого гетеродимера. И потенциирует анальгезию от Мю агонистов.

2. Авторы этой статьи обнаружили, что орфановый GPR139 коэкспрессируется с Мю опиоидным рецептором и имеет подавляющее на него свойство, при этом подавляет как и сигналинг, так и увеличивает его интернализацию. Когда GPR139 оверэкспрессируется – экспрессия Мю опиоидного рецептора снижается. Мыши с удаленным GPR139 проявляли гиперчувствительность к анальгетическому и подкрепляющему эффекту морфина. GPR139 агонист JNJ-63533054 подавлял анальгезию мю агонистов. И что более интересно, он намного облегчал отмену от опиатов. Ну а антагонисты GPR139 - наоборот усиливают анальгезию от мю агонистов и уменьшают их эндоцитоз.

3. Вазопрессин 1b - Мю опи гетеродимер. В этой статье говорится, что AVP (аргинин-вазопрессин) регулирует чувствительность к морфину и выработку толерантности к нему. Мыши с удалённым V1b рецептором имели повышеную болевую чувствительность и повышеную чувствительность к морфину. А толерантность у них вырабатывалась значительно медленней. Селективный V1b антагонист SSR149415 снижал выработку толерантности к морфину и усиливал его анальгезию. Видимо, активация V1b рецептора играет большую роль в связывании бета аррестинов с этим гетеродимером.

Про динорфин и каппа-опиоидный рецептор

Динорфин - опиоидонергический пептид, агонист каппа-опиоидного рецептора. Каппа-рецептор бывает пресинаптическим или соматодендритным и Gi/Go связан. Существует три формы рецептора, но все получаются из одного и того же транскрипта. Активация каппа-опиоидного рецептора на уровне поведения приводит к избеганию ассоциированного с каппа-активацией нейтрального стимула, измеряемого как CPA (conditioned place aversion), кроме того, каппа-активация субъективно дисфорична и анксиогенна.
Хотя каппа-опиоидный рецептор в целом негативно модулирует дофамин, каппа-опосредуемая аверсия связана скорее с p38 MAPK внутриклеточным каскадом, чем с торможением релиза дофамина. Активация каппа-рецептора в любом из регионов mPFC, Nucleus Accumbens и VTA необходима и достаточна для аверсии.

Антагонизм каппа-опиоидного рецептора анксиолитичен и блокирует некоторые последствия стресса и аддикций, к примеру, нарушение LTP_GABA на тормозных синапсах между ГАМК-нейронами и дофаминовыми нейронами в VTA.

Каппа-рецептор опосредует реинстейтмент поведения, которое направлено на поиск наркотика и спровоцированного стрессом.
Я не припомню точную работу за авторством N.Volkow, но анатомически процесс отмены аддиктивных веществ происходит с супрессией NAcc шелл (что ассоциировано с ангедонией) и активностью проекции из mPFC в NAcc Core (что ассоциировано с драг-сикингом).

Каппа гиперполяризует дофаминовые нейроны через GIRK, снижая потенциал покоя нейрона и уменьшая вероятность его разряда. Не все дофаминовые нейроны гиперполяризуются каппа-агонистами, к примеру, те, которые проецируют в mPFC, NAcc medial/lateral shell гиперполяризуются, а иннервирующие NAcc Core - нет.

Лирическое. Связь каппа-опиоидного рецептора со стрессом увлекательна, особенно учитывая, что шалфей предсказателей (Salvia Divinorum) является галлюциногеном-диссоциативом и, наверное, единственным ярко дисфоричным рекреационно принимаемым психоактивным веществом. Наблюдая за людьми, которые в целях самопознания регулярно употребляют травмирующие неаддиктивные галлюциногены ("тяжелые" психоделики вроде ДМТ или сальвию; NMDA-антагонисты не в счет, потому что аддиктивны сами по себе - приводят к накоплению dFOSb в NAcc), меня удивляет вдохновленное желание повторить свои негативные переживания. Это мне напоминает компульсивное перепроживание травмы, впервые независимо друг от друга описанное Жане и Фрейдом http://www.cirp.org/library/psych/vanderkolk/
Впрочем, я могу ошибаться: если хочется точности выводов, лучше не уходить далеко от клеточек

Пентоксифилин как антидепрессант и опять немного про аденозин.

Как уже было сказано в предыдущем посте про аденозин ( https://t.me/med_educ/48 ) при наступлении антидепрессивного эффекта происходит апрегуляция аденозиновых A1 рецепторов, а применение аденозиновых же антагонистов, таких как кофеин может иметь депресогенный эффект. Так вот это не так, точнее так, но не совсем... Дело в том что рецепторов у аденозина не один, а целых 4 ( A1, A2A, A2B, A3). Так вот кофеин блочит их неселективно, в том числе и тот пресловутый A1, что ни есть хорошо. Но что же у нас с другими типами? Оказывается что A2A антагонисты показывают антидепрессивный, нейропротекторный и противопаркинсонический эффект и даже специально разрабатывались для этих целей (например вот https://en.m.wikipedia.org/wiki/SCH-58261)
Так вот оказывается что пентоксифилин тоже является A2A антагонистом ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23699177/ )
Кроме того не стоит забывать что пентоксифилин также является неселективным PDE ингибитором. О связи PDE4 с нейровоспалением и кучей психических заболеваний, включая депрессию и тревогу (а также адикцию, шизофрению, биполярочку и ещё много чего) было лучше меня сказано моим телеграм-коллегой, так что повторяться не буду, но ссылку оставлю
1) https://medium.com/@baldr/%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D0%BE-%D0%B3%D1%80%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%BD%D0%B5-%D0%BC%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D0%BE-pde-f5e9f3c60bb1
Также пентоксифилин "улучшает мозговое кровообращение" и помогает бороться с деменцией
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8864715/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10625085/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3602014
Что по видимому тоже может вносить свой вклад в антидепрессивный эффект пентоксифилина, особенно у пожилых людей.
Ну и в качестве вишенки на торте, ваше любимое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование пентоксифилина в качестве дополнения к терапии эсцитапалопрамом при большом депрессивном расстройстве
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30205379/

Нейронные контуры вовлеченные в патогенез депрессии и действие антидепрессантов на них.

Основное внимание при изучении антидепрессантов фокусируется на клеточно-молекулярные механизмы, и лишь косвенно упоминаются структуры мозга, которые играют в этом роль. Наука имеет достаточно хорошее понимание клеточных механизмов действия антидепрессантов, но мы только недавно начали изучать нейронные контуры в контексте психических расстройств. Этому способствуют новые оптогенетические методы, позволяющие делать хитрые манипуляции в разных частях мозга.

Кортиколимбическая система считается ключевой связкой, регулирующей настроение, при чем, как у приматов, так и других млекопитающих. Об этом я косвенно упоминал в посте про диссоциацию. Медиальная префронтальная кора (мПФК) — один из основных регуляторов лимбической системы. Во время депрессии падает самооценка, включая чувство вины и никчемности, что связывают с дисфункцией префронтальной коры (можно вспомнить, что она атрофирована у больных депрессией). Стимуляция электродами субгенуальной префронтальной коры (одна из структур мПФК) давала наибольшие улучшения у депрессивных пациентов. [ 1, 2 ]
А оптогенетическая стимуляция мПФК производила быстрый антидепрессивный эффект, подобный наблюдаемому от кетамина. Также, селективная инфузия кетамина в мПФК давала аналогичный антидепрессивный эффект, как и при системном введении. Ну и последний гвоздь в крышку гроба - исскуственное «отключение» мПФК во время приёма кетамина блокировало его антидепрессивный эффект. [ 3 ]

Итак, предыдущие факты подтвержают важность мПФК в депрессии, но необходимо ещё проследить соответствующие глутаматэргические проекции, которые собственно ведут к нужному эффекту. Найдено две ключевые структуры (хотя их возможно и больше): гиппокамп и дорсальные ядра шва (ключевые серотонинэргические ядра в стволе мозга). В этом исследовании авторы показывают, что оптогенетическая стимуляция аксонов, проецирующихся с мПФК в ядра шва, дают антидепрессивный эффект, который достаточно долго сохраняется. А в этом исследовании говорят, что для антидепрессивного эффекта кетамина и mGluR2/3 антагонистов требуется активация серотонинэргических ядер шва.

Ну и в заключение поговорим о роли проекций из мПФК в вентральный гиппокамп. После введения кетамина в гиппокампе и ПФК апрегулируются уровни BDNF и mTORC1. А оптогенетическая или фармакологическая инактивация вентрального гиппокампа блокировала эффект кетамина.

Данная информация приоткрывает тайны нейронных структур, вовлечённых в патогенез депрессии, хотя всё неоднозначно, и несомненно требуется больше исследований в этом направлении.

Небольшая заметочка о связи между воспалением и депрессией

Одно из уже давних наблюдений при обследовании некоторых депрессивных пациентов - повышенные уровни маркеров воспаления, таких как IL-6, IL-1, TNF-α и C-реактивного белка. Ко всему этому можно вспомнить о повышенном риске появления депрессии среди больных кардиоваскулярными болезнями, диабетом 2 типа, больных ожирением, деменцией и прочьими заболеваниями, сопровождающемися воспалением. При чем, такая вот коморбидная воспалению депрессия достаточно сложно лечится привычными методами. Вообщем, злая роль воспаления во время депрессии уже достаточно известна, на основании этого была даже разработана новая теория депресии. [ 1 ]
Провоспалительные цитокины индуцируют фермент индоламин 2,3-диоксигеназу, который метаболизирует триптофан по пути кинуренувой кислоты. Тем самым, это снижает выработку серотонина. А во-вторых, дает нежелательные метаболиты, вроде хинолиновой кислоты, которая является NMDA агонистом, в комбинации с IL-1beta (как раз который бушует во время воспаления) имеет депрессогенный эффект, дает урон нейронам гиппокампа (вплоть до апоптоза) и эксайтотоксичность. Что интересно, антагонист аденозиновых рецепторов 2А подтипа ZM241385 и кетамин блокировали эти плохие эффекты. [ 2, 3 ]