Всем давно известно, что некоторые диссоциативы и психоделики имеют быстрый антидепрессивный эффект, даже с одного приема. Кетамин восстанавливает LTP в гиппокампе - механизм, который отчасти сломан у пациентов с депрессией. Недавно, некоторые исследователи начали обращать внимание на динорфин - эндогенный каппа агонист, и его роль в патогенезе многих психических заболеваний.
Динорфин связан с негативными аспектами при стрессе, боли, аддикциях, депрессии, ПТСР и даже шизофрении. Благодаря этому, недавно была придумана новая, динорфиновая теория психических заболеваний.

Известный факт, что антидепрессивный эффект кетамина сильно снижается при введении налтрексона - антагониста каппа- и мю- опиоидных рецепторов. Эксперименты показали, что для антидепрессивного эффекта кетамина требуется активирование каппа опиоидных рецепторов и дальнейшая супрессия каппа-сигналинг пути. Кетамин вызывает интернализацию (эндоцитоз) каппа опиоидных рецепторов и предотвращает их дальнейшую активацию и связаное с ними физиологические ответы.
Динорфин «ломает» LTP в гиппокампе. По-этому, десенситизация каппа опиоидных рецепторов возобновляет пластичность в гиппокампе и других регионах мозга.
Психоделики так же имеют такой эффект. По-этому они тоже помогают при различных психических заболеваниях - ПТСР, депрессия, тревога и аддикции. Психоделики тоже индуцируют LTP и пластичность нейронов. За счет активации 5HT1a рецепторов, они уменьшают релиз динорфина. Активация 5HT2a - увеличивает выброс ацетилхолина в гиппокампе и префронтальной коре, который связываясь с альфа7 никотиновыми АХ рецепторами - уменьшают релиз динорфина.
Интересной является связь каппа опиоидных рецепторов и бед трипов при приеме психоделиков. При приеме психоделиков после стресса с огромной вероятностью можно попасть в сильный бедыч. Во время стресса - выбрасывается много CRF (кортикотропин релизинг фактора), который в свою очередь релизит динорфин. Динорфин может повернуть нормальный трип в сторону бед трипа.

Продолжаем о динорфине. На этот раз затронем тему шизофрении и психоза. В патогенезе шизофрении, как не странно, стресс играет весомую роль. Продолжительный высокий уровень стресса может быть галлюцинаторным из-за динорфина, который активирует каппа и блокирует NMDA рецепторы (что интересно, он может еще потенциировать глициновый сайт, в условиях если внеклеточного глицина мало - 1, 2, 3). Как писалось ранее, динорфин вызывает дисфорию, играет важную роль в тревоге, ангедонии, депрессии, аддикции и т д. Динорфин блокирует NMDA рецепторы, что согласовывается с глутаматной гипотезой шизофрении. Из-за гипофункции NMDA рецептора - шизофреники имеют «поломаный» LTP и пластичность. Хронически повышеные уровни дофамина в прилежащем ядре - апрегулируют синтез динорфина, скорее всего с помощью D1 рецепторов. Динорфин потенциирует D2 рецепторы и уменьшает дофамин что согласовывается с дофаминовой гипотезой. Микроинъекции динорфина в гиппокамп вызывали дефицит в памяти, подобный наблюдаемому у шизофреников. Ну и ещё интересный факт, что у шизофреников повышеные уровни динорфина в спиномозговой жидкости.
Также, динорфин играет одну из ключевых ролей в социальной изоляции, повышая её. Социальная изоляция так же наблюдается у шизофреников.
Социальная поддержка очень важна для преодоления стресса. Многие симптомы шизофрении коррелируют с недостатком/полным розрушением базовых навыков социализации. Устранение одиночества - устраняет параною.
Кстати, интересным подходом к лечению психозов - блокирование эффектов динорфина каким-нибудь бупренорфином, который производит быстрый антипсихотический эффект. Правда, хроническое использование опиатов тоже апрегулирует синтез динорфина и ингибирует нейрогенез.

Кинуреновая кислота и её роль в патогенезе шизофрении. Предпосылом к развитию этой новой теории был тот факт, что в спиномозговой жидкости шизофреников были повышеные уровни кинуреновой кислоты - основного метаболита L-триптофана. На основани этого, даже была разработана новая теория шизофрении. Кинуреновая кислота блокирует NMDA, AMPA, Каинатные рецепторы и глициновый сайт на NMDA рецепторе. Здесь можно провести связь с предыдущим постом, где я кратко упомянул об антагонистических эффектах динорфина в отношении ортостерического сайта NMDA и его парциальном агонизме в отношении глицинового сайта. Соответственно, если уровни кинуреновой кислоты повышены - повышеный уровень внеклеточного глицина, и динорфин скорее будет лезть в ортостерический сайт и блокировать NMDA рецептор, а не активировать глициновый сайт.
Все это коррелирует с ниацином - витамином B3, который является одним из метаболитов триптофана. Ниацин показал себя как эффективное средство для лечения шизофрении. Психоз связан с уменьшеным количеством ниацина, а низкие уровни этого соеденения - могут служить индикатором шизофрении (1, 2).
Триптофан может метаболизироватся по двум путям : к серотонину и мелатонину или к кинуреновой кислоты. Динорфин увеличивает захват серотонина через SERT (он апрегулирует его количество, что кстати наблюдается у шизофреников - 3, 4) - тем самым супрессирует синтез самого серотонина и сдвигает метаболизм триптофана в сторону кинуреновой кислоты.
Кинуреновая кислота также действует как антагонист альфа7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Активация этих рецепторов уменьшает выброс динорфина. Соответственно, кинуреновая кислота нарушает отрицательную обратную связь и увеличивает выброс динорфина. Кстати, из-за этого большинство шизофреников курит, ибо это облегчает их состояние.
Об этом можно очень долго говорить, привязать сюда питание, инсулин, микрофлору кишечника, депревацию сна, мглуры с 5ht2a и конечно же социальные факторы,
но об этом поговорим немного позже...

Нашёл интересную статью, авторы которой утверждают, что интраназальный лептин спасал мышей больных ожирением от распираторной депрессии дыхания во сне, вызванной опиоидами, при этом не уменьшая анальгезию. Интересный очень метод, учитывая что раньше это лечили налоксоном, что мягко говоря не гуманно.

Бета аррестины, их роль и терапевтический потенциал.
Бета аррестины представляют из себя адапторные белки, которые обеспечивают передачу сигнала внутри клетки, эндоцитоз рецептора и много других функций(см. картинку 1), не все еще найдены. Бета аррестины взаимодействуют с GPCR - рецепторами связаными с G-белками. Классическая теория об активации рецептора, связаного с G-белком ограничивалась спектром активации инверсный агонист - полный агонист. Рецептор либо активируется по G-белок зависимому пути, либо вообще не активируется. Тогда же считали, что бета аррестины обеспечивают десенсебилизацию и эндоцитоз рецептора. Открытие бета аррестин зависимой передачи сигнала немного поменяло представление о GPCR. Таким образом, спектр активации рецептора ещё больше увеличился, добавив возможность селективной активации определенного пути передачи сигнали. Функционально-селективная активация рецептора по G-белку или бета аррестину называется biased агонизмом. Таким образом, активируя рецептор мы можем запустить передачу сигнала по обеим путям, как это делает эндогенный агонист, либо же селективно по одному из путей (G-белку или бета аррестину, см. картинку 2). Это имеет крайне важное фармакологическое значение, ведь за частую, один из путей отвечает за нужный терапевтический эффект, а другой - за не нужные побочки, которые лучше бы избегать. Но опять же, не все так просто и есть исключения. Приведу примеры.
1. Как известно, опиаты являются лучшими анальгетическими средствами, широко применяются в медицине, но вместе с этим имеют нежелательные побочные эффекты. Что интересно, эти побочки, а именно - депресиия дыхания, запор, толерантность - как раз возникают из-за активации бета-аррестинов. Мышки с удаленными бета аррестинами не проявляли толерантности к анальгетическому эффекту морфина, не имели депресии дыхания и запоров. Просто бинго. Правда, зависимость эти мышки все равно таки заполучили. Этот факт натолкнул исследователей на создание biased мю агонистов в отношении G-белка. И такие есть : Олицеридин, Геркинорин и конечно же алкалоиды кратома.
2. Второй пример менее очевиден, но не менее интересен. Есть такой препарат как арипипразол, используется для лечения шизофрении. Интересен он в том плане, что является частичным агонистом/антагонистом D2 рецепторов. Предполагаемо FDA - он может справлятся как и с позитивной, так и с негативной симптоматикой. Так вот, суть его в том, что он biased агонист D2 по бета аррестин зависимому пути, хотя и слабый. На его основе, были разработаны более селективные biased агонисты, не трогающие G белок (см. картинку 3). Некоторые исследования показали, что за большинство позитивной симптоматики ответственны G-белки. В стриатуме и префронтальной коре - разные уровни экспрессии бета аррестинов и киназ GPCR (которые нужны для связывания бета аррестинов с рецептором). А именно, в ПФК их больше, а в стриатуме - намного меньше. Это дает возможность D2 biased агонистам соответственно в ПФК действовать как агонисты по бета аррестин зависимому пути и гипотетически устранять/облегчать негативную симптоматику, а в стриатуме действовать как антагонисты (из-за меньшего уровня экспрессии бета аррестинов) и препядствовать дофамну связатся с рецептором - устранять позитивную симптоматику. Такие biased агонисты будут иметь большой терапевтический потенциал из-за меньшего количества побочных эффектов вроде ЭПС, гиперпролактинемии и т д. Ну и подтверждающим фактом этой теории было то, что мыши с удаленным бета аррестинов отвечали на такие biased агонисты как на типичные антипсихотики, вроде того же галопередола.

Ссылки : 1, 2, 3, 4, 5.

Опиоидная зависимость.
Сегодня пройдемся по классике. Всем известно, что при продолжительном приеме опиатов вырабатывается к ним толерантность и зависимость. Так же, это сопровождается новосозданными ассоциациями с наркотиком, местом его употребления и обстоятельствах. Субъективное наслаждение и эйфория возникает из-за фазового выброса дофамина в прилежащем ядре (упрощенно говоря). О механизме повышения дофамина в этом регионе я упоминал несколькими постами ранее, так что здесь не буду на этом акцентировать внимание.
Все «хорошие» эффекты опиатов реализуются за счёт активации мю опиоидных рецепторов. Эти рецепторы связаны с Gi/0 белком, который ингибирует аденилатциклазу, снижает количество цАМФ и т д и т п, это и так все знают. В условиях продолжительного приема опиатов и соответственно их подавляющего эффекта на цАМФ сигналинг путь, количество соответствующих ферментов этого пути повышается - это закономерная адаптация организма. Повышаются уровни протеинкиназы А, аденилатциклазы, тирозингидроксилазы(лимитирующий фермент в синтезе норадреналина) и т д. Таким образом, при приеме опиатов, клетка возобновляет нормальную передачу сигнала через этот путь. Соответственно это можно считать толерантностью. Когда же мы отменяем опиаты, сигналинг цАМФ пути взлетает до высокого уровня из-за отсутствия подавляющего эффекта. Это и есть зависимость, в рассматриваемом контекте конечно. Такое наблюдается в голубом пятне - центр норадренергичечкой передачи. Норадреналиновая передача во время отмены аномально увеличивается, по-этому и помогают такие штуки как клонидин, которые блокируют выброс норадреналина.
Теперь вернемся к дофамину. Нейроны, которые проецируются из VTA(вентральная область покрышки) к NAc(прилежащее ядро), запрограммированы на релиз достаточного количества дофамина, дабы давать нормальный уровень удовольствия. Из-за частого фазического релиза дофамина, что происходит при опиатной наркомании, апрегулируется количество пресинаптических Д2 ауторецепторов, которые ингибируют релиз дофамина. Когда это происходит, для получения прежднего эффекта уже требуется увеличение дозы. Уменьшается ответ на нормальные способы получения удовольствия - секс, еда, социальные взаимодействия.

P.S механизмы приведены мной - одни из самых простых, их есть намного больше, ведь я опустил поднятие вопроса о памяти, нарастающей компульсивности, роли глутамата, LTP, LTD и всех вытекающих из этого факторов. Но пользуясь случаем, анонсирую цикл постов об аддикциях. А это будем считать маленьким началом.

Появление глутаматной теории шизофрении повело за собой розработку новых глутаматергических лекарств. В частности, mGluR2 агонисты имеют большой терапевтический потенциал. Так как я не могу слепо верить фактам, я решил провести корреляцию с другими уже известными фактами. В частности, мой взор упал на димеры 5ht2a с mGluR2. Кстати, именно активация этих димеров 5ht2a агонистами дает галюциногенный и психоделический эффект. Шизофреники имеют гипофункциональные 5ht2a рецепторы и пониженную их экспрессию. Роль mGluR2 здесь такова : агонизм к нему потенциирует 5ht2a. Пониженная активность 5ht2a рецептора у шизофреников объясняется пониженным количеством mGluR2. Из-за этого, 5ht2a становятся менее функционально активными. По-этому шизофреники менее чувствительные к психоделикам, имеют сниженую способность к асоциативному мышлению. Психоделики же наоборот увеличивают способность к ассоциативному мышлению и развивают мышление. Из-за гипофункциональности 5ht2a - повышается уровень динорфина, который снижает когнитивку. Ещё интересный факт, что с возрастом чувствительность mGluR2 и 5ht2a падает. В том числе из-за этого снижается способность к обучению.

Сегодня на очереди еще одна интересная связь рецепторов : D1 и NMDA.
Дорсолатеральная префронтальная кора играет важную роль в абстрактном мышлении, внимании, обработки информации, в выборе и контроле поведения. Эти процессы зависят от D1 и NMDA рецепторов. В частности, эта зона иннервируется дофаминергическими нейронами из VTA (вентральной области покрышки). Дофамин здесь играет модуляционную роль, тонически высвобождается, дабы обеспечивать вышеперечисленные процессы, которые обеспечиваются активацией D1 рецепторов. Эти рецепторы имеют тесную связь с NMDA рецепторами и потенциируют их активность. Это взаимодействие формирует главную базу для когниции, ассоциации и нейроадаптации. Причем D1 рецепторы в зависимости от окупации и силы активации - могут давать разный физиологический ответ на NMDA рецепторы. А именно, график зависимости доза-потенциирование NMDA (=>улучшение когниции) имеет параболическую зависимость - перевёрнутую U. То есть, при достижении определённой оккупации/активации D1 рецепторов, потенциирование NMDA рецептора достигает максимума и дальше с повышением дозы только падает. График полностью соотвествует законам оптимума. Это от части объясняет почему дофамин высвобождается в ПФК тонически. Антагонисты D1 вызывали ухудшение рабочей памяти, хотя там тоже есть нюанс и это дозозависимо.(https://www.nature.com/articles/376572a0).
Что интересно, интеракция между этими рецепторами может происходить как и с помощью внутриклеточных мессенджеров, так и прямым рецептор-рецепторным взаимодействием.
У шизофреников эта интеракция недостаточна. Они имеют сниженую экспрессию D1 рецепторов => происходит недостаточная потенциация NMDA рецепторов, они становятся гипофункциональными (что согласовывается с глутаматной теорией шизофрении). Также, было показано что D1 агонисты имеют терапевтический потенциал для лечения негативной симптоматики.
Атипичный антипсихотик клозапин косвенно увеличивает взаимодействие D1 с NMDA. Он может высвобождать глутамат (через блокаду калиевых каналов на пресинаптической мембране) и дофамин (через блокаду пресинаптических D2 рецепторов), которые в последствии могут через АМПА рецепторы активировать NMDA. В последствии это ведет к увеличению синтеза D1 рецепторов и соответственные физиологические ответы. Кстати, был найден препарат Стефолидин, который комбинирует в себе D1 агонизм и D2 антагонизм.

Ссылки : 1, 2.

Во время аддикций, животные (и соответственно люди) запоминают много моментов, связаных с употреблением наркотика. На основании этого, была разработана парадигма аддикции - condition place preference (CPP - предпочтение места для употребления). Гиппокамп, именно CA1 регион играет в этом одну из ключевых ролей, регулирует память связаную с вознаграждением, которое возникает при употреблении. Все вещества с подкрепляющим эффектом формируют CPP, это является некоторым мотивационным индикатором зависимости, с помощью него так же запускается модель поведения нацеленная на поиск наркотиков (drug-seeking behaviour).

Некоторые исследования показали участие орексинернических нейронов в CPP, они формируют синапсы с СА1 регионом в гиппокампе и коэкспрессируют динорфин. Орексинергические нейроны могут релизить динорфин, который, как я писал ранее, играет важную роль в аддикции. Они играют важную роль в формировании аддикции при разных её фазах. С развитием аддикции - происходит нейродаптация в этих нейронах, они способствуют пространственному обучению (запоминанию места) и играют важную роль в подкрепляющих эффектах морфина, усиливая дофаминергическую нейротрансмиссию. Орексин и динорфин являются нейромодуляторами мотивационного поведения, правда орексин играет противоположную роль в сравнении с динорфином - он устраняет его эффекты. Кстати, орексин вместе с глутаматом приводят к «срывам» и запускают drug-seeking behaviour.
К слову, антагонисты орексиновых рецепторов 1 подтипа при введении в CA1 регион гиппокампа, предотвращали CPP и drug-seeking behaviour, что говорит о их терапевтическом потенциале для лечения аддикций.

Решили мы, значит, с другом получить халявную оценку автоматом по общей хирургии, а для этого нужно вступить в кружок и заняться исследовательской работой. Долго не думая, решили, что к преподавателю надо подходить с уже готовой темой, так то что дают они обычно связано со статистической работой или конспектами из учебника и не несёт никакой пользы.
Благо, незадолго до этого я наткнулся на статью про антимикробный потенциал кетамина, но т.к студентам его никто не даст, начал искать дальше. У этих же авторов было исследование про антибактериальное действие местных анестетиков. На нём и порешали.