Психостимуляторы и ангедония

Психостимуляторы имеют крайне сильный подкрепляющий и гедонический эффекты. Благодаря этому, они нашли свое применение в психиатрии для лечения некоторых заболеваний и абьюзинг среди любителей скорости. Как таковой физической зависимости они не имеют, а основным симптомом во время отмены психостимуляторов является ангедония. Считается, что именно этот побочный эффект при отмене является главной причиной, приводящей к срывам. Попробуем разобраться что же такое ангедония.

Наслаждение, которое связано с некоторым опытом или состоянием называют гедонией. Возможность получать удовольствие очень важна для социальных взаимодействий, обучения и нормального самоощущения. Соответственно, ангедония – состояние, при котором человек не получает удовольствие от природных путей его получения. Люди, страдающие этим симптомом, не имеют мотивации, социально отдалённые, а их жизнедеятельность не определяется природными путями получения удовольствия. На нейробиологическом уровне это означает, что у человека появились дефекты в работе системы подкрепления в мозге.

У людей, не принимающих наркотики, субъективное ощущение удовольствия от амфетамина зависит от baseline уровня ангедонии. Соответственно – чем бОльший уровень ангедонии, тем больше удовольствия получает человек от психостимуляторов. Часто люди, страдающие ангедонией (а она, в свою очередь практически всегда коморбидна с другими заболеваниями, например – депрессией или тревожными расстройствами) могут употреблять психостимуляторы дабы как раз таки избежать эту самую ангедонию, тем самым загоняя себя в замкнутый круг.

Существует несколько теорий о том, как именно возникает ангедония из-за психостимуляторного абьюза: «opponent process» и «hedonic set-point shift». Первая основывается на принципе гомеостаза нейтральности систем подкрепления и говорит о том, что в следствии приема психостимуляторов, организм стремиться вернуться в ему привычное гедоническое состояние (при чем бейслайновое состояние может быть в том числе ангедонией); во время избыточной стимуляции системы подкрепления орагнизм включает механизмы для устранения этого, и результат – возвращение в привычное гедоническое состояние, а эти механизмы продолжают еще достаточно долго функционировать. Вторая теория говорит о том, что в последствии продолжительного употребления психостимуляторов – понижается бейслайновый гедонический уровень и как результат возникает новое повышенное аллостатическое состояние (в последствии человеку нужно больше употреблять психостимуляторов чтобы достичь тот гедонический уровень).

Теперь разберем возможные нейромедиаторные и молекулярные изменения, приводящие к ангедонии. Уменьшается базальное внеклеточное количество дофамина в прилежащем ядре, уменьшается файринг дофаминергических нейронов из VTA, уменьшается плотность дофаминовых транспортёров, снижается связываемость дофамина с D1 рецепторами в NAc и дорсальном стриатуме, повышается связываемость с D2 рецепторами в стриатуме и премоторной коре, повышается связываемость с D3 рецепторами в NAc. Также снижается уровень серотонина в NAc, стриатуме, гипокампе и префронтальной коре, повышается чувствительность 5ht2a/2с рецепторов, снижается чувствительность 5ht1a рецепторов. Ко всему прочьему изменяется работа глутаматергической, норадреналиновой и ГАМКергической систем, повышевается уровень CRF в гипоталамусе и миндалевидном теле, повышается уровень BDNF в NAc и повышается уровень динорфина.

Тут можно долго продолжать, кого заинтересовало – читайте эту статью.

Пара слов о нашумевшем недавно "окончательном разоблачении серотониновой теории депресси".

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0

Я вообще много лет последовательно хейчу серотониновую теорию депрессии, как и идею существования простой теории депрессии в принципе, но то как это исследование преподносится мне не нравится совершенно, больше похоже на критику теоретических оснований использования сиозс. Вот один простой момент, при депрессии повышается экспрессия МАО А ( https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/668227 ), серотонинергический сигналинг падает, но никаких изменений в SERT мы не наблюдаем, уровни метаболитов серотонина тоже на том же уровне, ведь его общее количество не изменилось, но метаболизировался он быстрее. В общем всё как в исследовании и написано, да и косвенно подтверждается, имао эффективнее сиозс, но одна маленькая деталь уже руинит все претензии на несостоятельность серотониновой теории.

То есть получается пять параметров они оценивают,
1 уровни sert при депре
2 ген sert при депре
3 уровни метаболитов серотонина (5-HIAA)
Остаются без внимания два пункта
4 вроде как оценили влияние рецепторов серотонина на депру, на практике только 5ht1a из 7 типов и кучи подтипой и я не говорю даже про соотношение разных рецепторов между собой
5 ну и конечно диета с лишением триптофана не вызывает депрессию, совсем не удивительно если честно.

В биологии старения существует такая штука как эпигенетический откат или эпигенетическое репрограмирование. Суть в том что с возрастом экспрессом клетки становится более "старым". Но если запустить экспрессию факторов Яманаки, то можно заставить клетки производить белки свойственные более "молодым" клеткам. В экспериментах на мышах это приводит к росту продолжительности жизни. Обычно с помощью факторов Яманаки получают индуцированные стволовые клетки, но в масштабах целого организма это приведёт к увлекательной смерти от тератом (веселая штука), этого можно избежать ограничив экспрессию факторов Яманаки во времени и продвинутый вариант с "волнообразной" экспрессией. Так вот в чём суть, обычно для проведения эпиотката мышам вводят кассету с генами на доксициклиновом промотере. Но это для начала сложно, а ещё сложнее доставить такую кассету во все клетки уже взрослого организма. Проблему можно решить с помощью малых молекул.

Коктейль выглядит так:
VC6TF - CiPSC Cocktail
V = VPA или вальпроевая кислота, доступпна в аптеке как лекарство от эпилепсии, здесь выступает как ингибитор HDAC
C = CHIR-99021 экспериментальное соединение, ингибитор gsk-3b, если поискать то можно встретить более легкодоступные ингибиторы, например обычный напроксен, но их применимость не проверена.
6 = 616452 экспериментальный ингибитор TGF-b
T = Tranylcypromine да, тот самый транилципромин который ИМАО, тут выступает в роли ингибитора LSD-1 (нет, это не тот самый лсд, а лизин-специфическая гистон-деметилаза)
F = Forskolin повсеместно используется в исследованиях для повышения уровня цАМФ, доступен в том числе в виде БАД

Как видно от 3 до 4 компонентов можно найти в аптеке. ‌Д̶е̶р̶з̶а̶й̶т̶е̶ ̶.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4397468/

Через некоторое время после того как стало известно о рождении первых, во всяком случае публично известных, генетически модифицированных детях, стали появляться спекуляции о том что Хэ Цзянькуй мог проследовать и иные цели помимо создания устойчивости к ВИЧ. Дело в том что блокирование выбранного гена мишени CCR5 также является перспективной мишенью в лечении рака и что самое интересное с повышенными когнитивными функциями и ускорением восстановления после инсульта.

Узнать было ли влияние на мозг изначальной скрытой целью Хэ Цзенькуя или это просто удачное совпадение мы не можем, однако сходных эффектов можно добиться и без использования генной терапии. Одобренный FDA для терапии ВИЧ препарат маравирок является негативным аллостерическим модулятором CCR5. В некоторых исследованиях было обнаружено что применение маравирока способствует лучшему восстановлению после ЧМТ и инсульта, синаптической пластичности, улучшенному обучению и расширению временного окна для ассоциативного связывания воспоминаний.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7259116/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5213777/
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04783-1

P.S. Хотелось бы выразить уважение Хэ Цзенькую за самоотверженный поступок во имя науки и будущего человечества.

Биоизостеры в попытке реабилитировать терапию ПТСР

Не успели ветераны БД получить пользу от МДМА ассоциированной психотерапии как её уже отозвали. О всех возможных минусах известно и от них было решено избавиться. Основные проблемы с нейротоксичностью и сопутствующими рисками межлекарственных взаимодействий было решено убрать путём биоизостерической замены метилендиокси-фрагмента на тиадиазол, селенодиазол, оксадиазол. По соотношению ингибирующих концентраций DAT/SERT. Оксо - стал более дофаминовым, а тио- и селено- более серотониновыми. При этом тио- стал более подвержен биотрансформации, а два других наоборот. Все три менее эффективные и потентные в отношении 5HT2a/2b/2c, что связывают с меньшими ПЭ типа галлюцинаций и сердечной токсичности.

По последним научным представлениям именно релиз серотонина ответственен за терапевтический эффект против ПТСР, поэтому данную оптимизацию можно считать успешной.

Тут новость громкая была, может слышали, что якобы фармакологически подтвердили субстрат сознания (теория Пенроуза о квантовой природе). Сделали это таким образом. Вводили крысам общие анестетики в качестве переключалки сознание ON/OFF, далее использовали разные модуляторы микротрубочек, остановились на Эпотилоне В. Получилось статистически значимо затормозить уход в наркоз, используя этот стабилизатор микротрубочек. Детали исследования можете посмотреть тут. Я естественно этот хайп подхватывать не буду, стримы там, разборы, пища для блогеров короче, а хочу обратить внимание на то, что подобные истории и даже интереснее уже были. В нейрохирургии есть такой тест Вада, для определения ведущего полушария. Суть его в том, что пациенту внутрикаротидно вводят амобарбитал, который вырубает одно полушарие, т.е. индуцирует однополушарный наркоз. Далее. Было обнаружено, что если пациенты на ингибиторах карбоангидраз например зонисамиде(он же блокатор кальциевых каналов T-типа еще), топирамате практически не получается ввести их в наркоз. Детали исследования тут. Это редчайший побочный эффект не менее занимательный и изящный, чем вышеупомянутый с эпотилоном. Фармакодинамическая ли причина такого взаимодействия, никто толком не знает. Но надо понимать, что тип анестетика может сильно изменить результат эксперимента и субстратом сознания может стать не микротрубочки, а волновая активность таламуса, опосредуемая кальциевыми каналами Т-типа, а может и нет.

Всем привет! В виду отсутствия второго админа и по совместительству главного генератора контента я думаю перепрофилировать канал с научной в медицинскую тематику (по моему профилю образования). Или оставить этот канал как архивный.
Что думаете?

По профилю я ординатор 2 года анестезиологии-реанимации. Подрабатываю врачом СМП

Большинство проголосовало за смену профиля.
В комментах можете предложить, какую тему разобрать)))

Небольшой пост про нарушение сознания. Условно нарушение сознания можно поделить на два типа: количественное - когда страдает сам уровень бодрствования (ясное, оглушение, сопор и кома), чем занимаются неврологи и анремы и качественное, где сознание у человека ясное, он сам бодрый, но он несет каку-то дичь (делирий, онейроид, немного отдельно сумеречное помрачнение) - это забота психиатров. Мы поговорим о количественном нарушении.

Для измерения уровня сознания используются две шкалы: шкала ком Глазго и шкала FOUR.
Шкала Глазго появилась первой и является общепринятой во всем мире. Однако оценка баллов - предмет вечных споров. Например, оглушение в стационарах идет до 10 баллов, где 13-14 легкое оглушение, а 11-12 глубокое. И с оглушением пациента могут не положить в реанимацию. Тогда как на этапе СМП 12 баллов уже сопор и само собой идет в реанимацию. Так же и по началу комы. На нашем этапе 8 баллов - это уже кома, в стационарах одни врачи считают это сопором, другие комой и пишут жалобы, если пациент не интубирован. На сайте MSD пишут, что порог комы это <8 баллов, как и медицинские калькуляторы. Хотя по моему опыту контакта с коматозными пациентами за глаза и речь будет по 1 баллу (ни разу не видел издающих звуки коматозников), реакция на боль чаще отдергивание или патологическое сгибание (суммарно до 6 баллов).
Другой недостаток шкалы - это то оценка интубированного пациента. А оценить речь тут довольно проблематично. Далее оценивая состояние пациента по SOFA и APACHE II (первое у нас обязательно проводить каждый день), сталкиваемся с проблемой а как правильно оценить пациента по ШКГ? Я знаю два вариант: оценить на вскидку и написать от балды, или же использовать шкалу FOUR и подогнать ее результаты по ШКГ.

Тут ссылки на калькуляторы по ШКГ: https://www.mdcalc.com/calc/64/glasgow-coma-scale-score-gcs#next-steps и https://medsoftpro.ru/kalkulyatory/koma-glazgo.html

Шкала FOUR используется для оценки сознания интубированных пациентов. Чем она отличается? Отсутствием оценки речи, взамен которой присутствует оценка стволовых рефлексов:
Зрачковый - наличие или отсутствие реакции на свет
Корнеальный, он же роговичный рефлекс - при касании роговицы (салфеткой или чем-то мягким во избежание травмы глаза) в норме у человека автоматически смыкаются веки.
Кашлевой - не уверен, что его кто-то оценивает. Но в принципе, при санации трахеи интубированный пациент начнет кашлять (будьте осторожны, может попасть на вас).

Так же присутствует оценка дыхательного паттерна.
Характер дыхания у пациентов не на ИВЛ
Характер дыхания у пациентов на ИВЛ (сопротивляется или нет). На этом можно остановиться подетальнее. Полагаю, речь идет об аппаратном дыхании, без возможности самостоятельного вдоха, и, само собой, никаких релаксантов. Если пациент не в глубокой седации, не под релаксантами, то на принудительном режиме будут постоянно тревоги (малый объем, потому что аппарат пытается вдохнуть, а пациент в это время пытается выдохнуть), еще будет некрасивым график объема, давления по тем же причинам. В режиме спонтанного дыхания или поддержки таких проблем не будет, потому что пациент дышит самостоятельно, за исключением периодов апноэ или случаев, где не достигается заданная частота вдохов.
Если пациент не сопротивляется в принудительных режимах, то это может указывать или на поражение дыхательного центра, или смерть мозга.

Ссылка на калькулятор: https://medsoftpro.ru/kalkulyatory/four-scale.html

Теперь пройдемся по вопросу из анестезиологии, что задал первый комментатор. Наркоз и анестезия в целом тождественные понятия. Однако в медицинской практике употребляется чаще термин анестезия.
Анестезия состоит из двух частей: Ан- отрицание, стезис - чувство, то есть анестезия это потеря всякой чувствительности. Наркоз дословно онемение, оцепенение.
Саму анестезию можно поделить на два вида: общую и местную.
При местной анестезии пациент находится в сознании и теряет чувствительность в нужном для врача участке. Она, в свою очередь подразделяется по способу воздействия (инъекция в участок, в параневральное пространство, в спинномозговой канал, эпидуральное пространство).
Общая же анестезия сопровождается как отсутствием чувствительности, так и сознания. Общая анестезия наиболее тождественна наркозу. Она, в свою очередь, уже внутривенная, газовая, комбинированная. Внутривенную анестезию проводят или на коротких операциях, или как компонент комбинированной, где сначала внутривенно вводят анальгетик, гипнотик и миорелаксант для интубации, а затем переходят на газовую смесь. Минус внутривенной анестезии в плохой управляемости.

Анальгетики же дословно убирают боль. Они никак не нарушают чувствительность, только убирают или же снижают уровень боли. Думаю все читатели хоть раз да принимали их (парацетамол, кеторол и т.д). Немного отдельно стоят опиоидные анальгетики, поскольку, в принципе, на том же фентаниле в соло можно провести операцию, поскольку он в больших дозировках нарушает сознание и угнетает дыхание. Только это расточительно, трудноуправляемо и человек довольно тяжело отходит от такого наркоза.

Седация стоит немного особняком, потому что тут мы выключаем сознание, но не чувствительность. Её используют при проведении малоинвазивных процедур, которые не столько болезненны, сколько неприятны (гастроскопия, колоноскопия). Для седации мы вводим только гипнотики (пропофол, мидазолам и т.д) в тех дозах, которые угнетают сознание, но не будут вызывать апноэ. Считается, что при выключенном сознании пациент чувствует боль, но когда просыпается, её уже не помнит. И всё хорошо на относительно безболезненных процедурах, перечисленных выше. Но трудности возникают на довольно чувствительных процедурах. Та же электроимпульсная терапия считается довольно болезненной процедурой. И мои коллеги часто расходятся во мнении, нужно ли обезболить пациента, или же не надо. С одной стороны, это больно и человек чувствует эту боль. С другой же стороны, боль он чувствует в моменте, но при пробуждении ее не помнит. Однако и так, и так, при пробуждении человек не испытывает боли, саму процедуру тоже не помнит, хоть и может даже вскочить после разряда.

Для оценки глубины седации используется шкала возбуждения-седации Ричмонда RASS (https://medsoftpro.ru/kalkulyatory/rass-scale.html). Желаемый уровень это RASS -4. При данном уровне человек уже ничего не помнит, но и отходит довольно быстро. Уровня RASS -5 стараются добиться, когда пациента планируют интубировать или проводить какие-то инвазивные манипуляции, тут уже речь идет о наркозе.

Немного особенностей поводов к вызову. Дают вызов к ребенку 1 года с поводом судороги. Думаем, мб фебрильные судороги. Читаю примечание и удивляюсь, пишут что ребёнок дышит и в сознании. Как-то странно, что и судороги, но при этом в сознании. Если судороги закончились, то дают повод "состояние после судорог".
Звоню на адрес, отвечает немного взволнованная мама ребенка. Спрашиваю, что с ребенком, есть ли судороги, дышит ли, в сознании ли. Мама отвечает, что ребенок в сознании, дышит, но его потрясывает. Я немного успокоился что это будет озноб. Приехали, там уже стоит машина другой бригады (вызов сдублировали). Поднимаемся, смотрим, ребенка осматривает фельдшер. Спрашиваем нужна ли помощь, коллега отвечает, что всё в порядке, у ребенка просто озноб и отпускает нас.
Мы потом сидим с напарником и думаем, как же вызова то принимают, что пишут две диаметрально противоположные вещи) Но потом вспоминаем, что диспетчера приема вызовов тоже люди подневольные: и время приема вызова, и его формирование ограничено...

Немного похожий случай летом произошёл. Вызывают в детский травмпункт для госпитализации. Мальчик 14 лет, ожоги 2 степени обоих рук, 1 степени лица и шеи.

Предыстория: мама сказала мальчику покосить борщевик на участке дачи, предупредила, надеть плотную одежду. Но мальчик решил забить и так в футболке покосил...
Вечером появились следы ожога, самостоятельно кололи дексаметазон, местно обрабатывали кожу. Никуда не обращались. Почему? На носу были экзамены: ГИА (ОГЭ). После сдачи решили, что таки стоит обратиться за помощью.

Ну что, показания для госпитализации есть, запрашиваем место. Дают стационар с ожоговым отделением.
Однако далее начинается какая-то клоунада, иначе не опишешь...
Через пару минут перезванивает отдел госпитализации и меняет на стационар с токсикологическим профилем. На резонный вопрос зачем, отвечают, что ребёнок же, вдруг сожрал этот борщевик. Аргументы, что дитю уже как бэ 14 лет не считаются. Типа пусть токсиколог проконсультирует.
Приезжаем в стационар, там с недоумением смотрят на нас, потому что комбустиологов то нет у них. Объясняю ситуацию, приходит токсиколог, спрашивает мальчика ел ли борщевик и осматривает ротовую полость, после чего даёт заключение, что пациент не ел борщевик и нас наконец отправляют в ожоговый центр.
Такая кратенькая история, где возникают вопросы как к матери пациента, которая тянула, к самому пациенту, почему маму не послушал, и к отделу госпитализации, который вновь решил какой-то ерундой заняться

Согласен с автором. В целом, поводы к вызову это лотерея: будут ли эти жалобы в принципе, или нет.
Вроде поводов на "частый пульс 130", а это орви с лихорадкой до 39, или "кровотечение из половых путей" , а по факту дед мошонку поцарапал.

Однако с поводом "без сознания" всегда стараюсь быть на чеку, потому как, с одной стороны, не хочется таскать груду оборудования на обычный обморок, а с другой, не хочется попасть впросак, придя на клиническую смерть с одним ящиком да кардиографом.
В таких случаях всегда стараюсь прозванивать вызывающего, узнать, в сознании ли пациент на данный момент и если нет, то дышит ли.
А если этот повод на улице, то можно ехать уверенным на 99% что это заснувшая пьянь и оборудование всегда рядом, окажись это не так