Схема действия различных психотропных веществ на дофаминергическую проекцию нейронов из Вентральной области покрышки(VTA) в Прилежащее ядро(NAc), мезолимбический путь вознаграждения.
Психостимуляторы непосредственно повышают дофаминергическую нейротрансмиссию в прилежащем ядре.
Опиоиды делают это косвенно : 1)ингибируя ГАМК интернейроны, которые ингибируют ДА нейроны в VTA(тем самым опиоиды дезингибируют ДА нейроны). 2)Независимая от дофамина стимуляция NAc (они действуют непосредственно на опиоидные рецепторы в прилежащем ядре).
Никотин напрямую стимулирует дофаминовые нейроны в VTA через α4β7 nAchR. Также, он активирует их косвенно, через входные глуматные нейроны в VTA (стимуляция пресинаптических nAchR -> релиз глутамата-> активация DA-нейронов). Также никотин может стимулировать релиз дофмина в прилежащем ядре через активацию пресинаптических α7 nAchR, расположеных на DA-терминалях с NAc. Также исследования показывают, что антагонист опиоидных рецепторов налтрексон помогает при отмене никотина, что говорит об участии эндогенных опиоидных систем в усиливающих эффектах никотина.
Этанол, действуя на ГАМКа рецепторы(или ингибируя активность NMDA рецептора), ингибирует ГАМК-интернейроны, тем самым дезингибирует DA-нейроны. Также он может ингибировать глутаматные нейроны входящие в прилежащее ядро. В больших дозах он ингибирует большенство лиганд- и вольтаж-зависимых ионных каналов.
Этанол, как и никотин вовлекает в свое действие эндогенную опиоидную систему.

LTP (long term potentiation). Долговременная потенциация это один из механизмов синаптической пластичности, который усиливает связь между нейронами. LTP играет ключевую роль у формировании новой памяти в гиппокампе. В разных частях мозга есть разные механизмы формирования LTP и не все еще идентифицированы. Но особое внимание привлекает как раз гиппокамп, для которого эти механизмы достаточно хорошо известны.
Есть такое понятие, как тихие синапсы (silent synapses). Они широко представлены у подростков и у развивающемся мозге в гиппокампе. С возрастом, количество тихих синапсов уменьшается, и с этим уменьшается способность к обучению. Суть заключается в том, что на постсинаптической мембране этих синапсов присутствуют только NMDA рецепторы. NMDA рецептор это как и лиганд- так и вольтаж-зависимый канал. То есть для его активации нужна деполяризация постсинаптической мембраны, которую в глутаматергических синапсах зачастую выполняют АМПА рецепторы. По скольку в тихих синапсов нету этих самых АМПА рецепторов, можно легко догадатся почему их называют тихими. Ещё есть такое понятие, как внутриклеточный пулл АМПА рецепторов. Под влиянием разных стимулов, к примеру ионов Кальция, АМПА рецепторы могут возвращатся наружу и встраиватся в синапс (см. картинку). Теперь перейдем к сути. При связывании глутамата с NMDA рецепторами и деполяризацией, которая снимает магниевый блок, Кальций начинает заходить в клетку и возвращать все больше АМПА рецепторов в синапс. Как можно понять из выше сказаного, таким образом, последущая активация этого синапса будет проходить легче, тем самым он усиливается. Тихий синапс превращается в функциональный синапс. Вошедший Кальций в клетку связывается с Кальмодульном, активирует протеин киназы, которые активируют CREB и запускают синтез белков. Для формирования LTP синтез белков также является ключевым, ибо препараты, блокирующие синтез белков - блокировали формирование LTP. В числе новых синтезированых белков есть те, которые обеспечивают рост дендритных шипиков (см. картинку), увеличивается количество синаптических контактов и сила этих самых связей. Таким образом, LTP закрепляется на долгое время. Скорее всего, это так же влияет на долгое запоминание новой информации.

Всем давно известно, что некоторые диссоциативы и психоделики имеют быстрый антидепрессивный эффект, даже с одного приема. Кетамин восстанавливает LTP в гиппокампе - механизм, который отчасти сломан у пациентов с депрессией. Недавно, некоторые исследователи начали обращать внимание на динорфин - эндогенный каппа агонист, и его роль в патогенезе многих психических заболеваний.
Динорфин связан с негативными аспектами при стрессе, боли, аддикциях, депрессии, ПТСР и даже шизофрении. Благодаря этому, недавно была придумана новая, динорфиновая теория психических заболеваний.

Известный факт, что антидепрессивный эффект кетамина сильно снижается при введении налтрексона - антагониста каппа- и мю- опиоидных рецепторов. Эксперименты показали, что для антидепрессивного эффекта кетамина требуется активирование каппа опиоидных рецепторов и дальнейшая супрессия каппа-сигналинг пути. Кетамин вызывает интернализацию (эндоцитоз) каппа опиоидных рецепторов и предотвращает их дальнейшую активацию и связаное с ними физиологические ответы.
Динорфин «ломает» LTP в гиппокампе. По-этому, десенситизация каппа опиоидных рецепторов возобновляет пластичность в гиппокампе и других регионах мозга.
Психоделики так же имеют такой эффект. По-этому они тоже помогают при различных психических заболеваниях - ПТСР, депрессия, тревога и аддикции. Психоделики тоже индуцируют LTP и пластичность нейронов. За счет активации 5HT1a рецепторов, они уменьшают релиз динорфина. Активация 5HT2a - увеличивает выброс ацетилхолина в гиппокампе и префронтальной коре, который связываясь с альфа7 никотиновыми АХ рецепторами - уменьшают релиз динорфина.
Интересной является связь каппа опиоидных рецепторов и бед трипов при приеме психоделиков. При приеме психоделиков после стресса с огромной вероятностью можно попасть в сильный бедыч. Во время стресса - выбрасывается много CRF (кортикотропин релизинг фактора), который в свою очередь релизит динорфин. Динорфин может повернуть нормальный трип в сторону бед трипа.

Продолжаем о динорфине. На этот раз затронем тему шизофрении и психоза. В патогенезе шизофрении, как не странно, стресс играет весомую роль. Продолжительный высокий уровень стресса может быть галлюцинаторным из-за динорфина, который активирует каппа и блокирует NMDA рецепторы (что интересно, он может еще потенциировать глициновый сайт, в условиях если внеклеточного глицина мало - 1, 2, 3). Как писалось ранее, динорфин вызывает дисфорию, играет важную роль в тревоге, ангедонии, депрессии, аддикции и т д. Динорфин блокирует NMDA рецепторы, что согласовывается с глутаматной гипотезой шизофрении. Из-за гипофункции NMDA рецептора - шизофреники имеют «поломаный» LTP и пластичность. Хронически повышеные уровни дофамина в прилежащем ядре - апрегулируют синтез динорфина, скорее всего с помощью D1 рецепторов. Динорфин потенциирует D2 рецепторы и уменьшает дофамин что согласовывается с дофаминовой гипотезой. Микроинъекции динорфина в гиппокамп вызывали дефицит в памяти, подобный наблюдаемому у шизофреников. Ну и ещё интересный факт, что у шизофреников повышеные уровни динорфина в спиномозговой жидкости.
Также, динорфин играет одну из ключевых ролей в социальной изоляции, повышая её. Социальная изоляция так же наблюдается у шизофреников.
Социальная поддержка очень важна для преодоления стресса. Многие симптомы шизофрении коррелируют с недостатком/полным розрушением базовых навыков социализации. Устранение одиночества - устраняет параною.
Кстати, интересным подходом к лечению психозов - блокирование эффектов динорфина каким-нибудь бупренорфином, который производит быстрый антипсихотический эффект. Правда, хроническое использование опиатов тоже апрегулирует синтез динорфина и ингибирует нейрогенез.

Кинуреновая кислота и её роль в патогенезе шизофрении. Предпосылом к развитию этой новой теории был тот факт, что в спиномозговой жидкости шизофреников были повышеные уровни кинуреновой кислоты - основного метаболита L-триптофана. На основани этого, даже была разработана новая теория шизофрении. Кинуреновая кислота блокирует NMDA, AMPA, Каинатные рецепторы и глициновый сайт на NMDA рецепторе. Здесь можно провести связь с предыдущим постом, где я кратко упомянул об антагонистических эффектах динорфина в отношении ортостерического сайта NMDA и его парциальном агонизме в отношении глицинового сайта. Соответственно, если уровни кинуреновой кислоты повышены - повышеный уровень внеклеточного глицина, и динорфин скорее будет лезть в ортостерический сайт и блокировать NMDA рецептор, а не активировать глициновый сайт.
Все это коррелирует с ниацином - витамином B3, который является одним из метаболитов триптофана. Ниацин показал себя как эффективное средство для лечения шизофрении. Психоз связан с уменьшеным количеством ниацина, а низкие уровни этого соеденения - могут служить индикатором шизофрении (1, 2).
Триптофан может метаболизироватся по двум путям : к серотонину и мелатонину или к кинуреновой кислоты. Динорфин увеличивает захват серотонина через SERT (он апрегулирует его количество, что кстати наблюдается у шизофреников - 3, 4) - тем самым супрессирует синтез самого серотонина и сдвигает метаболизм триптофана в сторону кинуреновой кислоты.
Кинуреновая кислота также действует как антагонист альфа7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Активация этих рецепторов уменьшает выброс динорфина. Соответственно, кинуреновая кислота нарушает отрицательную обратную связь и увеличивает выброс динорфина. Кстати, из-за этого большинство шизофреников курит, ибо это облегчает их состояние.
Об этом можно очень долго говорить, привязать сюда питание, инсулин, микрофлору кишечника, депревацию сна, мглуры с 5ht2a и конечно же социальные факторы,
но об этом поговорим немного позже...