Краткий перевод/конспект книги ‒ David W. Self, Julie K. Staley ‒ Behavioral Neuroscience of Drug Addiction ‒ Springer ‒ 2010. От @sterilizate

Глава I. Нейропластические альтерации лимбической системы впоследствии воздействия кокаина или алкоголя

Многие лекарства были предложены в качестве усилителей когнитивных функций, и большинство из них работают за счет усиления нейротрансмиссии моноаминов, например амфетамины и модафинил или переход глутамата, например ампакины и рацетамы. Однако мало внимания уделяется прямой клеточной и синаптической модуляции таким образом, чтобы способствовать не только улучшению функции нейронов, но и выживанию / росту. Это правда, что часть долгосрочных преимуществ приема ампакина приписывается усилению регуляции BDNF или NGF, но больше всего внимания уделяется непосредственным эффектам трансмиссии ампакина. Недавно я прочитал о ферменте (протеинтирозин и липидфосфатаза) под названием PTEN. Это негативный регулятор (противодействует) пути Pi3K Akt, поэтому он действует как мощный супрессор опухолей. Однако этот путь, особенно Akt, является мощным сигналом выживания клеток и жизненно важен для роста нейронов, выживания, обновления стволовых клеток, пролиферации и синаптогенеза. Кроме того, активность Akt снижается при ряде нейродегенеративных заболеваний, таких как РС, болезни Паркинсона и Альцгеймера. Факторы роста / нейротрофины и их рецепторы, которые активируют Akt, также подавляются долгосрочным воздействием или воздействием высоких доз амфетамина. Наконец, мутации гена Akt1, которые снижают функцию Akt1, были обнаружены при шизофрении и родственных психических заболеваниях. Это поднимает вопрос о том, будет ли ингибирование PTEN, предпочтительно с помощью небольшой молекулы, полезной стратегией для лечения этих нарушений. Кроме того, существует вероятность того, что краткосрочное использование ингибитора PTEN может быть использовано в качестве усилителя памяти, к которому не развивается толерантность. К сожалению, длительное использование может оказаться невозможным из-за возможного появления все более тяжелых аутистических признаков, хотя это никогда не тестировалось на людях, и неизвестно, может ли ингибирование PTEN вызывать аутизм на любой или только на определенных стадиях развития. Тем не менее, эффекты, как отрицательные, так и положительные, должны быть обратимыми после отмены ингибитора.

Spinelli, L., Lindsay, Y. E., & Leslie, N. R. (2015). PTEN inhibitors: An evaluation of current compounds. Advances in Biological Regulation, 57, 102–111. doi:10.1016/j.jbior.2014.09.012

Краткий перевод/конспект книги ‒ David W. Self, Julie K. Staley ‒ Behavioral Neuroscience of Drug Addiction ‒ Springer ‒ 2010. От @sterilizate

III. Механизмы протекающие в миндалине касаемо психостимуляторного обусловливания и рецидива с использованием подхода Павлова

Сравнительная психофармакология аутизма и психоаффективных расстройств психики
Недавно наткнулся на очень интересную статью, где авторы сравнивают аутизм с различными психоаффективными расстройствами (основной акцент идет именно на шизофрению), и, с помощью эволюционной биологии доказывают диаметральную противоположность этих двух спектров психических расстройств, опираясь на нынешние и потенциально будущие психофармакологические лечения. Авторы делают упор на изучения ряда параметров этих двух расстройств: уровни BDNF, работу PI3K пути, работу NMDA рецептора, метаболизм кинуреновой кислоты, метаболизм агматина, работу эндоканнабиноидной системы, влияние антидепрессантов, антипсихотиков и различных других фармакологических препаратов на больных аутизмом и шизофренией. Тем самым доказывают теорию диаметральной противоположности этих двух спектров заболеваний.

Статья представляет из себя очень большую работу, и рассматривать её полностью в этом посте я не вижу смысла, по-этому если кому-то будет интересно узнать подробней про эту теорию, ссылку на исследование я оставлю внизу, а я лишь выделю ключевые тезисы и попытаюсь исходя из них сделать выводы.

Разработка новых психофармакологических препатов и методов лечния является однией из наиболее сложных и важных задач психофармакологии на сегодняшний день. Для этого ученые соединяют всевозможные науки между собою, «синтезируют» их, систематизируют и кластеризуют между собой дабы сформировать новые модели психических расстройств для лучшего понимания работы здоровго и больного различными расстройствами мозга человека. Так, психиатрия воссоединилась с нейросаенсом, фармакологией, биохимией, физиологией, генетикой и так далее… но ученые меньше всего обращали внимание на эволюционную биологию, а она, как оказывается, может очень хорошо нам помочь.

Основная цель данной статьи – описать и оценить сравнительную эволюционную основу аутистического и психоаффективного спектров расстройств для их эффективного фармакологического лечения. Такой подход был придуман в рамках теории Crespi and Badcock’s [ 1 ], которая постулирует о диаметральной противоположности этих двух спектров расстройств: во время аутизма происходит недоразвитие социальных составляющих и переразвитие несоциальных навыков в мозгу (таких как восприятие, внимание и интеллект), а, в свою очередь, во время психоаффективных расстройств происходит развитие различных форм неадаптивного чрезмерного развития одних и тех же социальных фенотипов (и недоразвитие несоциальных). Авторы полагают, что если эти два спектра расстройств, в контексте нейрофизиологических и нейрохимиечких категорий имеют диаметральную противоположность, то и лечение, соответственно должно быть диаметрально противоположным. Перейдем к конкретным тезисам.

1. BDNF. Он опосредует развитие нервной системы, очень важен при обучении и формировании памяти и фактически является фактором роста нейронов, через что и реализует свои эффекты. У больных аутизмом наблюдается избыток BDNF, в то время как у больных психоаффективными расстройствами наблюдается его недостаток (кстати говоря, основываясь на этом и была построена современная теория депрессии).
2. Кинуриновая кислота. Является одним и метаболитов триптофана, влияет на активность глутаматной системы. Кинуриновая кислота проявляет антагонистические свойства к NMDA рецептору, об этом я уже писал ранее в первых своих постах, где так же упоминал о том, что во время психоаффективных расстройствах наблюдается её избыток. Ну а во время аутистических расстройствах кинуреновой кислоты меньше чем нужно. И в целом, у аутистов нмда рецепторы гиперактивны, а у больных психоаффективными расстройствами – гипоактивны.
3. PI3K-Akt-mTOR путь. Этот сингалинг путь крайне важен для роста клеток, в том числе нейронов. У аутистов замечана повышенная активность этого пути, в то время как у больных психоаффективными расстройствами – пониженная.

Так же авторы делают акцент на другие вещи: диаметральный эффект антидепрессантов и антипсихотиков на аутистов и больных психоаффективным расстройством (АДы и АПы могут быть проаутистичными); влияение МДМА на больных этими спектрами расстройств, влияние вальпроевой кислоты (она используется при лечении психоаффективных расстройств и так же используется для моделирования аутизма у мышек) и так далее.

От себя могу добавить что эта гипотеза крайне интересная. И если немного подраскинуть мозгами, то можно заметить что она отлично вписывается в сегодняшнюю картину понимания психических расстройств. Она, к примеру отлично подтверждается теорией синаптического пруннинга, современными теориями депрессии, шизофрении и аутизма. На мой взгляд, это заслуживает особого внимания и нужны последующие детальные изучения. Рекомендую каждому ознакомиться с этой работой.

Статья [ 2 ].

Здравствуйте, дорогие читатели. Рекомендую Вам новый паблик, на котором выходят интересные посты со смежной тематикой моего канала, написанные с более научно-популярной точки зрения. Возможно кого-то из Вас это заинтересует и Вы сможете насладиться интересным и оригинальным контентом. Кроме научно-популярного описания веществ, у ребят выходят другие, не менее интересные рубрики развлекательного характера.

​​Дизоциплин - мощнейший диссоциатив моделирующий психозы

Дизоциплин, он же МК-801 является неконкурентным антагонистом NMDA рецепторов. NMDA рецептор это подвид глутаматных рецепторов. Антагонизм этих рецепторов есть характеристикой многих диссоциативных соединений. Тот же кетамин или MXE действуют схожим образом, но именно дизоциплин способен вызывать настолько серьёзные последствия. Дизоциплин не используется в медицине из-за острых когнитивных и психотических нарушений мозга после употребления. Хотя кетамин также может вызывать временный психоз у некоторых людей, его короткий период полувыведения и более низкая активность делают кетамин гораздо более безопасным вариантом для медицины.

NMDA теория шизофрении говорит, что недостаточная робота NMDA рецепторов есть первопричиной неправильной роботы дофамина. Именно в этом ключе дизоциплин - один из наиболее эффективных путей для вызова искусственной шизофрении у животных при исследованиях. И в отличие от дофаминергических препаратов, которые имитируют только положительные симптомы шизофрении, однократная инъекция дизоцилпина успешно смоделировала как положительные, так и негативные симптомы шизофрении. Более того комплексная нейрохимическая картина в мозге показывала сходную ситуацию с шизофренией после высоких доз дизоциплина.

Другие, более слабые, диссоциативные соединения имеют в своём арсенале нейропротективные и антидепрессивные эффекты. Дизоциплин же является намного более фатальным и серьёзным испытанием для мозга, вызывая при этом точную модель шизофрении. Человеческого употребления не зафиксировано. Найдутся ли те, кто сумеет пережить этот опыт и поведать про это миру? Вопрос остаётся открытым.
TripsBurger 🍔

#dizocilpine #dissociative #schizofrenia

Хотелось бы поговорить об антипсихиатрии в интернете. Начну с главного: антипсихиатрия двулична. Психиатры применяют к пациентам лечение, основываясь на своих убеждениях, привитых в процессе учёбы и клинической практики. В процессе лечения может использоваться апелляция к страху ("ну что вы хотите, sch, надо лечить и посильнее, а не то хуже будет"), апелляция к "белому халату" ("вот вам от невроза 4 мг рисперидона, проснитесь и пойте, я лучше знаю") и другие апелляции.

Проблема в том, что в современном мире приставка "анти" даёт буквально зеркальное отражение вопроса. Fearmongering ("паникерство, наведение ужаса") врача = fearmongering человека, производящего антипсихиатрический дискурс. Тем более, что целевая аудитория примерно одна и та же, это человек, ищущий ответа на свои вопросы, разрешения своих проблем.

Психиатрию обвиняют в "вовлечении человека в свои путы", но с изнанки происходит всё то же самое: некто знает, что лучше для человека, и пытается причинить ему добро. Действительно, практика недобровольного лечения в психиатрии по большей части зло, как и некоторая часть методов лечения. Может ли считаться абсолютно этичной практика не вполне добровольной индоктринации антипсихиатрическими идеями людей с объективными или даже субъективными проблемами? Не думаю.

О том, что в подобных обсуждениях должны участвовать только врачи, биологи и психологи, я не заикаюсь, поскольку все мы знаем аргумент про корову, которой только и можно обсуждать вкусовые качества молока.

Тем не менее, качество подобных обсуждений хромает на обе ноги. За вычетом единиц людей, с которыми действительно можно пообщаться, не наблюдая даже имплицитного неодобрения через каждое слово, за вычетом тех, в чьём стиле просто ЧИТАЕТСЯ диагноз, мы имеем груду постеров, которые радостно репостят репосты научных статей, не вдаваясь в подробности. Несколько часов на madinamerica, несколько видео на Ютубе, и мы получаем прекрасно образованного (нет) специалиста (нет) в области антипсихиатрии. Хорошо, если в его характере нет "мессианских" черт и у него мало свободного времени. В результате имеем, что имеем: полну дискуссию людей, чьё фундаментальное образование окончилось, не начавшись. При всём том, что они не гнушаются брать пруфы своим утверждениям на Пабмеде и подобных источниках, что-то доказать им другими научными статьями очень сложно — получаем визги про проплаченные исследования и т.н. neurobabble, который совершенно не смущает их, когда им пользуются они.

Именно они повторяют раз за разом "наука ничего не знает, а раз так, то [подставь приятное]", падая в ловушку необходимости инфаллибилизма любого научного знания. Именно они раз за разом твердят про "падение теорий" навроде "серотониновой" теории, придумывая чучела, которые действительно легко низвергнуть. Они пруфают вред нейролептиков статьями, где макаки на протяжении нескольких лет получали 24-48 мг галоперидола ежедневно, когда их спросили про вред кратковременного приёма атипичных нейролептиков. Они рассказывают тем, кому помогли антидепрессанты, что на самом деле им постарался эффект плацебо или прогулки на свежем воздухе, убеждая людей, как они должны себя чувствовать, исходя из их (а может и вашей, да-да) наскоро слепленной точки зрения.

Психостимуляторы и ангедония

Психостимуляторы имеют крайне сильный подкрепляющий и гедонический эффекты. Благодаря этому, они нашли свое применение в психиатрии для лечения некоторых заболеваний и абьюзинг среди любителей скорости. Как таковой физической зависимости они не имеют, а основным симптомом во время отмены психостимуляторов является ангедония. Считается, что именно этот побочный эффект при отмене является главной причиной, приводящей к срывам. Попробуем разобраться что же такое ангедония.

Наслаждение, которое связано с некоторым опытом или состоянием называют гедонией. Возможность получать удовольствие очень важна для социальных взаимодействий, обучения и нормального самоощущения. Соответственно, ангедония – состояние, при котором человек не получает удовольствие от природных путей его получения. Люди, страдающие этим симптомом, не имеют мотивации, социально отдалённые, а их жизнедеятельность не определяется природными путями получения удовольствия. На нейробиологическом уровне это означает, что у человека появились дефекты в работе системы подкрепления в мозге.

У людей, не принимающих наркотики, субъективное ощущение удовольствия от амфетамина зависит от baseline уровня ангедонии. Соответственно – чем бОльший уровень ангедонии, тем больше удовольствия получает человек от психостимуляторов. Часто люди, страдающие ангедонией (а она, в свою очередь практически всегда коморбидна с другими заболеваниями, например – депрессией или тревожными расстройствами) могут употреблять психостимуляторы дабы как раз таки избежать эту самую ангедонию, тем самым загоняя себя в замкнутый круг.

Существует несколько теорий о том, как именно возникает ангедония из-за психостимуляторного абьюза: «opponent process» и «hedonic set-point shift». Первая основывается на принципе гомеостаза нейтральности систем подкрепления и говорит о том, что в следствии приема психостимуляторов, организм стремиться вернуться в ему привычное гедоническое состояние (при чем бейслайновое состояние может быть в том числе ангедонией); во время избыточной стимуляции системы подкрепления орагнизм включает механизмы для устранения этого, и результат – возвращение в привычное гедоническое состояние, а эти механизмы продолжают еще достаточно долго функционировать. Вторая теория говорит о том, что в последствии продолжительного употребления психостимуляторов – понижается бейслайновый гедонический уровень и как результат возникает новое повышенное аллостатическое состояние (в последствии человеку нужно больше употреблять психостимуляторов чтобы достичь тот гедонический уровень).

Теперь разберем возможные нейромедиаторные и молекулярные изменения, приводящие к ангедонии. Уменьшается базальное внеклеточное количество дофамина в прилежащем ядре, уменьшается файринг дофаминергических нейронов из VTA, уменьшается плотность дофаминовых транспортёров, снижается связываемость дофамина с D1 рецепторами в NAc и дорсальном стриатуме, повышается связываемость с D2 рецепторами в стриатуме и премоторной коре, повышается связываемость с D3 рецепторами в NAc. Также снижается уровень серотонина в NAc, стриатуме, гипокампе и префронтальной коре, повышается чувствительность 5ht2a/2с рецепторов, снижается чувствительность 5ht1a рецепторов. Ко всему прочьему изменяется работа глутаматергической, норадреналиновой и ГАМКергической систем, повышевается уровень CRF в гипоталамусе и миндалевидном теле, повышается уровень BDNF в NAc и повышается уровень динорфина.

Тут можно долго продолжать, кого заинтересовало – читайте эту статью.

Пара слов о нашумевшем недавно "окончательном разоблачении серотониновой теории депресси".

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0

Я вообще много лет последовательно хейчу серотониновую теорию депрессии, как и идею существования простой теории депрессии в принципе, но то как это исследование преподносится мне не нравится совершенно, больше похоже на критику теоретических оснований использования сиозс. Вот один простой момент, при депрессии повышается экспрессия МАО А ( https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/668227 ), серотонинергический сигналинг падает, но никаких изменений в SERT мы не наблюдаем, уровни метаболитов серотонина тоже на том же уровне, ведь его общее количество не изменилось, но метаболизировался он быстрее. В общем всё как в исследовании и написано, да и косвенно подтверждается, имао эффективнее сиозс, но одна маленькая деталь уже руинит все претензии на несостоятельность серотониновой теории.

То есть получается пять параметров они оценивают,
1 уровни sert при депре
2 ген sert при депре
3 уровни метаболитов серотонина (5-HIAA)
Остаются без внимания два пункта
4 вроде как оценили влияние рецепторов серотонина на депру, на практике только 5ht1a из 7 типов и кучи подтипой и я не говорю даже про соотношение разных рецепторов между собой
5 ну и конечно диета с лишением триптофана не вызывает депрессию, совсем не удивительно если честно.

В биологии старения существует такая штука как эпигенетический откат или эпигенетическое репрограмирование. Суть в том что с возрастом экспрессом клетки становится более "старым". Но если запустить экспрессию факторов Яманаки, то можно заставить клетки производить белки свойственные более "молодым" клеткам. В экспериментах на мышах это приводит к росту продолжительности жизни. Обычно с помощью факторов Яманаки получают индуцированные стволовые клетки, но в масштабах целого организма это приведёт к увлекательной смерти от тератом (веселая штука), этого можно избежать ограничив экспрессию факторов Яманаки во времени и продвинутый вариант с "волнообразной" экспрессией. Так вот в чём суть, обычно для проведения эпиотката мышам вводят кассету с генами на доксициклиновом промотере. Но это для начала сложно, а ещё сложнее доставить такую кассету во все клетки уже взрослого организма. Проблему можно решить с помощью малых молекул.

Коктейль выглядит так:
VC6TF - CiPSC Cocktail
V = VPA или вальпроевая кислота, доступпна в аптеке как лекарство от эпилепсии, здесь выступает как ингибитор HDAC
C = CHIR-99021 экспериментальное соединение, ингибитор gsk-3b, если поискать то можно встретить более легкодоступные ингибиторы, например обычный напроксен, но их применимость не проверена.
6 = 616452 экспериментальный ингибитор TGF-b
T = Tranylcypromine да, тот самый транилципромин который ИМАО, тут выступает в роли ингибитора LSD-1 (нет, это не тот самый лсд, а лизин-специфическая гистон-деметилаза)
F = Forskolin повсеместно используется в исследованиях для повышения уровня цАМФ, доступен в том числе в виде БАД

Как видно от 3 до 4 компонентов можно найти в аптеке. ‌Д̶е̶р̶з̶а̶й̶т̶е̶ ̶.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4397468/