Написал пошаговую инструкцию для проведения вашего первого докинг анализа. Много моментов пришлось упустить. Но тем не менее, не смотря на точность результатов, это может стать вашим первым шагом в разработку лекарственных средств. Если вы хотите, я могу постепенно писать посты и копать глубже в эту тему. https://telegra.ph/Doking-podrobnyj-gajd-dlya-nachinayushchih-10-23

Утри слезу, мой друг канальный: некоторые механизмы действия антидепрессантов ассоциировали с бо́льшим риском возврата депрессии

Часто мы говорим о гомеостазе, о толерантности, о тахифлаксисе, о равновесии Силы, в конце концов. Возможно, это окажется верным и при фармакологическом лечении депрессии *крик дистимии*

Исследователи разделили антидепрессанты по когортам "воздействия" (вмешательства, таксказатб) на моноаминергические системы (серотонин, дофамин, норадреналин - в общем, всё то, что в новостях кличут "молекулами счастья, внимания, энергии" и подобным) - чем больше примерное увеличение уровня в мозге, тем больше был процентный индекс p5HT, pDA, pNE соответственно

Выводы оказались не особо радостными (трам-пам, музыка Рен-ТВ, заставка с рептилоидами бета-амилоидами): средняя частота прекращения курса лечения для всех классов препаратов - 51.2% (от 46.5 у ТЦА до 51.6 у ИМАО; у плацебо аж 65.4%), средняя частота возврата депрессии - 42.1% (от 42 у СИОЗСиН, 45.4 у ИМАО до 55.6 у ТЦА; объединенная группа плацебо и тут отличается - 24.7%).

Главный вывод - влияние на серотонин и норадреналин (в меньшей степени) являются факторами, положительно коррелирующими с частотой релапса; даже после учёта длительности полувыведения (отсечение возможных синдромов отмены); авторам пришлось включить их в модель, ничего не поделать 😒

Авторы указывают на возможные искажения в исследованиях, из-за которых группа плацебо так отличается - возможно, релапсирующие (не путать с пролапсирующими и релаксирующими во избежание катастрофы!) пациенты отвалились во время лечения, смещая статистические данные; вот подлецы... Вторая возможная причина - бо́льшая часть пациентов в исследованиях с плацебо-группой была предрасположена к релапсу в конце терапии. Возможно, там сплошь и рядом кроссоверные исследования, где группы меняют местами после некоторого перерыва 🤷‍♂ Не читать же каждое, в конце концов...

П.С. Из интересного - селегилин, на низких дозах селективный ингибитор МАО-В, оценили в одну когорту по серотонину и норадреналину с фенелзином, который ингибирует оба изофермента. Причина этого - во влиянии бета-фенэтиламина на релиз серотонина и норадреналина 🤷‍♂ Таким образом, последний опосредованно влияет на уровни обоих -инов...

Какие выводы из этого следуют? В первую очередь - не стоит использовать антидепрессанты как единственную надежду и волшебную кнопку (как и более новые классы веществ, не во всех странах мира легальные); равно как не стоит делать подобное с физической нагрузкой, психотерапией, витаминотерапией, трудотерапией, медитацией, холотропным дыханием, фармакогенетическими исследованиями и прочими вещами - ещё одна монеточка (трунь) в копилочку комплексного подхода и изменения окружения/привычек/самой жизни; ведь именно её мы и пытаемся улучшить, не так ли? 😌

ГАМК-А рецепторы как цель для лечения шизофрении.

Думаю, многие из вас знают о глутаматной гипотезе шизофрении. Она возникла достаточно давно и изменила взгляд на нейробиологические механизмы этой болезни. Если вкратце, то во время этого заболевания нарушается функциональность НМДА рецепторов, которые экспрессируются на кортикальных ГАМК интернейронах, содержащих парвамабулин. Дефициты в ГАМК системе у больных шизофренией были подтверждены имуногистологическими исследованиями. Их также можно заметить на ЭЭГ из-за уменьшения гамма-волн. ГАМК интернейроны недостаточно ингибируют кортикальные пирамидные глутаматные нейроны, что ведет к их гиперфункции. Далее они, к примеру, могут проектироваться в VTA, гиперактивировать мезолимбический путь дофаминовых нейронов и давать положительную симптоматику. Логично предположить, что если ГАМК интернейрон гипофункционален, то он недостаточно активирует ГАМК-А рецептор, который располагается на следующем пирамидном глутаматном нейроне. Это наталкивает на мысль, что можно каким-то образом экзогенно помогать активировать этот самый ГАМК-А рецептор и таким образом устранять гипофункциональность этого синапса. Это качественно новый механизм воздействия на "поломанные" нейронные контуры, в отличии от mGluR2 антагонистов, mGluR5 агонистов, ингибиторов глицинового транспортера и агонистов глицинового сайта, так как целью является другой синапс.

Наш организм постоянно стремится к гомеостазу, поэтому у шизофреников, в связи с выше изложенными фактами наблюдаются изменения в экспрессии субъединиц ГАМК-А рецептора. Повышается экспрессия а2 субъединицы и, возможно, это частично компенсирует недостаточную активацию этого рецептора. Так, удаление гена экспрессирующего а2-субъединицу в префронтальной коре вызывало симптомы, похожие на шизофрению. По такой логике, ПАМы а2 содержащих ГАМК-А рецепторов должны помогать шизофреникам, повышать гамма-волны, давать прокогнитивный и анксиолитические эффекты. Селективный ПАМ а2/а3 МК-0777 устранял когнитивный дефицит от НМДА антагонистов.

ГАМК-А рецепторы содержащие а3-субъединицу широко экспрессируются в VTA и ингибируют мезолимбическую проекцию. Удаление гена, который экспрессирует а3 субъединицу, вызывало гиперлокомоцию, подобную как от амфетамина, и она блокировалась галопередолом. МК-0777 так же активен в эти рецепторы и, возможно, это может помогать шизофреникам устранять позитивную симптоматику.

Наверное, один из самых замысловатых нейронных контуров, который "сломан" при шизофрении, — гиппокамп-прилежащее ядро-вентральный бледный шар-VTA-прилежащее ядро. Об этом хорошо расписано в этой статье и на прикрепленной ниже картинке. Суть примерно такая: гипофункциональный ГАМК интернейрон который проектируется в вентральный гиппокамп => гиперактивный глутаматный нейрон проектирующийся в прилежащее ядро => гиперактивный ГАМК нейрон проектирующийся в вентральную часть бледного шара => гипоактивный ГАМК нейрон проектирующийся в VTA, тем самым — недостаточное ингибирование дофаминовых нейронов идущих с VTA в прилежащее ядро => повышенное количество дофамина в прилежащем ядре => появление позитивной симптоматики. Вернемся к самому началу этого сложного нейронного контура. В гиппокампе экспрессируются ГАМК-А рецепторы с а5 субъединицой. Эти рецепторы недостаточно активируются ввиду недостаточной активации ГАМК-интернейронов (из-за гипофункции НМДА рецептора). По такой логике, селективные ПАМы а5 содержащих ГАМК-А рецепторов могут возобновлять нормальную работу этого нейронного контура. И это действительно работает.

Таким образом, для эффективного лечения шизофрении хочется увидить мультиспецифические ПАМы ГАМК-А рецептора, активные в а2, а3 и а5 содержащие ГАМК-А рецепторы. а2 и возможно а5 ПАМы будут улучшать негативную симптоматику, а а3 и а5 ПАМы — позитивную, уменьшая гиперактивность мезолимбической проекции. При этом, активность в а1 нежелательна, так как вызывает седацию и имеет положительные подкрепляющие эффекты.

Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128018293000173

Негативные аллостерические модулятора а5 содержащего ГАМК-А рецептора.

В прошлом посте я рассказывал о терапевтическом потенциале ПАМов а2, а3 и а5 содержащих ГАМК-А рецепторах при шизофрении. В этом посте мы рассмотрим немного другие заболевания, при которых уместны уже НАМы а5-ГАМК-А рецептора, но для начала разберем немного этот рецептор.
а5-ГАМК-А принадлежит к одной из изоформ ГАМК-А рецептора и имеет специфическое местонахождения в мозге и роль. Его сигналинг может видоизменятся при различных болезнях, таких как шизофрения, депрессия, воспалительными процессами в ЦНС.

А5-ГАМК-А рецепторы составляют очень малую часть всех ГАМК-А рецепторов (около 5%), экспрессируются в гиппокампе, особенно в СА1 и СА3 зонах (составляют около 25% всех ГАМК-А рецепторов в гиппокампе), обонятельной луковице и в ПФК. Они могут экспресссироватся в синаптическом месте, где их располагает белок гефирин и в экстрасинаптическом пространстве с белком радиксин (белки гефирин и радиксин прикрепляются к этому рецептору и к актиновым микротрубочкам нейрона). Однако, бОльшее количество а5-ГАМК-А рецепторов находятся экстрасинаптически. Только в первые 3 недели развития этого нейронного контура а5-ГАМК-А рецепторы предпочтительно дифундируют в синаптическое пространство, далее их трафикинг смещается в сторону экстрасинпса. НАМы а5-ГАМК-А рецептора смещают это дифундирование в синаптическую зону. В СА3 зоне гиппокампа эти рецепторы экспрессируются на пирамидных нейронах, которые активируются ССТ+ (соматостатин содержащие) ГАМК интернейронами и на самих ССТ+ инетрнейронах. Пониженный сигналинг ССТ+ нейронов был замечен у больных депрессией. Для лучшего понимания как и чем можно это исправить, нужно определить какая (экстра- или синаптическая) локализация этих рецепторов нам нужна при конкретной болезни.

Генетические и фармакологические исследования показали, что а5-ГАМК-А рецепторы играют ключевую роль в формировании памяти и обучении. Мыши с пониженной экспрессией а5-ГАМК-А рецепторов показывали улучшения в пространственном обучении, гиппокампальной памяти, trace fear conditioning и повышеный LTP. Так же, у них повышался каинат-индуцированые гамма осциляции, которые нужны для формирования памяти, нейтрального кодирования пространственной информации и обучения (эти вещи «поломаны» при многих психических заболеваниях из-за «поломаных» а5-ГАМК-А рецепторов). Редукциирование а5-ГАМК-А опосредованого ингибирования может улучшать обучение и формирование памяти, скорее всего, из-за повышения активности нейронов и колебательной активнсти нейронных контуров.

НАМы этих рецепторов уже существуют, к примеру L-655,708, α5IA, Ro15-4513, MRK-016, RO4938581, и RY-80. Они не имеют проконвульсвного эффекта, как НАМы других альфа содержащих ГАМК-А рецепторов. Был так же найдет селективный антагонист а5-ГАМК-А рецептора, который давал такие же эффекты: блокирование а5-ГАМК-а опосредованого тонического тока, повышеный LTP, реверсинг скополамин-индуцированого когнитивного дефицита, повышеное сенсорное распознавание обьектов и повышеное обучение.

Статья: 1.

Небольшая заметочка о ноопепте.

Ноопепт очень популярен среди сообщества ноотропщиков. Он является достаточно хорошим когнитивным усилителем, но имеет не приятные побочки. Многие юзеры описывают некую диссоциацию от ноопепта, сопровождающуюся очень неприятными ощущениями. Давайте разберемся почему же так.

«helloo I need your help please I have a bad side effects from noopept I took it 10mg twice in week for a month and now i feel detached from my environment, everything has this weird 2d look to it, colors are overly saturated and everything looks so bright. best way I can describe it is if im looking at life through a tv with the color turned all the way up. I calmed down a little since it happened im just waiting it out, hoping it will get better. and no im no longer on it im hesitant to try anything that messes with my brain again in all honesty. what do you recommend do you think that this effect will go, any advice please. I stopped since a two weeks?»

Одной из мишенью ноопепта являются NMDA и AMPA рецепторы. Ноопепт энхансит передачу сигнала через эти рецепторы. Давайте обратим внимание на NMDA рецептор. С ним шутки плохи, так как избыточная его стимуляция приводит к эксайтотоксичности. По скольку организм постоянно стремится к гомеостазу, то в ответ на длительный/сильный агонизм NMDA рецептора организм высвобождает динорфин, который является антагонистом NMDA рецептора. Это обьясняет почему ноопепт имеет нотки неприятного диссоциирующего эффекта. Кстати, юзеры описывали что этот побочный эффект быстро и легко снимался кратомом, который у нас антагонист каппа опиоидного рецептора.
Вышеизложенные данные также обьясняют почему ноопепт в комбинации с психоделиками усиливает их действие и дает сильные красочные визуалы. Вся фишка в каппа опиоидной системе, активность которой повышена во время приема ноопепта.
Этот же факт приводит нас к простому умозаключению: ноопепт может быть депрессогенным, дерреализирующим и деперсонализирующим.
В долгосрочной перспективе это приводит к некой синестезии и постоянно измененному мышлению, как от кетамина и сальвии.

Краткий перевод/конспект книги ‒ David W. Self, Julie K. Staley ‒ Behavioral Neuroscience of Drug Addiction ‒ Springer ‒ 2010. От @sterilizate

Глава I. Нейропластические альтерации лимбической системы впоследствии воздействия кокаина или алкоголя

Многие лекарства были предложены в качестве усилителей когнитивных функций, и большинство из них работают за счет усиления нейротрансмиссии моноаминов, например амфетамины и модафинил или переход глутамата, например ампакины и рацетамы. Однако мало внимания уделяется прямой клеточной и синаптической модуляции таким образом, чтобы способствовать не только улучшению функции нейронов, но и выживанию / росту. Это правда, что часть долгосрочных преимуществ приема ампакина приписывается усилению регуляции BDNF или NGF, но больше всего внимания уделяется непосредственным эффектам трансмиссии ампакина. Недавно я прочитал о ферменте (протеинтирозин и липидфосфатаза) под названием PTEN. Это негативный регулятор (противодействует) пути Pi3K Akt, поэтому он действует как мощный супрессор опухолей. Однако этот путь, особенно Akt, является мощным сигналом выживания клеток и жизненно важен для роста нейронов, выживания, обновления стволовых клеток, пролиферации и синаптогенеза. Кроме того, активность Akt снижается при ряде нейродегенеративных заболеваний, таких как РС, болезни Паркинсона и Альцгеймера. Факторы роста / нейротрофины и их рецепторы, которые активируют Akt, также подавляются долгосрочным воздействием или воздействием высоких доз амфетамина. Наконец, мутации гена Akt1, которые снижают функцию Akt1, были обнаружены при шизофрении и родственных психических заболеваниях. Это поднимает вопрос о том, будет ли ингибирование PTEN, предпочтительно с помощью небольшой молекулы, полезной стратегией для лечения этих нарушений. Кроме того, существует вероятность того, что краткосрочное использование ингибитора PTEN может быть использовано в качестве усилителя памяти, к которому не развивается толерантность. К сожалению, длительное использование может оказаться невозможным из-за возможного появления все более тяжелых аутистических признаков, хотя это никогда не тестировалось на людях, и неизвестно, может ли ингибирование PTEN вызывать аутизм на любой или только на определенных стадиях развития. Тем не менее, эффекты, как отрицательные, так и положительные, должны быть обратимыми после отмены ингибитора.

Spinelli, L., Lindsay, Y. E., & Leslie, N. R. (2015). PTEN inhibitors: An evaluation of current compounds. Advances in Biological Regulation, 57, 102–111. doi:10.1016/j.jbior.2014.09.012

Краткий перевод/конспект книги ‒ David W. Self, Julie K. Staley ‒ Behavioral Neuroscience of Drug Addiction ‒ Springer ‒ 2010. От @sterilizate

III. Механизмы протекающие в миндалине касаемо психостимуляторного обусловливания и рецидива с использованием подхода Павлова

Сравнительная психофармакология аутизма и психоаффективных расстройств психики
Недавно наткнулся на очень интересную статью, где авторы сравнивают аутизм с различными психоаффективными расстройствами (основной акцент идет именно на шизофрению), и, с помощью эволюционной биологии доказывают диаметральную противоположность этих двух спектров психических расстройств, опираясь на нынешние и потенциально будущие психофармакологические лечения. Авторы делают упор на изучения ряда параметров этих двух расстройств: уровни BDNF, работу PI3K пути, работу NMDA рецептора, метаболизм кинуреновой кислоты, метаболизм агматина, работу эндоканнабиноидной системы, влияние антидепрессантов, антипсихотиков и различных других фармакологических препаратов на больных аутизмом и шизофренией. Тем самым доказывают теорию диаметральной противоположности этих двух спектров заболеваний.

Статья представляет из себя очень большую работу, и рассматривать её полностью в этом посте я не вижу смысла, по-этому если кому-то будет интересно узнать подробней про эту теорию, ссылку на исследование я оставлю внизу, а я лишь выделю ключевые тезисы и попытаюсь исходя из них сделать выводы.

Разработка новых психофармакологических препатов и методов лечния является однией из наиболее сложных и важных задач психофармакологии на сегодняшний день. Для этого ученые соединяют всевозможные науки между собою, «синтезируют» их, систематизируют и кластеризуют между собой дабы сформировать новые модели психических расстройств для лучшего понимания работы здоровго и больного различными расстройствами мозга человека. Так, психиатрия воссоединилась с нейросаенсом, фармакологией, биохимией, физиологией, генетикой и так далее… но ученые меньше всего обращали внимание на эволюционную биологию, а она, как оказывается, может очень хорошо нам помочь.

Основная цель данной статьи – описать и оценить сравнительную эволюционную основу аутистического и психоаффективного спектров расстройств для их эффективного фармакологического лечения. Такой подход был придуман в рамках теории Crespi and Badcock’s [ 1 ], которая постулирует о диаметральной противоположности этих двух спектров расстройств: во время аутизма происходит недоразвитие социальных составляющих и переразвитие несоциальных навыков в мозгу (таких как восприятие, внимание и интеллект), а, в свою очередь, во время психоаффективных расстройств происходит развитие различных форм неадаптивного чрезмерного развития одних и тех же социальных фенотипов (и недоразвитие несоциальных). Авторы полагают, что если эти два спектра расстройств, в контексте нейрофизиологических и нейрохимиечких категорий имеют диаметральную противоположность, то и лечение, соответственно должно быть диаметрально противоположным. Перейдем к конкретным тезисам.

1. BDNF. Он опосредует развитие нервной системы, очень важен при обучении и формировании памяти и фактически является фактором роста нейронов, через что и реализует свои эффекты. У больных аутизмом наблюдается избыток BDNF, в то время как у больных психоаффективными расстройствами наблюдается его недостаток (кстати говоря, основываясь на этом и была построена современная теория депрессии).
2. Кинуриновая кислота. Является одним и метаболитов триптофана, влияет на активность глутаматной системы. Кинуриновая кислота проявляет антагонистические свойства к NMDA рецептору, об этом я уже писал ранее в первых своих постах, где так же упоминал о том, что во время психоаффективных расстройствах наблюдается её избыток. Ну а во время аутистических расстройствах кинуреновой кислоты меньше чем нужно. И в целом, у аутистов нмда рецепторы гиперактивны, а у больных психоаффективными расстройствами – гипоактивны.
3. PI3K-Akt-mTOR путь. Этот сингалинг путь крайне важен для роста клеток, в том числе нейронов. У аутистов замечана повышенная активность этого пути, в то время как у больных психоаффективными расстройствами – пониженная.

Так же авторы делают акцент на другие вещи: диаметральный эффект антидепрессантов и антипсихотиков на аутистов и больных психоаффективным расстройством (АДы и АПы могут быть проаутистичными); влияение МДМА на больных этими спектрами расстройств, влияние вальпроевой кислоты (она используется при лечении психоаффективных расстройств и так же используется для моделирования аутизма у мышек) и так далее.

От себя могу добавить что эта гипотеза крайне интересная. И если немного подраскинуть мозгами, то можно заметить что она отлично вписывается в сегодняшнюю картину понимания психических расстройств. Она, к примеру отлично подтверждается теорией синаптического пруннинга, современными теориями депрессии, шизофрении и аутизма. На мой взгляд, это заслуживает особого внимания и нужны последующие детальные изучения. Рекомендую каждому ознакомиться с этой работой.

Статья [ 2 ].