Направление реакции зависит от соотношения альдегид: ТМСА. При трёхкратном избытке ТМСА образуются 1-замещённые тетразолы, а при соотношении реагентов от 1:1 до 1:1,5 – дизамещённые тетразолы [1].

К оригинальным методам синтеза 5-замещённых тетразолов (5-фенилтетразол) следует отнести реакцию 1-фенил-1-азидоэтилена с азидом натрия в уксусной кислоте или ДМФА [10].

Для получения 1,5-замещённых тетразолов используется реакция кетонов с азотистоводородной кислотой. В синтезе 1,5-дизамещённых тетразолов могут быть использованы кетоны различного строения, в том числе и стероидные. Реакцию проводят в присутствии таких катализаторов, как серная или трихлоруксусная кислоты [11, 12], эфират трёхфтористого бора [13, 14], четырёххлористый титан [15].

Долгое время основным ограничением этого метода была необходимость применения азотистоводородной кислоты. Указанные трудности удалось преодолеть, применяя вместо азотистоводородной кислоты триметилсилилазид в сочетании с хлоридом олова [16], или трифторуксусной кислотой [17].

1,5-Дизамещённые тетразолы могут быть получены при обработке гидразинов [18], азотистой кислотой.

Алкилирование 5-NH- тетразолов.

Алкилирование – это введение алкильной группы в гетероциклический субстрат с помощью реакций замещения или присоединения. При рассмотрении алкилирования тетразолов следует учитывать, что эти гетероциклы могут существовать в различных формах, реакционная способность которых по отношению к алкилирующему агенту различна (Схема 10).

При выборе условий алкилирования необходимо учитывать какая именно форма субстрата преобладает в реакционной среде.
Как упоминалось выше, 5-замещенные тетразолы (1а,2а) проявляют свойства гетероциклических NH-кислот. NH-тетразолы могут существовать в виде индивидуальных 1H- (1а) и 2H-таутомерных форм (2а). В водных растворах эти кислоты диссоциируют с образованием тетразолат-аниона (3а), (тетразолата, тетразолида). Тетразолат анионы являются субстратами в реакции алкилирования, они реагируют с алкилсульфатами, (RO)2SO4, (например с диметилсульфатом), галогеналкилами RHal (например иодистым метилом) с образованием соответствующих N-алкилпроизводных (5а,6а). Алкилирование тетразолат-анионов в водных растворах приводит к образованию двух изомерных продуктов (схема 11).

Скорость алкилирования и соотношение изомерных продуктов, определяются электронными свойствами заместителей R, NH-кислотностю, а также свойствами
среды, в которой проводится процесс.

Заместители с электроноакцепторными свойствами увеличивают кислотность NH-тетразолов, снижают скорость реакции тетразолат-анионов с электрофильными (алкилирующими, ацилирующими) агентами, а также увеличивают долю 2-замещенных тетразолов в продуктах соответствующих реакций.

Нейтральные 5R-NH-тетразолы могут реагировать с высокореакционными электрофилами и в виде нейтральных молекулярных форм (1а). При этом также образуются два изомерных продукта. Примером может быть алкилирование диазометаном (схема 12).

При проведении процессов алкилирования и ацилирования тетразолатов и NH-тетразолов в водной среде необходимо учитывать значения показателей констант кислотности (рКа). Например, для 5-фенилтетразола рКа 4.4. Это означает, что при рН 6.4 и выше в растворе будет находиться тетразолат-анион (3а). Именно этот субстрат и будет вступать в реакцию с алкилирующим агентом. При рН < 2.4 5-фенилтетразол будет находиться практически исключительно в виде молекулярной NH-формы. Соли тетразолия (8а,9а) можно рассматривать как продукты исчерпывающего алкилирования тетразола.

Тетразолы проявляют свойства слабых оснований и способны протонироваться в средах с высокой кислотностью
(для 5-фенилтетразола рКвн +-2.28). Для алкилирования протонированного тетразола 7а (схема 13) можно использовать только очень сильные электрофилы, такие как ионы карбония. Один из доступных путей генерирования ионов карбония – протонирование и дегидратация разветвленных спиртов; другой – протонирование олефинов. В любом случае, необходимо использовать сильные минеральные кислоты, например, концентрированную серную кислоту. При этом образуются исключительно
2-замещённые тетразолы [19].

Реакции карбонильной группы кетонов.

Реакционная способность карбонильной группы определяется ее полярностью, связанной с -I-эффектом кислорода, и легкой поляризуемостью, таким образом, в карбонильной группе углерод проявляет кислотные (электрофильные) свойства, кислород- основные (нуклеофильные).

Рассмотренные данные позволяют сделать вывод, что тетразолсодержащие кетоны могут быть достаточно сложными объектами исследования. Разнообразные реакции карбонильной группы таких соединений позволяют получить широкий спектр прохиральных и хиральных соединений. Введение хиральных тетразольных фрагментов в структуру модифицированных аминокислот и пептидов может привести к интересным и перспективным биологически активным соединениям.

Список использованной литературы:

[1] Колдобский Г.И.; Островский В.А. Тетразолы // Усп. Хим. 1994, Т.63, Вып.10, С.847-865.
[2] В. А. Островский, Р. Е. Трифонов, Е. А. Попова, Медицинская химия тетразолов // Известия Академии наук. Серия химическая, 2012, № 4,
С.765-777
[3] Войтехович С. В., Гапоник П. Н., Григорьев Ю. В., Ивашкевич О. А.,
Тетразолильные аналоги и производные аминокислот и пептидов// Химические проблемы создания новых материалов и технологий. 2008, С.117-143
[4] E. Lodyga-Chruscinska, E. Brzezinska, Blaszczyk, G. Micera, D. Sanna, H. Kozlowski, J. Olczak, J. Zabrocki, A. K. Olejnik, Can the 1,5-disubstituted tetrazole ring modify the co-ordinating ability and biological activity of opiate-like peptides, J. Inorg. Biochem., 2000, 78, 283.
[5] Э. Илиел, С. Вайлен, М. Доил, Основы органической стереохимии 2007, 703 с.
[6] Островский В.А.; Трифонов Р.Е. Получение 5-фенилтетразола и его производных: Метод. Указания. – СПб.: СПбГТИ(ТУ),2002. – 30 с.
[7] Гапоник П.Н., Каравай В.П. // Вестн. БГУ. Сер. 2. 1980. С. 51.
[8] Niyazymbetov М.Е., Petrosyan V.A., Kozlov V.V., Pevzner M.S., Cathodic behaviour of 5-trichloromethyltetrazole and some tetrazole derivatives, J. Electroanal. Chem., 338,239 (1992).
[9] Nishiyama K., Oba M., Watanabe A., Reactions of trimethylsilyl azide with aldehydes: facile and convenient syntheses of diazides, tetrazoles, and nitriles , Tetrahedron, 43,693 (1986).
[10] Kabada P.K., Triazolines XX. Vinyl Azides as Dipolarophiles in 1,3-Dipolar Cycloadditions: Intermolecular Cycloaddition of Hydrazoic Acid and α-Styryl Azide to Give a Tetrazole, Synlett, 6, 349 (1990).
[11] Majchrzak M.W., Kotelko A., Guryn R., Lambert J.B., Wharry S. M., Chair-boat interconversions in cyclic seven-membered amides and related structures, Tetrahedron, 37, 1075 (1981).
[12] Valderrama J.A., Pessoa-Mahana H., Tapia R., Synthesis of azepinones fused to quinone systems, Synth. Commun., 22, 629 (1992).
[13] Bird C.W., Chauhan Y.P.S., Turton D.R., Some chemical transformations of pummerer's ketone, Tetrahedron, 37, 1277 (1981).
[14] Georg G.I. Guan X., Asymmetric synthesis of α-alkylated α-amino acids: azocane-2-carboxylic acids, Tetrahedron Lett., 33, 17 (1992).
[15] Hassner A., Fibiger R., Amarasekara A.S., Titanium tetrachloride-catalyzed addition of hydrazoic acid to aldehydes and ketones. Thermolysis and photolysis of .alpha.-azido ethers, J. Org. Chem., 53, 22 (1988).
[16] Nishiyama K., Watanabe A. Chem. Lett., 455 (1984).
[17] Litkei G., Patonay T. Acta Chim., Acad. Sci. Hung., 114, 47 (1983).
[18] Dehuri S.N., Pradhan P.C., Nayak A., Reinvestigation of the condensation of 2-hydrazinobenzothiazole with ethyl acetoacetate, J. Ind. Chem. Soc., 60, 475 (1983).
[19] Корень А.О., Гапоник П.Н., Синтез и превращения N-адамантил-азолов, Химия гетероцикл. соединений, 1280 (1991).

"Имея различные точки зрения, помните, что ни одно из них не является истиной."