ADC без антитела: малая молекула доставляет цитотоксичный payload внутрь опухолевой клетки
 
ADC сделали адресную доставку одним из главных трендов в лечении онкологии, но у такого подхода есть принципиальное ограничение: антитело должно найти подходящую мишень на поверхности клетки. В новой работе в Nature Chemical Biology исследователи показали альтернативную идею — похожая система доставки полностью из малых молекул.

Авторы разработали соединение XJ-4-85, которое ковалентно и селективно связывается с внутриклеточным ферментом PFKL — один из ключевых регуляторов гликолиза. Причём необычно уже то, что молекула не ингибирует фермент, а фиксирует его в активной конформации, усиливая поток гликолиза. Само по себе усиление гликолиза звучит парадоксально: опухоли и так часто активно используют эффект Варбурга. Но здесь авторы фактически создают метаболическую перегрузку, а PFKL одновременно работает и как своеобразный «адрес».
После связывания XJ-4-85 высвобождает вторую часть молекулы — XJ-4-119, которая ингибирует митохондриальный фермент CPT2 и нарушает β-окисление длинноцепочечных жирных кислот. В результате опухолевая клетка получает сразу два метаболических воздействия: гликолиз разгоняется, а один из альтернативных способов получения энергии блокируется. Возникающий метаболический стресс подавляет рост клеток.

Авторы назвали такую конструкцию electrophile–drug conjugate, EDC. Аналогия с ADC довольно наглядная: там антитело находит поверхностный антиген и доставляет payload, здесь малая молекула ковалентно распознаёт внутриклеточный белок и одновременно высвобождает второй активный компонент.

🐁 В мышиной модели меланомы XJ-4-85 заметно тормозил рост опухоли и оказался эффективнее свободного CPT2-payload в той же дозе. А удаление из опухолевых клеток PFKL или CPT2 значительно ослабляло эффект — хороший аргумент в пользу именно двухкомпонентного механизма.

💡 Пока это ранний proof-of-concept, а не готовая лекарственная платформа. Но сама идея очень интересная: малые молекулы начинают использовать не только как ингибиторы или активаторы, но и как системы адресной внутриклеточной доставки других лекарств. Если концепция окажется применимой и для других белков, она потенциально позволит создавать своего рода «ADC для внутриклеточных мишеней» — без самого антитела.
 

Купить молекулу, а не компанию: как фарма выбирает платить только за нужный риск

В начале августа инвесторам предложили представить объединение AstraZeneca и Bristol Myers Squibb — компаний с совокупной капитализацией почти $400 млрд. Реакция оказалась красноречивой: акции AstraZeneca за день потеряли около 9%. Аналитики начали задаваться вопросом: зачем быстро растущей компании вместе с интересными активами покупать ещё и её патентные риски, огромную структуру и будущие проблемы с выручкой?

Через неделю, 13 августа, на другом конце фармрынка произошла менее заметная сделка. Zealand Pharma получила $100 млн от Royalty Pharma за права на будущую экономику одного препарата — rusfertide. В пакет вошли право на 1% будущих глобальных продаж и связанные milestone-платежи. $50 млн Zealand получает сразу, ещё $50 млн — через год. При этом сама компания и её команда никуда не переходят.

🧐 На первый взгляд, масштабы несопоставимы. Но обе истории наглядно демонстрируют, как меняется отношение к риску в биофарме.

🎯 Капитал становится более точечным.
Чтобы получить доступ к перспективному активу, нет необходимости покупать всю компанию. Можно лицензировать молекулу, привязать значительную часть цены к ключевым точкам разработки или вообще купить только право на часть будущих продаж.

Для разработчика логика работает в обратную сторону. Zealand фактически превратила неопределённый доход будущих лет в $100 млн капитала сегодня, который можно вложить в более приоритетные программы. Коммерциализацией rusfertide при этом занимается Takeda.

Такая стратегия - уже не нишевая финансовая конструкция. По оценке Royalty Pharma, объём объявленных сделок на рынке biopharma royalties в 2025 году достиг рекордных $10 млрд — примерно на 40% выше среднего уровня предыдущих пяти лет. Особенно быстро растут так называемые synthetic royalties: когда право на будущие продажи создаётся специально в обмен на финансирование разработки.

Та же логика заметна и в сравнительно небольших M&A. 10 августа Jazz Pharmaceuticals договорилась купить частную Actio Biosciences за $820 млн сразу и до $500 млн дополнительных выплат за регуляторные и коммерческие успехи. Главная ценность сделки — фактически один актив: ABS-1230, пероральный маломолекулярный ингибитор KCNT1 для редкой генетической эпилепсии. Остальные программы Actio при закрытии сделки планируется выделить в новую независимую компанию. Получается почти буквальная иллюстрация нового подхода: формально Jazz покупает biotech, но экономически старается максимально точно заплатить именно за нужную молекулу, а значительную часть цены привязать к её будущему успеху.

📃📄Причина во многом понятна, и мы подробно разбирали её в нашем новом ролике об истории активов компании Pfizer. В этом десятилетии более $300 млрд выручки брендированных препаратов окажется под угрозой из-за потери эксклюзивности. Big Pharma нужны новые продукты — и нужны быстро. Но вместе с этим растёт желание точнее выбирать, какой именно риск покупать.

Поэтому основные изменения, пожалуй, не в том, что фарма отказывается от больших M&A. Крупные сделки никуда не исчезли. Скорее между «разработать самим» и «купить компанию целиком» появляется всё больше промежуточных вариантов.

💡 Молекула, лицензия, milestone или royalty становятся отдельными инвестиционными единицами.
И в этом смысле реакция рынка на предполагаемое объединение AstraZeneca–BMS и $100-миллионная сделка Zealand выглядят частями одной истории: фармацевтический капитал становится не осторожнее — он становится точнее.

Малая молекула как регулятор генной терапии

Одно из фундаментальных ограничений генной терапии: ее зачастую нельзя нормально «дозировать». Ген уже доставлен в клетки, а дальше остается надеяться, что выбранный уровень экспрессии окажется подходящим.

Исследователи Roche и Genentech предложили другой подход. Они разработали RisdiON — генетический переключатель, которым можно управлять при помощи Рисдиплама, уже одобренной малой молекулы для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА).

Рисдиплам — модулятор сплайсинга SMN2, гена, кодирующего белок выживания мотонейронов и являющегося терапевтической мишенью при СМА. В RisdiON авторы встроили перед терапевтическим геном модифицированный участок SMN2, чувствительный к препарату. Без рисдиплама пре-мРНК сплайсируется так, что полноценный старт трансляции не формируется - экспрессия остается минимальной. При связывании рисдиплама формируется функциональный старт-кодон и запускается синтез downstream-белка.

⚙️ В этой системе рисдиплам действует как внешний фармакологический регулятор: генетический переключатель доставляется вместе с терапевтической конструкцией, а малая молекула затем управляет его активностью через изменение процесса сплайсинга РНК. Причем система работает не только как ON/OFF: повышение концентрации препарата приводит к постепенному увеличению экспрессии.

🧬 На репортерах авторы не остановились и проверили RisdiON в более прикладных системах. С его помощью удалось дозозависимо регулировать экспрессию Cas9 и, отдельно, CAR-рецепторов против CD19 и BCMA в первичных человеческих T-клетках. По мере увеличения концентрации рисдиплама росли экспрессия CAR и цитотоксическая активность клеток, а при максимальной активации она была сопоставима с обычными CAR-T с постоянной экспрессией рецептора.

🐁 Наконец, систему проверили in vivo. Мышам однократно ввели AAV с RisdiON-конструкцией, после чего экспрессию люциферазы можно было несколько раз включать приемом рисдиплама и снова выключать отменой препарата.

💡 Малая молекула здесь уже не столько самостоятельное лекарство, сколько пульт управления для другой терапевтической модальности. Сам принцип включения гена малой молекулой не нов, но RisdiON объединяет сразу несколько важных преимуществ:
⭐️ управление уже клинически применяемым рисдипламом
⭐️ компактная конструкцию без дополнительного белкового регулятора и чужеродного N-концевого тега
⭐️дозозависимая экспрессия и работа в нескольких терапевтически релевантных системах.
При этом RisdiON показал более широкий динамический диапазон, чем DreAM, а рисдиплам — лучшую клеточную переносимость, чем branaplam, использовавшийся в некоторых предыдущих подходах.

🎯 Для CAR-T это потенциально означает возможность постепенно наращивать активность, делать паузу при токсичности или повторно активировать клетки. Для CRISPR — ограничивать время присутствия Cas9. Для AAV-терапии — менять уровень терапевтического белка уже после введения вектора.

До клиники, конечно, далеко: CAR-T пока проверены только in vitro, а эксперимент с AAV проводился на репортерном белке у мышей. Кроме того, даже у рисдиплама есть побочные эффекты на сплайсинг при высоких концентрациях. Генная терапия постепенно приобретает свойство, которое всегда было преимуществом малых молекул — управляемую дозу.

$800 млн за "модифицированный витамин A"

Иногда новая молекула — это сложная химическая конструкция с десятком функциональных групп. А иногда достаточно заменить три атома водорода на дейтерий. Вокруг такой идеи построен главный актив Alkeus Pharmaceuticals, которую Tarsus покупает за $450 млн сразу и ещё до $350 млн при достижении регуляторных и коммерческих этапов.

🪬 Главный актив Alkeus — gildeuretinol (ALK-001). Это пероральная малая молекула для лечения болезни Штаргардта — наследственного заболевания сетчатки, которое часто начинается ещё в детстве или подростковом возрасте и постепенно разрушает центральное зрение. Одобренной FDA терапии заболевания пока нет.

⚙️ В основе болезни лежит нарушение работы белка ABCA4. Один из результатов — ускоренное образование в сетчатке токсичных производных витамина A, которые со временем накапливаются и повреждают клетки. Разработчики Alkeus решили не блокировать зрительный цикл целиком, а слегка изменить сам витамин A: в gildeuretinol три атома обычного водорода заменены на более тяжёлый дейтерий. Из-за кинетического изотопного эффекта молекула медленнее вступает в реакции, ведущие к образованию токсичных димеров, но при этом сохраняет функции обычного витамина A.

💎 Идея уже дошла достаточно далеко. В исследовании фазы II TEASE-1 у 50 пациентов лечение было связано со снижением скорости роста атрофических поражений сетчатки на 21,6% за два года. Сейчас gildeuretinol находится в фазе III: исследование NORTHSTAR планирует включить около 230 пациентов, а первые результаты ожидаются во второй половине 2029 года. Всего препарат к настоящему моменту получили более 400 человек.

🧐 Сделка Tarsus особенно любопытна своим сочетанием масштаба и химической простоты. До $800 млн компания готова заплатить за препарат, принцип которого фактически сводится к точечной изотопной замене в хорошо знакомой молекуле. Хорошее напоминание, что инновация в малых молекулах не всегда означает поиск совершенно нового химического пространства — иногда достаточно изменить скорость одной нежелательной реакции.

Data-driven вместо экспериментального перебора: новый конструктор хиральных аминов


📊 Почти половина самых продаваемых малых молекул содержит хиральный амин — структурный фрагмент, который нередко оказывается одной из самых непростых стадий синтеза. Методами ферментативного катализа умеют собирать такие структуры очень селективно, но возникает другой вопрос: как среди тысяч биокатализаторов найти тот, который сработает именно с нужной молекулой?

💡 Исследователи из Университета Граца вместе с Roche и Genentech попробовали превратить этот поиск из перебора в системную задачу. Они собрали пространство из 1555 иминредуктаз (IRED) и экспериментально протестировали 175 из них на большой панели аминов и карбонильных соединений. Получилось почти 28 тысяч экспериментальных точек, которые затем использовали для анализа и обучения ML-моделей.

🧪 IRED катализируют восстановительное аминирование: соединяют карбонильное соединение с амином и превращают получившийся промежуточный продукт в хиральный амин. Сама технология уже используется в фармсинтезе, но многие предыдущие процессы требовали большого избытка одного из реагентов и тщательного подбора или инженерии фермента под конкретную реакцию.

‼️ Большинство реакций тестировали при соотношении субстратов 1:1. Оказалось, что возможности семейства IRED заметно шире, чем можно было ожидать: 23% всех проверенных комбинаций дали положительный результат, а хотя бы один работающий фермент удалось найти для 154 из 239 аминных продуктов. Некоторые IRED при этом сочетали широкий спектр субстратов с высокой активностью и практически полной энантиоселективностью.

🧐 Но интереснее всего то, что накопленные данные начали работать как «навигатор». ML-модель ранжировала ферменты для новых сочетаний субстратов, которых не было в обучающей выборке. Для четырёх тестовых реакций авторы проверили по 15 наиболее перспективных IRED — и во всех случаях нашли активные варианты. Такие цифры мы можем интерпретировать не как «AI выбирает идеальный фермент с первой попытки»… Но как гораздо более практичный результат: алгоритм существенно сужает пространство экспериментального поиска.

📈 Работоспособность подхода подтвердили и за пределами микропланшетов. Пять реакций масштабировали до 10 ммоль, получив 63–89% выделенного продукта с 98–>99% энантиомерной чистотой.

Теперь разработку малых молекул не обязательно каждый раз начинать с вопроса «можно ли создать фермент для этой реакции?». Постепенно появляется другой сценарий: сначала найти подходящий фермент в большом пространстве данных, а инженерией заниматься уже при необходимости.

💸 Помимо инновации, это вполне прикладная история: работу финансировали Roche и Genentech, а среди авторов — специалисты по process chemistry обеих компаний. Для малых молекул AI здесь работает не вместо химии, а помогает сделать сам синтез более предсказуемым.

Просто худеть недостаточно: начинается гонка за «качество» снижения веса

Ещё недавно гонку на рынке препаратов от ожирения было довольно просто измерять: процент снижения массы тела. Теперь, похоже, появляется второй параметр — из чего именно складываются потерянные килограммы.

💊 На этой неделе Genentech, входящая в Roche, лицензировала у корейской Hanmi Pharmaceutical экспериментальный препарат HM17321. За права Hanmi получит $190 млн авансом, а общая стоимость сделки с выплатами за успешную разработку и коммерциализацию может достигнуть $2,3 млрд. Для препарата, который пока находится только в первой фазе клинических исследований, ставка довольно высока.

🔎 Причина интереса — необычная задача HM17321. Это не очередной GLP-1 агонист: препарат представляет собой длительно действующий аналог урокортина-2 (UCN2) и активирует рецептор CRF2. Его пытаются разработать так, чтобы преимущественно уменьшать жировую массу, сохраняя и даже потенциально увеличивая мышечную. В доклинических исследованиях Hanmi сообщала о таком эффекте как при монотерапии, так и при комбинации с GLP-1; сейчас это ещё предстоит подтвердить у людей. После завершения фазы 1 дальнейшую разработку с фазой 2 возьмёт на себя Genentech.

💪 Почему это вообще стало дорогостоящей проблемой? Современные GLP-1-препараты дают впечатляющее снижение веса, но вместе с жиром пациенты теряют и часть безжировой массы. Например, в исследовании Regeneron COURAGE около 35% потери веса на семаглутиде на 26-й неделе приходилось на безжировую массу. Особенно важным этот вопрос становится для пожилых пациентов и людей с исходно небольшой мышечной массой.

📝И Roche здесь не одна. Lilly ещё в 2023 году заплатила до $1,925 млрд за Versanis Bio, чтобы получить bimagrumab — препарат, способный влиять на соотношение жировой и мышечной массы. Regeneron изучает добавление антитела trevogrumab к семаглутиду, а в июне этого года в Nature Medicine вышли результаты Phase 2 другого подхода — комбинации tirzepatide с ингибитором миостатина apitegromab для сохранения безжировой.

‼️ Первая волна obesity R&D доказала, что фармакологически можно убрать от 15–20% массы тела. Теперь начинается борьба за то, какие именно килограммы пациент потеряет.
Открывается новый слой рынка поверх GLP-1: препараты для сохранения мышц, комбинации, альтернативные метаболические механизмы и, возможно, отдельные решения для пожилых пациентов. И $2,3 млрд, которые Roche готова поставить на пока ещё ранний HM17321, хорошо показывают, что «качество похудения» постепенно превращается из красивого дополнительного свойства в самостоятельную коммерческую цель.

AlphaFold: от сворачивания белков — к поиску лекарств

Еще совсем недавно предсказание трехмерной структуры белка оставалось одной из тех задач, где эксперимент был практически единственным решением. Вычислительные методы постепенно сокращали разрыв между числом известных последовательностей и экспериментально расшифрованных структур, но настоящий прорыв случился с появлением AlphaFold 1/2.

Что делать с этой структурой дальше? Для структурной биологии достаточно хорошо предсказать архитектуру белка, но для медицинской химии важны куда более детализированные знания. При докинге малой молекулы важны положение отдельных боковых цепей, вода и кофакторы, форма кармана и разные конформационные состояния белка.

Продолжение этой истории — AlphaFold 3. Здесь модель уже пытается предсказывать не только сам белок, но и целые молекулярные комплексы: с малыми молекулами, нуклеиновыми кислотами и другими партнерами. Как в AlphaFold пришли диффузионные модели, что именно изменилось по сравнению с предыдущими поколениями и насколько близко это подводит нас к надежному предсказанию белок–лигандных комплексов — подробно разбирают наши партнеры из «Биомолекулы» в статье Георгия Куракина: «AlphaFold 3: как диффузионные модели пришли в предсказание структуры белков».

А если хочется посмотреть на ту же технологию глазами медицинского химика, приглашаем к нашей статье «AlphaFold for a medicinal chemist: tool or toy?». В ней разбираемся, насколько структуры AlphaFold действительно пригодны для докинга и виртуального скрининга малых молекул, где модели начинают ошибаться и почему для drug discovery красивой структуры белка иногда все еще недостаточно.

Поймать BAX в неактивной форме

BAX — хорошо известный участник митохондриального апоптоза. В новой работе Nature Chemical Biology его попробовали фармакологически «поймать» в неактивной конформации — до того, как белок успеет перестроиться, переместиться к митохондриям и запустить клеточную гибель.

🗝️ Ключом стал Cys126 — доступная для модификации аминокислота в регуляторной области BAX. Авторы нашли акриламидный лиганд, который энантиоселективно и ковалентно связывается с Cys126. Такая модификация ограничивает движения сразу нескольких структурных доменов, необходимых для ранних стадий активации BAX. В результате белок хуже транслоцируется к митохондриям и не запускает высвобождение цитохрома-c.

🎯 После оптимизации в контексте медицинской химии, появился мало-молекулярный ингибитор ВАХ: CBI-3 — более стабильный аналог, пригодный для экспериментов in vivo. Он снижал BAX-зависимый апоптоз в клеточных моделях, защищал первичные нейроны, а в модели Fas-индуцированного острого повреждения печени у мышей уменьшал гибель гепатоцитов и улучшал выживаемость. Отдельно авторы показали защитный эффект на человеческих моторных нейронах, включая клетки от донора с ALS.

💡 Самая интересная деталь этой работы — фармакологическая постановка задачи. BAX не нужно «выключать» через классический активный центр: достаточно найти точку, через которую можно зафиксировать его динамику и не позволить пройти определяющую конформационную перестройку. По сути, ковалентная малая молекула работает здесь как структурный стопор для белка.

✳️ Конечно, это не означает, что апоптоз стоит подавлять системно и надолго. Скорее работа показывает, что временное и адресное торможение BAX может быть отдельной терапевтической стратегией для состояний, где патологическая гибель клеток становится этапом развития патологии.

Когда способ введения становится миллиардным активом

На днях Novartis заключила с корейской компаний Alteogen соглашение на сумму до $3,223 млрд за доступ к разработке ALT-B4 — технологии, которая позволяет перейти от внутривенной формы введения биологического препарата к подкожному. Причём соглашение охватывает потенциально несколько препаратов Novartis, а Alteogen дополнительно сможет получать роялти с продаж будущих подкожных форм.

⚙️ ALT-B4 — рекомбинантная гиалуронидаза, которая временно повышает проницаемость подкожной ткани и позволяет вводить большие объёмы биопрепарата без длительной инфузии.

📈 Для многих биологических препаратов это вопрос не только удобства: подкожная форма может сократить время введения, уменьшить нагрузку на клинику и дать производителю дополнительное конкурентное преимущество на рынке. У Alteogen уже есть показательный пример: Merck использовала ALT-B4 для создания подкожной Keytruda — Keytruda Qlex. FDA одобрило препарат в 2025 году, а сама Alteogen может получить от Merck до $1 млрд sales milestones и роялти.

💰 Теперь Alteogen масштабирует эту модель. Только за 2026 год компания заключила ещё несколько крупных соглашений:
— GSK/Tesaro: до $285 млн и роялти за подкожную версию dostarlimab;
— Biogen: до $579 млн и роялти для двух биопрепаратов, первым из которых стал felzartamab;
— ещё одна неназванная фармкомпания: до $365 млн плюс роялти;
— и теперь Novartis: до $3,223 млрд.
В сумме потенциальная стоимость только этих соглашений 2026 года достигает примерно $4,45 млрд. 💲💲💲

🤔 Конечно, большая часть этих сумм — не деньги, уже полученные Alteogen, а будущие опционы и milestones. Но именно повторяемость сделок здесь важнее: одна и та же технологическая платформа постепенно становится инфраструктурой для целого класса биологических препаратов.

💡Особенно ценно это для зрелых блокбастеров. Когда препарат приближается к окончанию патентной защиты, новая форма введения может стать частью управления его жизненным циклом — сделать терапию удобнее и одновременно помочь сохранить рыночную долю.

Как химической структурой задать направление сигнала рецептора

GPCR-рецепторы давно рассматривают не только как бинарные переключатели, но как динамические белковые системы, способные избирательно взаимодействовать с различными внутриклеточными эффекторами. Один и тот же рецептор может, например, активировать G-белковый путь или рекрутировать β-аррестины, а соотношение этих ветвей зависит от структуры лиганда.

Именно такую функциональную селективность авторы новой работы в Nature Communications разбирают на примере иммунометаболического рецептора GPR84.

🤔 Авторы сравнили три близких по структуре агониста. Все они эффективно активировали GPR84 через Gi-белок, но сильно различались по способности рекрутировать β-аррестин. Особенно показательной оказалась пара OX04954 и OX04529: замена небольшого CH₃ на CF₃ практически выключала β-аррестиновую ветвь, при этом Gi-сигнализация сохранялась.

🔬 Cryo-EM структура комплекса OX04529–GPR84–Gi с разрешением 3,03 Å и молекулярная динамика позволили проследить механизм на атомном уровне. Объёмная CF₃-группа OX04529 создаёт стерическое напряжение в области Leu336 и Phe187 в области кармана и смещает взаимное положение трансмембранных спиралей TM5 и TM6. Это перестраивает внутреннюю сеть полярных контактов с участием Tyr332, Asn104 и Asn362, которая оказывается критичной именно для последующего рекрутирования β-аррестина.

⚙️ Функционально это проявляется ещё глубже. При связывании OX04529 рецептор хуже фосфорилируется по Thr263/Thr264 во внутриклеточной петле ICL3, а значит, хуже создаёт платформу для связывания β-аррестина. В результате снижаются и рекрутирование β-аррестина, и интернализация рецептора, тогда как Gi-зависимая сигнализация остаётся высокой.

🔎 Особенно убедительный контроль авторы провели с самим рецептором. Когда объёмный Leu336 заменили на маленький аланин и тем самым сняли стерическое ограничение, тот же OX04529 снова начал эффективно рекрутировать β-аррестины. Иначе говоря, функциональная селективность определялась не абстрактным «свойством молекулы», а конкретной геометрией взаимодействия лиганда с рецептором.

☑ Дальше авторы превратили это наблюдение в правило для рационального дизайна. Они синтезировали серию аналогов OX04529 с заместителями разного размера и показали, что эффективность рекрутирования β-аррестина уменьшается по мере роста стерической нагрузки в области контакта с Leu336.
При этом активация Gi-пути у большинства соединений сохранялась.

💡 То есть в данном случае удалось связать размер одного заместителя, локальную перестройку трансмембранных спиралей, изменение внутриклеточной конформации рецептора и выбор сигнальной ветви.

Работа очень интересна для медицинской химии. Здесь оптимизируют уже не только аффинность, селективность или активность соединения, но и профиль сигнального ответа рецептора — то есть какую именно эффекторную программу запустит одна и та же мишень.

🧪 Экономика одной молекулы: как результаты II фазы клиники добавили компании $4,7 млрд

Сколько стоит лекарственная молекула?
История mosliciguat доказывает, что на этот вопрос невозможно ответить одной цифрой.

Mosliciguat — ингаляционная малая молекула, активирующая растворимую гуанилатциклазу (sGC). Её разрабатывают для пациентов с лёгочной гипертензией на фоне интерстициальных заболеваний лёгких — PH-ILD.

⏳ Несколько лет назад препарат находился в разработке Bayer. В 2022 году программа исчезла из активов портфеля компании, а в июле 2023-го права на неё получила Pulmovant — дочерняя компания Roivant. Roivant заплатил за вход всего около $14 млн.

🧐 На первый взгляд сумма почти удивительная для препарата, который сегодня рассматривается как потенциальный блокбастер. Но $14 млн — это только аванс. Если разработка окажется успешной, Bayer может получить ещё до $280 млн за достижение клинических, регуляторных и коммерческих этапов, а после выхода препарата на рынок — высокий процент с продаж.

💥 Здесь и начинается экономика риска: чем меньше мы знаем о будущем препарата, тем меньшую часть его потенциальной стоимости покупатель готов отдать сегодня.

📑 8 сентября 2026 года были опубликованы новости, которые резко изменили представление о перспективах этой молекулы. Roivant и Pulmovant опубликовали первые основные результаты исследования II фазы клиники. В тот же день данные представили на международном конгрессе European Respiratory Society, а руководство Roivant провело отдельную конференцию для инвесторов. То есть речь шла не об очередном финансовом отчёте компании, а о долгожданных клинических результатах mosliciguat.

💊 Результаты оказались сильными.
В исследовании участвовали 135 пациентов. Через 16 недель mosliciguat снижал лёгочное сосудистое сопротивление на 56,3% по сравнению с плацебо. Улучшился и более понятный клинический показатель: в тесте шестиминутной ходьбы пациенты проходили в среднем на 35,2 м больше, чем в группе плацебо. Через 24 недели разница достигала уже 52,7 м. Параллельно компания сообщила, что исследование III фазы уже началось.

💰 А дальше самое интересное - инвесторы начали покупать акции Roivant.
Накануне объявления одна акция компании стоила $34,93. К закрытию торгов 8 сентября — уже $41,48. За один день цена выросла на 18,75%.
Почему мы вообще смотрим на акции, если говорим о стоимости молекулы?
Потому что цена акции — это, упрощённо, то, сколько инвесторы готовы сегодня платить за долю во всём будущем бизнесе компании. А число акций Roivant за один день практически не изменилось. Поэтому рост цены с $34,93 до $41,48 означает, что рыночная стоимость всей компании увеличилась примерно на $4,7 млрд: разницу в $6,55 на акцию можно умножить примерно на 722 млн акций Roivant.

Откуда вообще может появиться уверенность на миллиарды?

⭐️ Во-первых, потенциальный рынок довольно большой. По оценке Roivant, в США и Европе живёт около 200 тысяч пациентов с PH-ILD.

⭐️ Во-вторых, здесь уже существует коммерчески успешная терапия — ингаляционный трепростинил Tyvaso. А значит, инвесторам не приходится гадать, существует ли в принципе платёжеспособный рынок лечения таких пациентов.

⭐️ В-третьих, у mosliciguat есть потенциально удобное отличие: препарат исследуется в режиме одной ингаляции в сутки.

Когда Pulmovant получила права на mosliciguat, оставалось много вопросов: подтвердится ли эффект в более крупном исследовании, будет ли он клинически значимым, насколько хорошо препарат будут переносить пациенты и сможет ли он конкурировать с существующей терапией.

$14 млн — цена доступа к молекуле, когда значительная часть риска ещё впереди.

Около +$4,7 млрд капитализации — реакция рынка на результаты II фазы клиники.

🎯 Пожалуй, это один из самых наглядных примеров из экономики, демонстрирующий принцип: стоимость создаёт не только сама молекула, но и информация, которая постепенно делает её превращение в лекарство всё менее неопределённым.

Очень интересный подход в исследовании опухолевых мишеней: RTK-микроокружение.

🎯 При разработке таргетной онкотерапии обычно ищут белок, которого на опухолевой клетке больше, чем на нормальной. Но идеальных антигенов почти не бывает: тот же EGFR присутствует и в здоровых тканях, поэтому высокая эффективность часто упирается в токсичность.

В новой работе в Nature исследователи из InduPro предлагают смотреть на поверхность опухолевой клетки как на пространственную карту их соседства.

🤯 С помощью фотокаталитической маркировки они построили 248 карт мембранного микроокружения для 12 рецепторных тирозинкиназ в 28 опухолевых клеточных системах. К интересующему рецептору подводили фотокатализатор, а короткоживущие реакционноспособные частицы метили белки в ближайшем окружении. Затем этот «молекулярный круг соседей» считывали масс-спектрометрией.

🗺️ Данные объединили в систему MetaMap и дополнили графовым машинным обучением. В результате авторы предложили новый класс мишеней — TAPA, tumour-associated proximity antigens. Это белки, которые интересны не столько собственной опухоль-специфичной экспрессией, сколько тем, что в опухоли они оказываются пространственно связаны с уже известной терапевтической мишенью.

💡 Одной из самых перспективных пар стала EGFR и CDCP1.
Оба белка могут присутствовать и в нормальных клетках. Но в опухолевых системах они значительно чаще оказывались в одном мембранном микроокружении. Авторы использовать эту разницу для предложения идеи повышения специфичности терапий.

🌟 Они создали биспецифический ADC против EGFR×CDCP1. Он эффективнее интернализовался в опухолевые клетки и превосходил моноспецифические ADC. В модели колоректальной опухоли биспецифический ADC практически полностью подавлял рост опухоли, тогда как EGFR-only ADC обеспечивал около 43% ингибирования роста. А после снижения экспрессии CDCP1 эффективность двойного препарата заметно падала.

🌟 Тот же принцип сработал и для T-cell engager: триспецифическая конструкция EGFR×CDCP1×CD3 превосходила варианты, распознающие только один опухолевый антиген.

Если этот подход подтвердится на первичных тканях и более сложных моделях, пространственная организация клеточной поверхности может стать ещё одним регулятором селективности при разработке биспецифических антител, ADC и других мультиспецифических препаратов.

За что Big Pharma платит в малых молекулах в 2026 году?


🤔 В первом полугодии 2026-го на малые молекулы пришлось 40 из 70 M&A-сделок. Это примерно $70 млрд совокупной стоимости. Это больше любой другой модальности.
Интересно, что именно покупают за эти деньги.

💰Самые крупные чеки по-прежнему достаются активам, где большая часть риска уже снята. GSK заплатила $10,6 млрд за Nuvalent и несколько онкологических программ, главные из которых направлены на ROS1 и ALK при немелкоклеточном раке лёгкого. Это давно подтверждённые мишени, но Nuvalent пыталась сделать следующее поколение ингибиторов — более селективное и способное работать в том числе при мутациях резистентности.

💊 Очень похожая логика у Vertex и Crinetics - $10 млрд. Здесь речь уже об эндокринологии. В сделку вошёл paltusotine — пероральный агонист рецептора SST2 для лечения акромегалии, который уже вышел на рынок, и atumelnant - антагонист рецептора ACTH/MC2R для врождённой гиперплазии надпочечников, находящийся в III фазе. То есть Vertex покупает не только хорошие молекулы, но и довольно зрелую идею будущего бизнеса.

🤯 При этом ранняя стадия сама по себе уже не означает маленький ценник. Merck купила Terns за $6,7 млрд, хотя её основной актив TERN-701 находился лишь в фазе I/II. Это аллостерический ингибитор BCR:ABL1 для хронического миелоидного лейкоза. Таргет абсолютно не новый, именно вокруг BCR:ABL1 построена современная терапия ХМЛ. Новизна здесь в химии: молекула связывает белок не так, как классические ингибиторы тирозинкиназ.

⭐️ Еще нагляднее сделка Lilly с Ajax: до $2,3 млрд. AJ1-11095 - ингибитор JAK2 для миелофиброза и истинной полицитемии. JAK2 тоже прекрасно известная мишень, но существующие препараты связывают преимущественно одну конформацию фермента, а AJ1-11095 - новую. На момент сделки препарат был только в I фазе, то есть Lilly фактически платила не за попытку решить химическим способом ограничения уже существующего класса препаратов.

⚙️ Ещё один тренд, особенно интересный - смена формата введения препарата. BioMarin заплатила $275 млн за Alesta и её ALE1, пока находящийся в фазе I/IIa. Препарат разрабатывается для гипофосфатазии - редкого генетического заболевания костей. Точная молекулярная мишень пока публично не раскрыта; известно, что ALE1 должен снижать избыток неорганического пирофосфата - одного из ключевых звеньев патологии. Главное коммерческое отличие: это потенциально первая пероральная терапия заболевания, которое сегодня лечат ферментным препаратом.

Big Pharma в 2026 году далеко не всегда покупает «новый таргет». Наоборот, некоторые из самых дорогих сделок строятся вокруг давно известной биологии - ROS1, ALK, BCR:ABL1, JAK2. Но новая молекула должна дать что-то, чего раньше не было: лучше работать против резистентности, быть селективнее, связывать другую конформацию белка или заменить инъекционную терапию таблеткой.

🧪🧫 И, конечно, стадия разработки всё ещё имеет огромное значение. Но сделки этого года подтверждают и другой тезис - сильная медхимия сама по себе может заметно повлиять на стоимость актива ещё до поздних клинических стадий.

37 000 AI-агентов вместо отдела R&D? Stanford собрал виртуальную биотехнологическую компанию

В Science вышла работа команды Stanford о Virtual Biotech — системе AI-агентов, организованной примерно по принципу настоящей фармкомпании.
Здесь нет одного универсального «ИИ-учёного». Виртуальный Chief Scientific Officer получает исследовательский вопрос, разбивает его на задачи и передаёт специализированным агентам: одним — генетику, другим — single-cell данные, фармакологию, клинические исследования и т. д. Отдельный AI-reviewer проверяет качество доказательств и при необходимости отправляет анализ на доработку.

📝 Чтобы проверить, способен ли такой «виртуальный biotech» работать над реальной задачей разработки, исследователи дали ему данные 55 984 клинических исследований. Для их обработки система развернула более 37 тысяч AI-агентов.

📊 В ретроспективных данных нашлась интересная закономерность: препараты, направленные на мишени с более специфичной экспрессией в определённых типах клеток, чаще проходили клиническую разработку. Они на 40% чаще переходили из I во II фазу, на 48% чаще доходили до рынка и были связаны с меньшей частотой нежелательных явлений (на 32%).

🤔 Звучит впечатляюще, но здесь важно не перепутать корреляцию с предсказательной силой. Это анализ уже завершившихся программ, а значит, пока неизвестно, поможет ли такой критерий действительно выбирать более успешные мишени проспективно. Кроме того, клеточная специфичность может быть связана с множеством других факторов — особенностями класса мишени, заболевания, модальности или самой стратегии разработки.

🩻 Систему проверили на задаче оценки B7-H3/CD276 как мишени при раке лёгкого.

🦠 Virtual Biotech объединил данные генетики, single-cell и пространственной транскриптомики. В первую очередь была подтверждена высокая экспрессия B7-H3 в опухоль-ассоциированных фибробластах. B7-H3-положительные области опухоли при этом были связаны с иммунно-«холодным» микроокружением. В качестве терапевтической стратегии система выбрала B7-H3-направленный ADC — антитело, доставляющее цитотоксический payload к клеткам, экспрессирующим мишень.

⏳ Весь анализ занял менее суток и обошёлся примерно в $46 API-расходов (именно как стоимость LLM-токенов для одного уже настроенного аналитического кейса).

❗️Здесь есть существенное «но». B7-H3 не была новой мишенью, а ADC против неё уже разрабатывались. То есть AI не открыл неожиданную биологию и не создал новую молекулу с нуля. Скорее, он очень быстро собрал уже существующие данные, связал их между собой и пришёл к направлению, которое фарминдустрия и так считала перспективным.

💡 Позднее клинические данные B7-H3 ADC при мелкоклеточном раке лёгкого действительно подтвердили активность этого подхода. Но это ещё не доказывает, что именно рассуждения Virtual Biotech способны надёжно предсказывать успех новых программ: для этого нужны проспективные кейсы, где система предложит гипотезу до появления подтверждающих клинических данных, а затем эта гипотеза выдержит экспериментальную проверку.

✨ Важно не очаровываться: основной результат работы нельзя сформулировать в емкое «AI нашёл лекарство». Он этого не сделал.
Интереснее другое: AI-системы постепенно переходят от автоматизации одной узкой задачи к попытке воспроизвести целую цепочку научного принятия решений — поиск литературы, omics-анализ, оценку мишени, выбор модальности и формирование гипотезы.
Пока это скорее очень быстрый и дешёвый интегратор уже существующих знаний, чем полноценная замена R&D-команды.

Может ли AI систематически предлагать такие гипотезы, которые люди ещё не сформулировали — и которые затем выдержат реальный эксперимент?
Вот это уже будет настоящим тестом для виртуального biotech.

1 702 препарата, но всего 686 мишеней: как на самом деле расширяется фармрынок

В новом обзоре Nature Reviews Drug Discovery обсуждают, как фармацевтическая индустрия расширяла пространство доступной биологии за последние 25 лет.

💊 В базе авторов — 1 702 препарата, одобренных FDA, EMA или PMDA к июню 2025 года. Все вместе они воздействуют на 686 уникальных терапевтических мишеней: 610 человеческих и 76 принадлежащих патогенам. Это не весь потенциально доступный протеом, а карта клинически освоенной биологии — только тех мишеней, для которых уже существует одобренный препарат с подтверждённым механизмом действия.

⏳ За последние 25 лет эта карта заметно расширилась: авторы насчитали 312 мишеней, для которых первые одобренные препараты появились после 2000 года. Но рост был крайне неравномерным. Число мишеней среди эндогенных пептидов выросло в 7,2 раза, каталитических рецепторов — примерно вдвое. А ионные каналы увеличились лишь с 83 до 91 штук, ядерные гормональные рецепторы — с 18 до 19. Темп появления новых GPCR-мишеней тоже со временем замедлялся.

⚙️ Быстрее всех развиваются области, где появляется новый технологический инструмент. Моноклональные антитела открыли доступ к внеклеточным белкам — цитокинам, факторам роста и мембранным рецепторам. При этом внутриклеточные ферменты, ядерные рецепторы, ионные каналы и многие транспортеры остаются преимущественно территорией малых молекул. RNA-терапии добавляют ещё один путь — воздействие через транскрипт.

🦠 Наиболее заметно технологическое развитие в онкологии и иммунологии. Здесь авторы насчитали 210 мишеней и 322 препарата. Около 70% всех освоенных каталитических рецепторов и примерно половина эндогенных пептидных мишеней используются именно в этой группе заболеваний. Биологические препараты уже составляют 42% одобренных средств.

⭐️ Киназы — особенно наглядный пример: к 2025 году существовало 136 одобренных ингибиторов киназ (на 67 разных киназ). 78% из них — малые молекулы, и большинство используется в онкологии.

🧠 Совсем иначе выглядит неврология: 122 мишени и 260 препаратов, но 94% препаратов здесь остаются малыми молекулами, а основой по-прежнему служат GPCR и ионные каналы.

🫀В сердечно-сосудистой области — 105 мишеней и 187 препаратов, преимущественно для GPCR, киназ и ионных каналов.

💰С 2000 по 2024 год FDA, EMA и PMDA одобрили 1 091 препарат, а новых мишеней появлялось в среднем лишь около 12 в год. То есть число продуктов растёт быстрее, чем количество изученных мишеней.

🎯 После успешной клинической валидации индустрия может годами развивать вокруг неё новые поколения лекарств. EGFR — хороший пример: к 2024 году эта мишень использовалась уже в 14 одобренных препаратах — десяти малых молекулах и четырёх антителах.

Биологическая и продуктовая инновация — не одно и то же. Первый препарат доказывает работоспособность мишени, а дальше начинается конкуренция за селективность, безопасность, преодоление резистентности и новые показания.